中国精准医学体系发展探讨-.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,.,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中国精准医学体系的现状和展望,1,一、美国的精准医学计划,1.30,，,2015,Precision Medicine Initiative,2,3,精准医学,是一种新的、综合评估了个体的基因、环境和生活方式差异后，所采取的疾病预防和治疗方法。,个体化治疗,，则是主要依据患者的基因特征来制定针对性的治疗方案。,精准医学计划,将获得推动精准医学概念进入临床实践所需的科学证据。,4,现在启动精准医学计划，是因为,：,1,、人类基因组计划完成了，癌症基因组计划正在进行中,2,、生物医学分析技术有了长足进步,3,、利用大数据的各种工具不断涌现,5,以,人类基因组计划,和,癌症基因组图谱,为基础，基因组学信息，已帮助人们更好地了解癌症的发生，并用于癌症的治疗。,格列卫、易瑞沙等一系列靶向药物的应用，有效提高了白血病、肺癌等患者的生存率。,6,美国精准医学计划短期目标：,基于已知癌症基因组信息，尽快扩展可阻断和治疗的肿瘤疾病谱。,1,、创新靶向药物的临床研究，促进成人和儿童肿瘤的治疗。,2,、研究抗肿瘤联合治疗方案,3,、获得克服药物抵抗的新知识,7,美国精准医学计划的长期目标：,工作内容：,A,、建立一个超过百万人群的研究队列，采集基因信息、生物样本、生活方,式信息，建立电子健康档案。,B,、建立新研究模式，强化参与者积极性、数据分享的应答性与隐私保护。,由此，达到四方面目的：,A,、促进药物基因组学的发展：正确的患者、正确的药物、准确的剂量。,B,、确定疾病预防和治疗的新的靶点。,C,、测试移动医疗装置是否可促进健康的行为方式。,D,、奠定精准医学在其他疾病领域的科学基础。,8,二、精准医学在国外的发展特点,9,1,、学界,近,10,年来，大量基础和临床研究，集中寻找与药效相关的基因位点。,NIH,资助的机构，已公布,66,个普通化学药的个体化治疗指南，要求：,根据患者基因型进行药物剂量调整,。,10,www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm,2,、法规,快速将证据充分的研究结果纳入药品说明书。,FDA,已在,166,个非靶向药品说明书中，纳入患者基因信息。,均为一线用药，估计涉及患者总人数已接近或超过,40%,欧盟和日本，快速跟进。,11,3,、保险,医疗保险机构为药物相关基因检测付费。,如蓝十字和蓝盾联盟为抗幽门螺杆菌治疗的基因检测付费。,12,4,、临床实践,医疗机构和医生响应程度不一,绝大多数医生依然未被培训,教学医院实施得好，未及基层医院,但涉及治疗风险的，则绝对被执行，如：,目前所有美国医生，在不检测风险基因,TPMT,之前，没人敢给患者用硫唑嘌呤和巯嘌呤。,13,14,TPMT,基因突变，会导致,酶活性重度或全部缺失,，标准剂量巯嘌呤治疗，会出现严重骨髓毒性,例：儿童急性淋巴细胞白血病,Acute lymphoblastic leukemia,使用巯嘌呤,6-MP,治疗，疗效与代谢酶,TPMT,基因多态性相关。,TPMT,：巯嘌呤甲基转移酶,15,Figure Legend,Figure S1 Idealized depictions of TPMT activity in erythrocytes from a normal,healthy,non-transfused population.TPMT activity displays a trimodal frequency distribution(top)that corresponds to monogenic inheritance.Activity is generally directly related to TPMT protein levels,and inversely related to concentrations of active TGN(thioguanine