细胞信号转导途径.ppt

*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,细胞信号转导途径,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,受体的概念,受体,（,receptor,R,）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的,能特异识别与结合化学信号分子,并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子,.,受体大多为糖蛋白,也有脂蛋白,.,配体（,ligand,L,）,:,是指能与受体特异结合的生物活性分子,.,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,配体与受体结合后，使靶细胞产生特定的生物效 应，这种配体称作激动剂（,agonist,）,虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应，这种配体称为拮抗剂（,antagonist),，它可拮抗激动剂的作用,既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体，称作,部分激动剂,(partial agonist),。,此外，有一类配体称为反向激动剂,（,inverse agonist,）,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,配体与受体的结合有几种特点:,1.结合的饱和性,2.结合的高亲和性,3.高度专一性,4.结合的可逆性,5.可产生强大的生物学效应,二 细胞信号分子（配体）分类：,按化学构造分类：,1.激素（hormone）,2.细胞因子(cytokine),3.神经递质(neurotransmitter),4.气体分子,5.血管活性物质(vasoactive agent),按溶解性分类：,*脂溶性：,可进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调整基因体现。,*水溶性：,不能进入细胞，与膜受体结合，通过胞内信使引起细胞的应答。,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,跨膜离子通道型受体（环状受体）,G,蛋白偶联型受体（七跨膜,-,螺旋型受体）,催化型受体（单跨膜,-,螺旋型受体）,胞内转录因子型受体,三 受体的种类、分子构造与功能,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,特点：,受体位于细胞膜,由均一或非均一的亚基构成寡聚体,且围成一跨膜离子通道,配体多为神经递质,通过与对应受体结合控制通道的开或关,选择性容许离子进或出细胞,引起细胞内某种离子浓度变化,从而触发生理效应.,(,一,),跨膜离子通道型受体（环状受体）,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,跨膜离子通道型受体构造示意图,体,受,体,受,配体,离子通道,关闭,离子通道,开放,细胞膜,体,受,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,(,二,)G,蛋白偶联受体（七跨膜,-,螺旋型受体）,构成：一般为单体或均一的亚基构成的寡聚体,多肽链在细胞内外来回跨膜后形成7段,-螺旋,其氨基酸构成高度保守,*不一样受体其N端、C端和第三内环区的氨基酸变化较大,构造与,功能：,C端位于此处,且与第三内环区构成,与G蛋白偶联的构造域,并通过G蛋,白传递信号,配体结合区,N,端位于此处,细胞外区：,跨膜区：,细胞内区：,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,G蛋白受体构造模式图（七跨膜-螺旋型受体）,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,（三）催化型受体（单跨膜,-,螺旋型受体）,配体结合区，较大,每个单体或亚基只有一种跨膜螺旋构造,（故称单跨膜-螺旋型受体）,带有受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）构造域，,如胰岛素受体、表皮生长因子受体,带有与非受体型TPK作用的构造域,如生长激素受体、干扰素受体,构成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体,构造与功能：,细胞内区：,跨膜区：,细胞外区：,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,具有内在酶活性的受体,：,1.受体酪氨酸蛋白激酶系统,2.受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统,3.受体鸟苷酸环化酶系统,4.受体一氧化氮合酶系统,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,催化型受体构造模式图,非,TPK,受体型,IGF-1,受体,TPK,受体型,EGF,受体,PDGF,受体,FGF,受体,EGF,：表皮生长因子,IGF-1,：胰岛素样生长因子,PDGF,：血小板衍生生长因子,FGF,：成纤维细胞生长因子,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,部位：胞浆或胞核,信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等,构造与功能：有共同特性性构造域,即从受体的NC分别为,高度可变区：重要与调控特异基因体既有关,核转位及DNA结合区：与受体活化后向核内转移（核转,位）,并与特异的DNA序列结合有关,激素结合区：不一样受体其构造有差异,使受体能选择性与,不一样激素结合,（四）胞内转录因子型受体,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,胞内转录因子型受体构造示意图,高度可变区,核转位及,DNA,结合区,激素结合区,NH,2,COOH,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,信号转导途径：,膜受体介导的信号转导途径,胞内受体介导的信号转导途径,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,共同特性：,细胞外的信息分子不进入靶细胞,信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来,触发细胞内的信号转导过程,需要第二信使,第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子.,第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子.,重要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等,五 膜受体介导的信号转导途径,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,通过第二信使介导的,信号转导途径,：,环核苷酸信号转导途径,*,cAMP,信号转导途径,*,cGMP,信号转导途径,磷脂酰肌醇途径,Ca,2+,信号转导途径,NO,信号转导途径,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,1.cAMP,信号转导途径,第二信使：,cAMP,信号转导的级联反应：,（一）环核苷酸信号转导途径,信号分子受体,G,蛋白,ACcAMP,蛋白激酶,A,效应蛋白,/,酶生理效应,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,cAMP,信号转导途径的级联反应,AC,ATP