从药害事件看微生物污染与产品质量控制.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,从药害事件的发生看,微生物污染与产品质量控制,制药人最熟悉的词汇,GMP,1,、,GMP,是药品生产质量管理规范的缩写，也是“良好制造规范”代名词。,2,、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社会发生的药物灾难，促成了,GMP,的诞生。,我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。,制药人最恐惧的字眼,药害,GMP,一、,【,近年来我国主要药害事件回放,】,序号,药害事件,引发后果,涉事药品,1,2006,年，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液导致多名患者肾功能衰竭，引发,齐二药大案,13,名患者死亡，,2,名患者受到严重伤害,2,2006,年，安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖（,欣弗,）注射液药害,事件,。,致死,11,名患者，波及青海、广西、浙江等,10,省,3,2007,年，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用,甲氨蝶呤药害事件,。,致全国上百位白血病患者下肢伤残,4,2007,年，广东佰易药业有限公司生产的静,注人免疫球蛋白携带丙肝病毒事件,多名患者注射后出现丙肝抗体阳性，涉及,12,省市,【,近年来我国主要药害事件回放,】,序号,药害事件,引发后果,涉事药品,5,2008,年，江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射用人免疫球蛋白致死事件,6,人注射后死亡,6,2008,年，黑龙江省完达山制药厂的,刺五加注射液夺命事件,。,3,人死亡、,3,人严重不良反应,7,2009,年，冒充广西平南制药厂的,“糖脂宁,胶囊”假药，导致糖尿病患者死亡,事件,。,3,人死亡、,3,人严重不良反应,8,2009,年，江苏爆,人用狂犬疫苗造假大案,，,21,万份问题狂犬疫苗流向,27,个省市。,受害者最少超过,100,万人,【,近年来我国主要药害事件回放,】,序号,药害事件,引发后果,涉事药品,9,2010,年，媒体爆称山西近百名儿童注射疫苗后或死或残，引发全社会关注。,公众对预防接种和疫苗安全产生了信任危机，家长拒带孩子接种疫苗。,10,2011,年，蜀中制药爆出以苹果皮为原料生产,板蓝根的丑闻,。,服用后没有疗效,11,2012,年毒胶囊事件,多省市调查毒胶囊事件，停售封存,13,个产品。引发公众信任危机。,12,2013,年康泰疫苗致婴儿死亡事件（劣药，假药或其他暂无定论）,从,11,月至今，广东、湖南、四川三省疑似“疫苗致死”病例已增至,7,例。,欣弗事件,欣弗,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,临床主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病,扁桃体炎、鼻窦炎、急性支气管炎、肺炎等。,该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应，,胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克,、也可出现,肝功能异常、肾功能异常,等。,不良反应,欣弗事件,欣弗事件,案例,同时，黑龙江省哈医大二院收治,9,例因使用“欣弗”而产生不良反应的患者。他们的年龄在,20,岁至,75,岁之间，均是在当地医院或在药店中购买“欣弗”后在诊所静脉点滴的。结束后，这,9,名患者均出现寒颤、发冷、发热等症状，其中,5,例伴有顽固性低血压性休克，,4,例出现意识障碍。,2006年7月27日，青海省药监局最先向国家药监局报告，在青海省西宁市部分患者使用了“,安徽华源,”生产的“,欣弗,”注射液后，先后出现,胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害,等严重不良反应。,随后，广西、浙江、山东等地也相继出现了相同药物所引发的严重不良反应病例。,女童父亲抚着女儿的遗照,悲恸不已,欣弗事件,哈尔滨因静点欣弗致死女童生前照片,图片,湖南教师因注射欣弗导致死亡，亲属悲痛欲绝,西安一患者注射欣弗后病危,孩子盼望妈妈快快醒来,国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006,年,6,月至,7,月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,未按,批准的工艺参数灭菌,，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。,经,中国药品生物制品检定所,对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查均不符合规定。,欣弗事件,安徽华源生物药业有限公司,违反规定生产，,是导致这起不良事件,的主要原因。,欣弗培养物,肺炎克雷伯,巨大芽孢杆菌,粘质沙雷菌,欣弗事件,调查,药品监管部门根据,中华人民共和国药品管理法,有关规定，对安徽华源生产的,“,欣弗,”,药品按,劣药,论处。