nucleotide)metabolites.,正常,酶活性,杂合突变酶活性,纯合突变,酶活性,正常药物浓度,药物开始蓄积,毒副作用出现,药物严重蓄积,严重毒副作用,16,根据基因检测选择正确剂量,美国每年查出,2400,小儿急淋,TPMT,基因多态性,TPMT,活性三态分布,治疗第一周,出现明显毒性,17,传统的循证医学治疗,无法防范毒副作用的产生,循证医学,+,基因突变信息,有效防范毒副作用的产生,循证医学,精准医学,18,急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病,基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案,治愈率在,1960,年代仅为,4%,而现在可达,80%,基因导向的药物治疗,显著提高了小儿白血病的治愈率,Source:New England Journal of Medicine,2006,200l;Personalized Medicine Coalition,2006,.,个体化治疗提高治愈率,遗传检测确定小儿白血病患者的,DNA,突变,令医生能精确选择适合个体的治疗方案,治愈率,(%),19,给药剂量不超过标准剂量的,5%,，或避免使用此药,20,医生开有遗传风险的药物处方，,HIS,系统就有警示。,提示医生，此药（巯嘌呤）的毒副作用，与患者,TPMT,基因型有关。,若医生不知道患者,TPMT,基因型，则,Cancel entry,，不能开出药品。,若医生知道患者,TPMT,基因型，则应根据基因型调整剂量。,若医生不知道患者,TPMT,基因型，但又坚持用此药，则,Modify,，先去检测患者基因。,21,基因检测的结果：患者为,TPMT,杂合突变型,22,根据患者基因型（,TPMT,杂合突变型），药师给出剂量修正意见：剂量减半,从而提前、有效预防毒副作用的发生。,23,三、精准医学是人类的共同目标,24,全世界医学工作者的共同目标与责任：,让疾病治疗更精准、更安全、更有效、更经济。,25,We wouldnt think of buying shoes in a single size,我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋,So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?,那为什么我们就满足于所有人用同一个治疗方案呢？,26,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,无法用传统的循证医学证据来解释,相同药物治疗的一组人群,基因,?,环境,?,药物不良反应,常规标准治疗方案的药物效应,27,常见临床药物治疗有效率,哮喘、糖尿病、抑郁症等,60%,丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎,T),CC,卡维地洛，普罗帕酮，美托洛尔,7,CYP2D6*2-2(4180 GC),GC,8,，,9,CYP2D6*10(100 CT),TT,(1661GC):GC,10,CYP2D6*14(1758 GA),GG,个体化治疗方案,：,基因检测其代谢酶,CYP2D6,基因突变，酶活性下降,。,将美托洛尔剂量减少,75%-,。,普罗帕酮为,CYP2D6,的抑制剂，干扰其他药物的代谢，应停用。,换为“索他洛尔，丙吡胺，奎尼丁，胺碘酮”之一。,华法林,一直调整不达标，根据基因检测结果，该患者属于敏感基因型，,维持剂量,仅,为,正常的,50%,（,1-2mg,）,。,CYP 2C19,弱代谢型，氯吡格雷应酌情增量，或换用其他药物。,病例,1,某患者，,86,岁，因心包积液入院，反复治疗,3,个月，无改善，伴发中枢症状，危重。,行精准治疗相关基因检测，检测结果提示，改患者中枢症状为美托洛尔代谢酶基因突变，药物蓄积所致的不良反应。,根据基因特征，调整了用药方案。调整后，该患者中枢症状一周消失。二周后，患者痊愈出院。,37,C,、,2012,年，建,DNA,常温保存技术。