cAMP,信号分子,A,激动型受体,信号分子,B,克制型受体,GDP-Gs,蛋白,GDP,GTP,GTP-Gs,蛋白,GDP-Gi,蛋白,GDP,GTP,GTP-Gi,蛋白,+,-,+,5,-AMP,PDE,PKA,调整基因体现,调整物质代谢,调整骨架蛋白,调整离子通透,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,（,1,）,G,蛋白,定义：,G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTP或GDP结合的,位于靶,细胞膜胞液面或胞浆中的特殊信号转导蛋白.,分类：按分子构造不一样G蛋白可分为2大类：,异三聚体G蛋白：由、三种不一样亚基构成,多种,小分子G蛋白：由1条多肽链构成,至少有50种,常见的G蛋白 功能,激动型G蛋白（Gs）激活腺苷酸环化酶,克制型G蛋白（Gi）克制腺苷酸环化酶,磷脂酶C型G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,构象：,G,蛋白有,2,种构象：活化型与非活化型,激活：信号分子作用于G蛋白偶联型受体后,受体变构,其G蛋白偶联构造域与细胞膜上的G蛋白互相作用,使亚基与亚基解离,且亚基发生鸟苷酸互换与1分子GTP结合而被激活.,GDP-,GTP-,+,非活化型,活化型,GTP,GDP,H,2,O,Pi,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,分布：腺苷酸环化酶（AC）分布于除成熟红细胞以外,的几乎所有组织细胞膜或胞液,分类：按其亚细胞定位不一样,其同工酶可分为膜结合性,和可溶性两大类.,作用：催化胞液中的ATP生成cAMP,(2)AC,与,cAMP,AC,cAMP,ATP,5,-AMP,AC,ppi,Mg,2+,PDE,Mg,2+,H,2,O,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,cAMP,浓度：,cAMP,的浓度受控于,AC,与磷酸二酯酶（,PDE,）,作用：激活依赖,cAMP,的酶或蛋白质,胞液中的蛋白激酶A(PKA),Rap1GEF（Rap1的鸟苷酸互换因子）,如,cAMP,可激活,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,构造：PKA是种变构酶,由2个催化亚基（C）和2个调整亚基（R）构成的四聚体（C2R2）,每个调整亚基上有2个cAMP结合位点.,激活：,(3)PKA,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,PKA作用：,催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰并导致其活性变化,从而产生了：,调整物质代谢,调整基因体现,调整离子通透性,调整细胞骨架蛋白功能,特定生理效应,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,信号分子受体,/GCcGMP,蛋白激酶,G,效应蛋白,/,酶生理效应,信号转导的级联反应：,2.cGMP,信号转导途径,鸟苷酸环化酶（GC）,作用：催化GTP转变为cGMP,重要分布于心血管组织、小肠,其信,息分子为心房肽、脑钠肽、C类钠肽等,重要分布于脑、肝、肾、肺等,其信,息分子为NO,第二信使：,cGMP,类型：,膜结合型,GC,：,可溶性,GC,：,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,蛋白激酶G（PKG）,激活物：cGMP,作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化修饰,使其功能或活性变化,产生生理效应,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,第二信使：,脂类衍生物：,DAG,（二酰基甘油）,IP,3,（,1,，,4,，,5-,三磷酸肌醇）,信号转导途径：,信号分子受体,Gp,蛋白或,TPKPI-PLC,DAG PKC,效应蛋白,/,酶生理效应,（二）磷脂酰肌醇途径,使得细胞质中的钙离子浓度增长,IP3,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,PI-PLC,（磷脂酰肌醇特异性磷脂酶,C,）,部位：胞液,作用：,PI-PLC,PIP,2,（,磷脂酰肌醇,4,5-,二磷酸）,DAG+IP,3,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中,种类：已发现的多达12种同工酶,按构造和对激活剂依赖的不一样可分三组亚型:,第一组：经典PKC,受DAG和Ca2+激活,第二组：新PKC,仅需DAG激活,第三组：非经典PKC,需IP3激活,作用：催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰,而产生效应,PKC,（,丝氨酸,/,苏氨酸）,激活：,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,1.,第二信使：,Ca,2+,2.,级联反应：,（三）,Ca,2+,信号转导途径,电信号或化学信号钙通道胞液,Ca,2+,CaMCaM-PK,效应蛋白,/,酶生理效应,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,如,PKC,、,PI-PLC,、,PLA,2,生理效应,3.,钙结合蛋白,钙调整酶：,无酶活性的钙受体蛋白,:,如钙调蛋白（,CaM,）肌钙蛋白,C,等,直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质,间接作用：激活,CaM-PK,使效应蛋白 磷酸化修饰,CaM,：,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,4.NO,激活鸟甘酸活化酶系统，产生,cGMP,，,再活化,PKA,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,（一）酪氨酸蛋白激酶（,PTK,）,受体型的和非受体型的：,Jak-STAT,途径,（二）丝氨酸,/,苏氨酸蛋白激酶,PKA,、,PKG,、,PKC,、丝裂原激活的蛋白激酶途径（,MAPK,）等,通过有关蛋白激酶的信号转导途径,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,MAPK,通路：,MAPK,的激酶的激酶（,MAPK3,）,激活,MAPK,的激酶（,MAPK2,）,激活,MAPK,1.MAPK,从核质转至核内，对核内转录因子磷酸化修饰,2.,活化胞质中,Rsk,激酶活化，后者进入核，调控基因转录,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、,1,25-(OH),2,D,3,及视黄酸等,受体分布：胞液或,/,和胞核,级联反应：,六 胞内受体介导的信号转导途径,信号分子胞内受体激素反应元件（HRE）,调整基因转录生理效应,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,R,胞内受体介导的信号转导途径示意图,H,H,mRNA,mRNA,Pr,生理效应,H,H,*,烟台大学药学院,School Pharmacy of Yantai University,七、信息传递途径的交互联络,1、一条信息途径的组员可参与激活或克制另一条信息途径.,2、两条不一样的信息途径作用于同一效应蛋白（同一基因调控区）.,3、一种信息分子可作用于几条信息传递途径.,