抗菌药物PK-PD与临床应用研究.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,全国基层医疗机构抗菌药物合理利用培训,抗菌药物,PK/PD,研究,与临床应用,王 睿,解放军总医院,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物,-,人体,-,致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学,(PK),与药效动力学（,PD,）是决定三要素相互关系的重要依据。,过去对,PK,与,PD,多是分割看待，近年来国外关于,PK/PD,研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物,PK,PD,理论成为临床优化给药方案的重要依据。,内容简介,一、抗菌药物的药代动力学,(,pharmacokinetics,PK),二、抗菌药物药效学 (,Pharmacodynamics,PD),三、抗生素,PK/PD,综合参数,四、,PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案,的指导意义,一、抗菌药物的药代动力学,1.,吸收：,吸收半衰期(,T,1/2,)、生物利用度(,F,)、,达峰时间(,T,max,)、血药峰浓度(,C,max,)等。,2.,分布：,表观分布容积(,Vd,)、血浆蛋白结合率。,3.,代谢：,肝微粒体细胞色素,P-450,酶系统是药物生物转,化的主要酶系。,4.,排泄：,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出,主要参数为：血浆消除半衰期(,T,1/2,),消除速率常数(,Ke,),药物清除率(,CL,)。,24名受试者应用甲磺酸加替沙星400,mg,后血药浓度-时间曲线,二、抗菌药物的药效动力学参数,（抗菌药物合理用药技术平台),1,、,MIC,、,MBC,通常以,MIC,50,、,MIC,90,、,MBC,50,、,MBC,90,来表示,MBC,与,MIC,值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,2.,累积抑菌百分率,以,MIC,试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,图 浓度,-,累积抑菌率曲线,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,抗菌药物浓度（,logC,）,累积抑菌率,（,%,）,3、杀菌曲线,是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。,曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,抗生素杀菌曲线,4、联合药敏指数（,FIC）,（Fractional inhibitory concentration index）,B,药,FIC,指数=,MIC,A,药联用,/,MIC,A,药单用,+,MIC,B,药联用,/,MIC,B,药单用,FIC0.5-1,相加效应,FIC1-2,无关效应,FIC2,拮抗效应,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（,n=30）,浓度-累积抑菌率曲线,注：,左氧沙星单用，,左氧沙星联用，,头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,抗生素后效应（,postantibiotic effects，PAE）,系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,5.,抗生素后效应（,PAE）,T,cfu,PAE,对照组,实,验组,Fig,PAE,表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1,lg,的时间,PAE,更新了传统的认为抗菌药物血药浓度,必须高于,MIC,水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的,PAE,6、抗生素后促白细胞效应（,PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。,PLAE,是抗生素体内,PAE,时间较长的主要机制。,Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,7 MPC-,防细菌变异浓度,（,mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于,MPC，,不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于,MIC，,自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,三、抗菌药物,PK/PD,研究基本理论,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据,MIC,、,MBC,、,FIC,、,Kcs,、,PAE,等为指导。,然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。,抗菌药物,PK/PD,研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,我室所做研究内容,图1.加替沙星杀菌曲线,图2.阿米卡星杀菌曲线,图3.哌拉西林杀菌曲线,一、,PKPD,相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对,E.coli ATCC25922,的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4,MIC,处.,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素,B,等。,其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高,C,max,来提高临床疗效，但,C,max,不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。,用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：,SBA,FBA,AUC,0-24,/MIC(AUIC),C,max,/MIC,等,SBA,或,FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与,MBC,成反比，是反映,PK/PD,的综合参数。,研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值,SBA,应大于8，临床治疗方有效。,FBA,可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82,2、,Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4,th,edit,Williams&Wilkins,AUIC,指给药24,h,内的,AUC,与,MIC,比值,氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对,G,-,杆菌的,AUIC,应至少125,SIT,-1,h，,对,G,+,球菌分为30,SIT,-1,h。,(SIT：serum inhibitory titre),C,max,/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物,C,max,/MIC,至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39,Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,时间依赖性药物,-,内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:,T,MIC,AUC,MIC,时间依赖性药物,T,MIC,大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,主要评价指标：,AUC/MIC，,T,MIC,T,1/2,PAE,如氟康唑，,AUC,0-,/MIC=20,可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7,th,WPPCCID,2000.),给药方案设计,为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据,药代动力学和药效学相结合,的原则给药。,青霉素类、头孢菌素类和其他,内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。,氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次,(,重症感染者例外,),。,抗菌药物临床应用指导原则,四.,PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,1、氨基糖苷类药物,PK/PD,研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来,PK/PD,研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、提高抗菌活性,氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类,C,max,/MIC,与临床疗效呈正相关。,在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的,C,max,，,使,C,max,/MIC,比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意,C,max,不得超过最低毒性剂量。,2、降低耐药性发生,Gould IM,Milne K and Jason C.,Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.,3、降低肾毒性,Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.,Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27,4、,降低耳毒性,Fishman D N,Kaye K M.,Infect Dis Clin Nirth Am,2000，14(2):475,氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者,Cmax/MIC,与临床疗效关系图,注：结果表明,Cmax/MIC,越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当,Cmax/MIC,达到,8,12,时，临床有效率高达,90,，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。,右图,Qd,组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（1700倍）外毛细胞局限的散在缺失,左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（2200倍）,Bid,组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（1110倍）外毛细胞广泛的,散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。,2、氟喹诺酮类药物,PK/PD,研究,图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线,环丙沙星,AUC24h/MIC,与临床治愈率及细菌清除率,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用,。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,3、,-,内酰胺类抗生素,如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的,MIC,值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。,I.Gustafsson et al.Antimicrobial Agents And Chemotherapy.Sept.2001,p.2436-2440,4、大环内酯类,PK/PD,研究,4,种大环内酯类药物,对肺炎链球菌的杀菌曲线,结果表明,2,种酮内酯类药物,Telithromycin,和,ABT-773,呈浓度依赖性,大环内酯类,为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,5、糖肽类抗生素,PK/PD,研究,(a),在万古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,MIC,对,S.aureus,ATCC29213,的,KCs.,(b),在万古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,MIC,对,S.epidermidis,ATCC29886,的,KCs,结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。,图：,LINEZOLID,治疗大鼠股部肺炎链球菌感染,PK/PD,参数与细菌学疗效关系,可见,LINEZOLID,TMIC,与细菌学疗效相关系数最高为,84,，当,TMIC,为,40,即可达到良好的细菌学疗效。,THANK YOU!,