,D,、,2013,年,1,月,6,日，原创、最简洁的基因测序技术成型：,数字荧光分子杂交测序：,仅,3,小时，从标本处理到判读基因序列,38,探针杂交,采集标本,提取基因组,DNA/RNA,PCR,扩增,显色/扫描,电泳检测,纯化,PCR,产物,基因芯片,焦磷酸测序,双脱氧测序,焦磷酸测序,双脱氧测序,RT-PCR,实时荧光,PCR,血液或,组织标本,WBC,或,组织匀浆,染色体核型分析,或测序,（系统自动完成）,数字荧光分子杂交测序,出现污染的高风险环节,低风险环节,建库,高通量测序,二代测序,39,E,、从,2013,年,1,月起，开始向全国传授和交流用于中央保健的精准,医学治疗方案。,F,、从,2013,年,1,月起，利用中国健康促进基金会平台，,无偿资助了,100,余家三甲医院，采用数字荧光分子杂交测序技术，建立个体,化治疗基因检测实验室,，同时协助医院采用我们制订的精准,医学药物治疗方案。,北京,北京医院,北京,海军总医院,北京,北京同仁医院,北京,北京安贞医院,北京,解放军,302,医院,北京,解放军,466,医院,北京,首都儿科研究所,北京,北京地坛医院,北京,北京同仁医院,北京,北京安贞医院,北京,北京肿瘤医院,北京,北京海淀医院,北京,华信医院,北京,北京儿童医院,北京,解放军,309,医院,北京,解放军,309,医院,北京,解放军,307,医院,北京,北京市妇产科医院,上海,上海市新华医院,上海,上海交通大学附属儿童医院,上海,上海仁济医院,上海,上海市瑞金医院,上海,中国人民解放军,411,医院,上海,上海市普陀区中心医院,上海,上海市东方医院南区,上海,上海市东方医院,山东,山东省立医院,山东,山东大学齐鲁医院,山东,潍坊医学院附属医院,山东,青岛大学医学院附属医院,广州,南方医科大学南方医院,广州,广州医学院第三附属医院,江苏,江苏省人民医院,江苏,南京鼓楼医院,湖北,武汉协和医院,湖北,湖北武汉同济医院,40,G,、从,2014,年起，组织编写,中国精准医学药物治疗指南,主审：巴德年院士 主编：王辰院士,一、,呼吸系统疾病分册,二、,心血管系统疾病分册,三、,消化系统疾病分册,四、,肾脏疾病分册,五、,血液系统疾病分册,六、,风湿免疫系统疾病分册,七、,泌尿外科系统疾病分册,八、,神经内科分册,九、,感染性疾病分册,十、,肿瘤分册,十一、,精神疾病分册,十二、,儿科分册,十三、,妇产科分册,十四、,个体化药物治疗分册,十五、,个体化药物治疗相关检验技术操作规程,拟先按各病种分册出版，计,15,分册。,计划今年年中出版。,41,H,、精准医学实验室 统一的质量控制体系，已开始建立,由上海市临床检验中心负责实施。,2015,年,5,月实施第一次全国个体化精准医学基因检测室间质评。,I,、,“,十三五,”,呼吸病项目之,“,精准医学研究,”,，,将对全国精准医学发展，起巨大推动作用,42,13,、首家“,精准医学中心,”成立于,北京妇产医院,以诊治,自闭症,为主要抓手。,涉及约,1000,万家庭，同步启动注册登记研究。,14,、,2015,年,5,月，,启动中日牵头的,“,激素致股骨头坏死机理及精准医学研究,”,参加单位：,中日医院、北京医院、空军,466,医院、,309,医院、,307,医院、北京儿童医院、上海仁济医院、上海市儿童医院、武汉协和医院、武大中南医院,15,、,2015,年,3,月，启动,上海市儿童医院牵头的,“,万古霉素肾毒性敏感基因多中心研究,”,43,不断提高临床疑难疾病治疗的,安全性和有效性,44,以哮喘为例,1,、糖皮质激素,吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有,15-20%,的患者无效。,45,The Pharmacogenomics Journal,advance online publication 29May2012;doi:10.1038/tpj.2012.15,rs1876828 in CRHR1,（肾上腺皮质激素释放激素受体,1,）：,GG,基因型，对,ICS,的短期应答（治疗,6,周后的,FEV,）最弱。,GA,型的应答较弱。,AA,型的应答最强。,rs37973 in GLCCI1,（糖皮质激素诱导转录,1,基因）,：,AA,基因型对,ICS,治疗应答较好；其次是,AG,基因型；,GG,基因型，弱应答或无应答的风险高。