并作出如下,处理,决定：,安徽华源生物药业有限公司因生产,劣药,被,收回,大容量注射剂生产资格和,“,欣弗,”,药品批准文号,，企业负责人被,撤职,。,由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得，并处倍罚款；,安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，回收该企业的大容量注射剂；,由国家食品药品监督管理局撤销该企业的,“,欣弗药品的批准文号，委托安徽省食品药品监督管理局收回批件；,对安徽华源召回的,“,欣弗,”,药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。,处理,欣弗事件,马会来,鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷,引起患者截瘫的不良事件,2007,年,7,月,7,日,SFDA,公告停止,MTX2,个批号用于鞘注,国家食品药品监督管理局,暂停使用销售上海医药,(,集团,),有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤,2007,年,07,月,07,日 发布,2007,年,7,月,6,日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监测中心报,告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛,乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公,司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为,070403A,、,070403B,，规格,5mg,）,为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国,家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。,涉事产品,:,鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷,临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法,生产企业：,上海医药（集团）有限公司华联制药厂,192,例患者分布在,12,个省的,29,家三甲级医院,（,2007,年,6-9,月）,卫生部与,SFDA,分别开展调查,7,月,6,日,-12,日上海,FDA,对药厂进行全面检查生产过程、药品检测均未发现异常，多项可能污染物质排查均未发现异常,7,月,17,日上海市,FDA,对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常：,原料及产品配方、生产工艺流程、生产设备、企业自检记录、各批号产量及流向等完全符合要求。,问题出在那？原因是什么？,产品分析,3,月,4,月,1,万支长春新碱,甲氨蝶呤,长春新碱,阿糖胞苷,未生产,4,万支长春新碱,MTX,问题批号,070403A 070405B,4,万支长春新碱,6,批,Ara-C,问题批号,070401A/B,2007,年华联药厂生产的,67,批,MTX13,批,Ara-C,混入,VAR,的检测结果,药物批号,硫酸长春新碱混入量（,ug/,支）,MTX,：,070403A,6.8 (4.218.2),MTX,：,070405B,13.0 (9.220.4),Ara-C,：,070401A,15.5 (9.922.1),Ara-C,：,070401B,16.0 (14.417.5),3,个批号,1.02.1,17,个批号,痕量检出,注：交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出,联合调查组调查结论,本次事件系因上海华联药厂生产的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷问题批号中混入微量长春新碱，鞘注注射后造成,患者神经系统损害的严重不良事件,药品质量管理体制的思考,上海华联药厂在刚刚获得,GMP,认证后发生该事件,GMP-,最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施,“,后,GMP,综合症”,大量同质化药品加剧医药行业的恶性竞争,医药企业千方百计地削减成本维持生存,不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然,“刺五加”事件,死亡人数,:,10,月,6,日，国家药监局接到云南省,药监局报告，云南省红河州,6,名患者,使用了标示为黑龙江省完达山制药厂,生产的两批刺五加注射液,（批号：,2007122721,、,2007121511,，规格：,100ml/,瓶）,出现严重不良反应，其中有,3,例死亡。,起因：,08,年某日，昆明特大暴雨造成完达山云南药业,公司库存的“,刺五加注射液,”被雨水浸泡。,销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更,换后销售。,刺五加事件,培养物革兰氏染色,培养物革兰氏染色,直接涂片革兰氏染色,问题刺五加,脉冲场电泳分析,中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。