慢性乙型肝炎患者病毒载量与疾病状态和治疗策略选择.pdf

基金项目:辽宁省科技厅应用基础研究计划项目(编号:2022JH2/101500009)作者单位:110022 沈阳市 中国医科大学附属盛京医院感染病科第一作者:张丹,女,47 岁,医学博士,主治医师。E-mail:zd960422 通讯作者:丁洋,E-mail:yding0903 专家论坛慢性乙型肝炎患者病毒载量与疾病状态和治疗策略选择张 丹,丁 洋【关键词】慢性乙型肝炎;病毒载量;低病毒血症;治疗策略 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.002 Serum viral loads-oriented disease status and antiviral strategies in patients with chronic hepatitis B viral infectionZhang Dan,Ding Yang.Department of Infectious Diseases,Shengjing Hospital,China Medical University,Shenyang 110022,China【Key words】Hepatitis B;Viral loads;Low-level viremia;Anti-viral strategies 给予慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者及时有效的抗病毒治疗可以阻止或延缓病情进展为肝 硬 化 或 肝 细 胞 癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等。扩大 CHB 抗病毒治疗的适应证是为了实现我国消除乙型肝炎公共危害的目标,而高效安全抗病毒药物的可及性和医疗费用的大幅度降低也为扩大治疗提供了保障1,2。慢性 HBV 感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学和组织学特征等进行综合考虑,CHB 患者血清病毒载量与疾病状态密切相关。随着抗病毒适应证不断扩大,将有越来越多的 CHB 患者接受抗病毒治疗。决定抗病毒治疗适应证的主要指标包括病毒载量阳性和血清 ALT 水平,而未涉及到病毒载量的高低。不同血清病毒载量的 CHB 患者如何选择抗病毒药物治疗?病毒载量是反映病毒复制水平最直接、最特异和最敏感的指标,并与疾病状态密切相关。针对不同血清病毒载量的 CHB 患者的抗病毒治疗药物选择不同且疗效也可能不同。低病毒载量的 CHB 患者是否存在疾病进展风险?是否能通过抗病毒治疗而获益?高病毒载量 CHB 患者抗病毒治疗可能面临低病毒血症(low-level viremia,LLV)风险。LLV 会增加患者的耐药、肝纤维化和 HCC 发生风险。高灵敏度 HBVDNA 检测方法具备更低的检测下限和更广的线性检测范围,有助于发现 LLV 并可据此调整治疗方案。本文旨在阐述 CHB 患者病毒载量、疾病状态和治疗策略选择,以指导临床医生科学规范地抗病毒治疗,使患者最大程度地获益。1 不同血清病毒载量的 CHB 患者临床特点人体感染 HBV 后会启动免疫功能清除病毒,但这种反应的作用不同使慢性 HBV 感染者血清 HBVDNA 载量不同。不同的病毒载量反映慢性 HBV 感染者可能处于不同的疾病状态。血清高水平 HBVDNA 的定义尚未统一。高病毒载量多见于 HBeAg阳性慢性 HBV 携带者,多处于免疫耐受期,年龄较轻,血清 HBV DNA 载量通常2 107IU/ml,血清HBsAg 水平通常1104IU/ml,但血清 ALT 和 AST持续正常,肝组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化3。2017 年欧洲肝病学会(EASL)临床实践指南:HBV 感染管理 将高病毒载量定义为 HBVDNA 7 lg IU/mL4。在全球开展的富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)期临床试验将高病毒载量分别定义为 HBV DNA9lg cp/mL 和 HBV DNA8 lg IU/mL5,6。但有研究表明,持续的高病毒载量慢性 HBV 携带状态也存在肝组织炎症和纤维化,与肝硬化、HCC 和肝脏相关死亡的风险增加有关7,8。因此,对于年龄30 岁、有肝硬化和 HCC 家族史、无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显的炎症或纤维化、有 HBV 相关肝外表现的高病毒载量的慢性 HBV 携带者是抗病毒治疗重要的考虑因素9。一般,将治疗前低病毒载量定义为血清 HBVDNA2000 IU/mL5,6。HBV 相关低病毒载量可见于多种临床类型的慢性 HBV 感染者,血清 ALT 升高216实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5或正常,包括非活动性 HBsAg 携带状态、HBeAg 阴性的 CHB、隐匿性 HBV 感染和一部分 HBV 感染导致的肝硬化、HCC 和肝衰竭患者。此外,在一些“不确定期”患者和“HBV 再激活”患者亦存在较多的低病毒载量状态10。虽然非活动性 HBsAg 携带者治疗前处于低病毒载量状态,但可能存在肝组织明显炎症坏死或纤维化。在因疾病治疗过程中出现 HBV再激活可导致肝衰竭发生的风险。精准免疫分期有助于对 HBV 感染者制定个体化的治疗和管理方案,对于符合抗病毒治疗指证者应尽早启动抗病毒治疗,以最大限度地实现病毒学和血清学应答,改善其长期预后11。既往认为血清 ALT 水平是反映肝脏炎症程度最主要的指标,是决定启动抗病毒治疗的关键指标之一。