,These findings show that two genetic variants can be combined into,a predictive test,that achieves similar accuracy and superior replicability,compared with single SNP predictors.,46,丙酸氟替卡松与,CYP3A4*22,T,等位基因与低哮喘控制得分相关，,T,等位基因提高了哮喘控制水平,CT,基因比,CC,基因型，吸入丙酸氟替卡松，哮喘控制较好，哮喘评分平均降低,2.1,分,47,2,、,受体激动剂,与,SABA,和,LABA,作用相关的基因，研究最多的是,2,肾上腺受体,ARDB2,的,Arg16Gly,。,48,SABA,、,LABA+ICS,的疗效,，,受,2,肾上腺受体基因型影响,Arg/Arg,基因型的患者，肺功能下降，哮喘恶化。,Gly/Gly,基因型患者，效果较好,49,严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，,30%,的患者肺功能明显改善，但过去,原因不明。,ARDB2,基因型对思力华药效的影响，与,SABA,、,LABA+ICS,相反。,3,、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）,Arg/Arg,基因型的患者，使用,SABA,，肺功能下降，哮喘恶化。但使用思力华则应答率高达,60%,。,Gly/Gly,基因型患者，使用,SABA,效果较好。但使用思力华，应答率则很低，仅为,25%,左右。,50,4,、白三烯受体拮抗剂,(LTRA,）,白三烯,C4,合成酶基因启动子,A-444C,突变，,LTRA,肺功能改善更好；能减少孟鲁司特治疗时的哮喘恶化事件,76%,。,由此，我们可以对哮喘展开精准治疗。,51,病例,2,儿童难治性哮喘的精准治疗,基因检测提示对,SABA/LABA,治疗应答不理想。,对,ICS,治疗应答较好。,52,病例,3,华法林的精准治疗：,测靶点和代谢酶基因，后直接计算出维持剂量,53,病例,4,他克莫司的精准治疗：,测代谢酶基因后，直接计算维持剂量。,54,病例,5,心脏支架术后的精准药物治疗,检测氯吡格雷抵抗基因和阿司匹林抵抗基因，调整药物治疗方案，防止支架发生血栓。,55,病例,6,习惯性流产的精准治疗,检测习惯性流产风险基因，针对基因缺陷实施治疗，防止流产。,56,病例,7,丙型肝炎的精准治疗,根据患者的丙肝治疗应答基因型，选用恰当的治疗方案，已获得尽量好的治疗效果。,57,病例,8,下肢静脉血栓的精准治疗,查找静脉血栓风险基因，根据基因缺陷，针对性地采取治疗措施，防止静脉血栓再次形成。,58,病例,9,血液病的精准治疗,检测甲氨蝶呤相关基因，计算甲氨蝶呤给药剂量和治疗方案，预防严重副作用。,59,个体化用药,意义,精准医学的药物治疗,更安全、更有效、更经济,60,五、中国精准医学发展探讨,61,我国医疗卫生的某些现状亟待改善,我国每年药物所致严重不良反应约,250,万例，药物所致死亡约,20,万例。,2013,年，中国卫生总费用,31868.95,亿元，医保基金支出占卫生总费用的比重超过,30%,，其中医保支付药费超过,5000,亿元。,由于常规药品治疗的有效率不高，非肿瘤疾病约在,50-85%,之间，肿瘤化疗在,5-24,之间。,预计约有,1000,亿元药费为无效支出，与之对应的，,预计也有数百亿元的无效诊疗支出。,如此，财政难以负担，人民难以负担。,62,实施精准医学有重大意义,如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免别嘌醇、卡马西平、巯嘌呤、华法林、氯吡格雷、甲氨蝶呤等药物所致的死亡等严重不良事件。,可有效减少药品的无效使用。,预计可将医保的无效支付减少,50%,以上，从而每年为国家节约至少,500,亿元的支出。,63,1,、目前美国的,“,精准医学计划,”,主要从肿瘤入手开展相关的研究，寻找肿瘤防,治新途径。,2,、我国拥有巨大的患者资源优势，应从非肿瘤疾病和肿瘤疾病入手，积极开,展基础研究、疾病谱基因库建设，并将它们转化为临床诊疗技术进步的,战略资源。,3,、建立中国标准的精准医学基础数据。,4,、制定中国的精准医学疾病诊疗标准、疾病预防和阻断标准,5,、提高医疗的均等性、可及性和先进性，降低重大疾病的发病率、病死率和,医疗费用，促进中国医疗事业的发展。,发展探讨,64,谢谢大家！,65,