,完达山药业被,查封,处理：,完达山药业行为严重违反,药品管理法,的规定，依法应按假药论处。,判决,：,国家药监局给出了严厉处罚：,“,责令完达山药业公司全面停产,”,“,收回药品,GMP,证书,”,“,吊销,药品生产许可证,”,“,企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动,”,“,追究企业管理者的管理责任,”,以上几个药害事件的介绍，均与污染有关，特别是微生物的污染，是多起药害事件元凶，这些显微镜下的生物，有着致病甚至致命的美丽，你注意到它们了吗？,微生物污染对药品质量的影响,葡萄球菌,铜绿假单胞菌,棒状杆菌,白色念珠菌,弧状菌,链球菌,大肠埃希,菌,沙门菌,显微镜下有多少美丽是,致命,的,污染,:,当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的,不纯净,或,不适用,时，即受污染。,自身污染,：由于患者和员工自身携带微生物而污染。,接触污染,：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。,空气污染,：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。,其他污染,：由于其他因素（如昆虫）而污染。,药品中微生物污染的特殊性,能繁殖的活细胞生物；数量少而分布不均匀；多数处于受损伤状态；生存环境的多样性及复杂性。,微生物的污染途径,污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因,尘埃污染 空气 原材料？,微生物污染 水 内包装材料？,残留物污染 表面 设备与容器？,人员 生产环境？,操作人员?,生产过程?,清洁操作？,在我们日常生产过程中会有吗?,GMP,与微生物控制,厂房与设施,空气净化技术,生产环境卫生,公用工程卫生,物料,原料卫生,辅料卫生,包装材料卫生,验证,清洁验证,灭菌验证,设备验证,质量管理,工艺卫生监测,环境卫生监测,个人卫生监测,微生物控制,机构与人员,体检管理,生产人员卫生,卫生培训,设备,工艺用水卫生,设备清洁,卫生管理,防止污染与,混淆的措施,卫生管理,制度,生产管理,清洁规程,污染的来源与控制:,空气、压缩空气,存在的微生物类型,来源,影响因素,监测方法,措施与手段,产芽孢的细菌：,杆菌属、梭菌属的菌种,不产芽孢的细菌：,葡萄球菌属、链球菌属,霉菌：青霉属、曲霉属的菌种,酵母菌：红酵母菌属的菌种,尘埃,人的皮肤,人的体液,衣服,水滴,附着的微粒,大小,空气的湿度决定的沉降系数,浮游菌监测,沉降菌监测,过滤,层流技术,化学消毒,紫外线（,UV),污染的来源与控制:水,存在的微生物类型,来源,影响因素,监测方法,措施与手段,革兰阴性菌（98）,微球菌属,酵母菌,真菌,放线菌,原水,软化水,去离子水,蒸馏水,反渗透水,分配系统,原水质量,水的处理与分配,膜过滤法,化学法,过滤法,光处理法,污染的来源与控制:,人的皮肤和呼吸道,存在的微生物类型,来源,影响因素,监测方法,措施与手段,金黄色葡萄球菌,八叠球菌,类白喉菌,不动杆菌,产碱菌,亲脂的酵母菌,真菌类的表皮癣菌、小芽孢癣菌、发癣菌,浮生细菌（耳道）,皮肤,头发,耳道分泌物,不良操作习惯,接触药物的机率,卫生操作习惯培训,接触皿法,个人卫生措,施（洗涤、,更衣、消毒）,防护衣,污染的来源与控制:物料,存在的微生物,类型,来源,影响因素,监测方法,措施与手段,动物源性致病菌,如：大肠杆菌、,沙门菌,植物源性致病菌,如：欧文菌、假,单胞菌、乳酸菌、,芽孢杆菌、链球,菌、黑霉菌、链,格菌、镰刀霉菌、,无菌丝酵母菌等,等,未经处理,的物料,物料操作,中的污,染，如取,样、操作,等,物料处理的效率,储存条件,物料未保,护，导致污染,微生物限度,热处理,过滤,辐射,环氧乙烷,从灭菌溶剂,在结晶,卫生操作,污染的来源与控制:建筑、设备,存在的微生物,类型,来源,影响因素,监测方法,措施与手段,霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌,墙壁,天花板,地板,排水,门窗,设备,管道,材料选型,施工,维护,洁净设计,接触皿法,清洁验证,卫生设计,卫生材料,清洁（,sop、,清洁剂、消毒剂）,灭菌,清洗室设计,清洁工具,38,微生物控制,YES/NO,？,NO,YES,人员行为,eg:,不要在更衣室交谈,39,YES,NO,微生物控制,YES/NO,？,人员着装,洁净服,穿戴,40,裸手直接接触药品或手套破损,NO,清场清洁,应该吸取的教训,要时刻绷紧,“,质量,”,这根弦，,“,齐二药,”,和安徽华源药业等事件都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。,企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。,不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。,应该吸取的教训,制度不能形同虚设，要有效地贯彻实施。,“,齐二药,”,在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。,实施,GMP,不能流于形式，要变成员工自觉的行为,。,hank you,T,宣讲人：谷平平,