现在,要降低血清 ALT 治疗阈值水平,以进一步减少相关的肝组织炎症和肝纤维化、HCC 及肝病相关死亡风险。对于低病毒载量的代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗可能对个人临床获益和国家卫生保健预算有积极的意义11,但也有研究认为对于低病毒载量的代偿期肝硬化患者不进行抗病毒治疗不会增加疾病进展风险12。2 不同病毒载量的 CHB 患者抗病毒药物选择不同病毒载量的慢性 HBV 感染者全面治疗(treat-all)策略13是指所有血清 HBV DNA 阳性患者都应该抗病毒治疗,但其治疗方案有所不同。不同病毒载量的 CHB 患者抗病毒药物多选用一线核苷(酸)类似物nucleos(t)ide analogs,NAs,其中恩替卡韦(ETV)、TDF、TAF 或艾米替诺福韦(TMF)是主要的药物。全球期临床试验14显示,ETV 治疗高病毒载量的 HBeAg 阳性的 CHB 患者 48 周血清HBV DNA 阴转率(检测下限 7lg IU/mL 的 HBeAg 阴性的 CHB 和 HBV DNA 8 lg IU/mL 的 HBeAg 阳性CHB 患者,第 48 周 HBV DNA 阴转率(检测下限29IU/mL)分别是85%和43%,TDF 治疗组分别是96%和51%15,16。在基线 HBV DNA7 或 8 lg IU/mL 的HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性 CHB 患者,TMF 首次实现了 96 周治疗血清 HBV DNA 阴转率(检测下限20 IU/mL)非劣效于 TDF17。低病毒载量 CHB 抗病毒药物也可以考虑聚乙二醇干扰素-(Peg-IFN-),尤其是 HBeAg 阴性 CHB 患者,希望通过有限的疗程达到临床治愈。血清 HBsAg 低水平(1500 IU/mL)且 HBeAg 阴性者,给 NAs 经治优势人群,接受序贯Peg-IFN-治疗更有可能实现临床治愈18,19。3 治疗后 LLV 的危害及其治疗策略CHB 患者经抗病毒治疗后可能面临 LLV 的风险。LLV 在 HBeAg 阳性、基线血清 HBV DNA 高载量和低 ALT 水平的免疫耐受期患者更为常见,约90%患者为HBeAg 阳性20,21。高灵敏度的HBV DNA检测方法具备更低的检测下限(10 20 IU/mL)和更广的线性范围(10 109IU/mL),有助于发现 LLV并调整治疗方案。一项纵向研究纳入 239 例慢性HBV 感染者接受 ETV 治疗22,结果提示 LLV 患者肝纤维化进展比例高。该研究在基线时有显著性肝纤维化者 163 例,在 ETV 治疗 78 周时 27%LLV 患者仍然存在显著性纤维化,而在 HBV DNA 阴性患者中仅有 6.3%存在显著性肝纤维化。一项对 936例初治 CHB 患者在接受 ETV 治疗 8 年后,LLV 人群3 a 和 5 a HCC 累积发生率分别为 6.2%和 14.3%,显著高于完全维持应答人群的 3.2%和 7.5%,LLV是 HCC 发生的独立危险因素23。但在一项应用ETV 抗病毒治疗并依从性好的初治 CHB 患者,治疗期间 LLV 不是 HCC 和肝硬化并发症的预测因素,他们认为对于在 ETV 治疗期间依从性良好而出现 LLV的患者可能没有必要调整抗病毒药物24。抗病毒药物治疗依从性差与 LLV 的发生密切相关。依从性好的患者 LLV 发生显著降低。因此,当在我们确定某一 NAs 经治患者是否发生了 LLV 时,首要排除的就是依从性差和耐药发生,以避免不必要的调整抗病毒治疗药物。换用另一种强效的 NAs可能会进一步提高 LLV 患者病毒学应答率,而联合Peg-IFN-或其他新靶点药物将是未来治疗 LLV的重要研究方向25,26。初治 CHB 患者应用 ETV 治疗 1 年后存在 LLV 患者换用 TAF 治疗 12 周和 24周,血清 HBV DNA 阴转率为 54.7%和 62.7%,而继续 ETV 治疗组为 6.7%和 9.3%。高病毒载量的HBeAg 阳性 CHB 患者应用 ETV、TDF 和 TAF 治疗48 周存在 LLV 患者换用 TMF 治疗 24 周和 48 周HBV DNA 阴转率分别为 63.7%和 83.3%,TMF 也是 LLV 患者一个非常好的选择。ETV 具有较强的抗 HBV 能力和较宽的安全剂量应用范围。有研究认为将 ETV 的剂量提高到 1.0mg.d-1以降低 LLV 的发生率是可行的,在高病毒载量初治 CHB 患者使用增加剂量的 ETV 治疗或可快速降低血清 HBV DNA 载量并减少 LLV 发生率,但进一步增大的用药剂量需要临床研究观察其长期应用的毒性问题。对 LLV 患者,联合使用 Peg-IFN-316实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5较联合另外一种 NAs 药物治疗具有更高的病毒学应答率,提示联合-干扰素治疗或可成为应对措施的选项之一。一种新型的核衣壳抑制剂 Vebicorvir期临床试验提示 Vebicorvir 联用 NAs 治疗 24 周使更多患者血清 HBV DNA 载量降至5 IU/mL,也提示新靶点药物在干预 LLV 方面具有的潜力。【参考文献】1中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版).实用肝脏病杂志,2023,26(3)S18-39.2Yuan J,Lu ZK,Xiong X,et al.Impact of national volume-basedprocurement on the procurement volumes and spending for antiviralmedicationsofhepatitisBvirus.FrontPharmacol,2022,13:842944.3中华医学会肝病学分会.扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见.中华肝脏病杂志,2022,30(2):131-136.4European Association for the Study of the Liver.EASL 2017Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virusinfection.J Hepatol,2017,67(2):370-398.5Gordon SC,Krastev Z,Horban A,et al.Efficacy of tenofovir diso-proxil fumarate at 240 weeks in patients with chronic hepatitis Bwith high baseline viral load.Hepatology,2013,58(2):505-513.6Chan HLY,Fung S,Seto WK,et al.Tenofovir alafenamide versustenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg positivechronic hepatitis B virus infection:a randomized,double-blind,phase 3,non-inferiority trial.Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):185-195.7Lin MH,Li HQ,Zhu L,et al.Liver fibrosis in the natural courseof chronic hepatitis B viral infection:a systematic review with meta-analysis.Dig Dis Sci,2022,67(6):2608-2626.8Kim GA,Lim YS,Han S,et al.High risk of hepatocellular carci-noma and death in patients with immune-tolerant-phase chronichepatitis B.Gut,2018,67(5):945-952.9赵素贤,常楚笛,南月敏.精准免疫分期指导慢性 HBV 感染者尽早启动抗病毒治疗.中华肝脏病杂志,2023,31(3):228-232.10 Lee H,Jang S,Ahn SH,et al.Cost-effectiveness of antiviral ther-apy in untreated compensated cirrhosis patient with serum HBV-DNA level2000 IU/mL.Hepatol 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vs.tenofovir disoproxilfumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B vi-rus infection:a randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trial.Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):185-195.17 Liu Z,Jin Q,Zhang Y,et al.96-week treatment of tenofovir ami-bufenamide and tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis Bpatients.J Clin Transl Hepatol,2023,11(3):649-660.18 Ning Q,Han M,Sun Y,et al.Switching from entecavir to pegIFNalfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B:a ran-domised open-label trial(OSST trial).J Hepatol,2014,61(4):777-784.19 Hu P,Shang J,Zhang W,et al.HBsAg loss with peg-interferonalfa-2a in hepatitis B patients with partial response to nucleos(t)ide analog:new switch study.J Clin Transl Hepatol,2018,6(1):25-34.20 程齐齐,杨丽霞,蔡天盼,等.核苷(酸)类似物初治的慢性乙型肝炎患者发生低病毒血症的影响因素及其动态变化分析.临床肝胆病杂志,2022,38(12):2716-2722.21 Zhang Q,Peng H,Liu X,et al.Chronic hepatitis B infection with-low level viremia correlates with the progression of the liver disease.J 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