Syrris超声波结晶控制系统_25页.pdf

Syrris超声波结晶系统超声波结晶系统结晶分析和控制结晶分析和控制浊度监测浊度监测,FBRM,超声波结晶超声波结晶何为结晶何为结晶?化学物质从液体溶液中转变为晶体的过程结晶包括2个主要过程:溶质分子聚集晶核随后开始生长当达到一定大小就形成晶核晶核成形和晶体生长，谁占据主导地位依据条件改变而改-得到的晶体形状和大小各异得到的晶体形状和大小各异!晶核形成晶体生长晶核形成晶体生长控制结晶的重要性控制结晶的重要性结晶是形成药物颗粒最常见的方法，通常利用冷却结晶达到提纯和提高产率的目的大部分化学工艺利用多步结晶法（要么结晶为关键的分离方法，要么是终产品，才会考虑用到结晶）结晶过程很难完全掌握，且不易控制晶核形成的控制难度大，但对结晶控制至关重要药物的物理形态对药物品质和疗效会产生影响健全的结晶工艺决定了生产能力和经济效益Syrris 控制结晶的溶液控制结晶的溶液用精密的PID温控模块控制温度决定亚稳定区域的宽度晶体形成随浊度斜线变化完全控制晶核的形成促进多晶型，提高选择性形成分布窄的粒度大小曲线重现性强工厂可准确放大drag和drop软件操作简单Atlas 结晶系统结晶系统Atlas 结晶研究结晶研究监测监测 浊度 Syrris 探针 FBRM-Lasentec控制控制 利用浊度闭环加料或温度控制 Atlas 软件 超声波结晶 合作伙伴 Prosonix Atlas SonoLab结晶控制的经典实验结晶控制的经典实验结晶对反应器的温控斜率要求十分精确集中改变温度线斜率确定多个浑浊澄清临界点建立浑浊澄清临界点即可确定亚稳定区域该实验可用AtlasPotassium 型号演示，有无软件均可控制亚稳定区域亚稳定区域结晶监测结晶监测Atlas 浊度计 可直接融入Atlas 无需额外PC，即可监测结晶过程 如利用PC，可通过PC软件控制参数Dissolution of Adipic Acid02040608010012000:00:0000:05:0000:10:0000:15:00Time(minutes)Turbidity(%)54565860626466Temperature(癈)Turbidity probe:Turbidity percentageReaction temperature:Temperature celsiusCrystallisation of Adipic Acid02040608010012000:0500:1000:1500:2000:25Time(minutes)Power(watts)Turbidity(%)54565860626466Temperature(癈)Turbidity probe:Turbidity percentagePower supply:actual powerReaction temperature:Temperature celsius结晶监测结晶监测-FBRMLasentec FBRM(Focussed Beam Reflectance Measurement)与 Atlas 反应器合用 Atlas软件可读FBRM数据 可与其它实验数据合用 可将FBRM数据作为反馈参数超声波结晶技术超声波结晶技术超声波结晶超声波结晶Syrris公司和世界知名的超声波结晶厂商Prosonix公司独家合作Atlas是唯一涵盖整套超声波结晶装置的系统整套系统运用在结晶的三个关键方面:通过控制晶核的形成，得到分布窄的粒度大小曲线 通过超声波磨粉将较大或破碎的固体磨成等大的小颗粒 超声得到球形颗粒Atlas SonoLabTMAtlas SonoLabTMI I I I I I I I 0 Hz 10 1010101010102 3 4 5 6 7人类可听到的频率范围16Hz-20kHz传统动力超声波20kHz-100kHz超声化学的扩展范围20kHz-2MHz诊断超声波3MHz-10MHz声音的频率范围声音的频率范围声音气穴现象声音气穴现象:气泡的产生气泡的产生Acknowledgement Prof.T Mason,Uni.Of Coventry通常，晶核的形成是随机的，因此结晶过程不易控制，最终导致原料药性能不理想，继而影响药物。产品分子先聚集成簇，当一簇分子聚集到一定大小，就变成可见的晶体了。超声波结晶超声波结晶(超声波保护原料药和赋形剂，形成形态一致的结晶体)晶核形成的控制是结晶控制的基础动力超声波通过气泡来控制晶核的形成,i.e.Sonocrystallization晶核形成生长聚集成簇MZW:在结晶过程中晶核的形成是一道关卡对应的温度区域介于以下二者:溶解(热力学)结晶(动力学)MZW:-规模,系统,反应器依操作条件而定1030507090110152535455565758595Temperature CTransmittance%CoolingHeatingOn-set of NucleationOn-set of Dissolution亚稳定区域宽度亚稳定区域宽度致谢 K Roberts教授SonoOrganic Process Research&Development 2005,9,923-932晶形控制，饱和溶液中气穴效应的一般规则晶形控制，饱和溶液中气穴效应的一般规则超声处理过饱和溶液超声处理过饱和溶液1.持续超声处理产生许多晶核，继而形成小晶体2.只有最先被超声的有限的晶核会长成较大晶体3.脉冲超声处理能得到形状规则的晶体结晶前后的超声处理结晶前后的超声处理4.持续超声波通过过饱和溶液可以产生晶核，得到小晶体。继而超声波处理会制约晶体的生长。Betmethasone 控制惯性控制惯性具有强效消炎及免疫抑制的糖皮质激素类固醇未超声处理:分布不均&趋于针状物未超声处理:分布不均&趋于针状物超声处理:分布良好&避免成为针状物的趋势多晶型控制多晶型控制Many compounds have the ability to crystallize with different crystal structures,a phenomenon called polymorphism.许多化合物可结晶成各式各样的晶体结构，这称作多晶型现象。“A mineral that is identical to another mineral in chemical composition but differs from it in crystal structure.”矿石的化学成分相同，但其晶体结构却不同。多晶型控制多晶型控制超声波可以在过饱和条件下诱导结晶，并且得到不同物理形态的晶体。用超声波结晶来研究多晶型的优势就不再重复了！超声处理低过饱和低过饱和倾向于生产热力学多晶型(很可能得到单个多晶型晶体)高过饱和高过饱和倾向于生产动力学多晶型(稳定的动力较易得到)多晶型控制多晶型控制TemperatureConcentrationPolymorph 1(P1)Polymorph 2(P2)可能处于最低程度过饱和状态，P2可能处于欠饱和状态虚线表示亚稳定极限（每个多晶型）和临界饱和点在低于18oC下超声处理可得到 form 0.001.002.003.004.005.006.00020406080Temperature(C)Solubility(g/100ml)Solubility a(g/100ml)Solubility b(g/100ml)SonicationCooling ramp0.001.002.003.004.005.006.00020406080Temperature(C)Solubility(g/100ml)Solubility a(g/100ml)Solubility b(g/100ml)SonicationCooling ramp超声波进行多晶型控制超声波进行多晶型控制L-谷氨酸谷氨酸0.001.002.003.004.005.006.00020406080Temperature(C)Solubility(g/100ml)Solubility a(g/100ml)Solubility b(g/100ml)SonicationCooling ramp0.001.002.003.004.005.006.00020406080Temperature(C)Solubility(g/100ml)Solubility a(g/100ml)Solubility b(g/100ml)SonicationCooling ramp逐渐降温并且超声处理可得到 formL-谷氨酸有两种多晶型形态:&亚稳定-form:通过动力控制产生 到 转变-调节溶液亚稳定-form难以获得或form通过动力超声波可重现不同过溶度下的超声成核对比Thank you for your attention!