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酒精性肝病常见临床综合征临床肝胆病杂志2014-05-14发表评论分享作者 中国医科大学附属第一医院消化内科 张岱 王炳元随着人们生活方式的改变和社会交往的增多，酒精性肝病(ALD)已经成为我国部分地区终末期肝病的首要原因。一些过去认为在我国ALD中比较少见、甚至罕见的临床综合征(如马德龙综合症、假性布加综合征、酒精性肝性骨病等)逐渐增多。早期认识和及时处理这些综合征，对延缓疾病的进展和提高患者的生存质量具有重要的意义。1. 马德龙综合征(Madelung syndrome，MD)MD又称为良性或多发性对称性脂肪瘤病或LaunoisBensaude syndrome，是一种少见的脂肪代谢异常性疾病。国外最早报道于地中海沿岸的3060岁的中年男性，60-90与饮酒有关。国内1990年首次报道3例“良性对称性脂肪瘤病”，其中2例是明确嗜酒者。作者统计国内282例MD患者男女比例为14.6：1，大量饮酒史者占66.3。MD早期没有症状，逐渐出现吞咽困难(脂肪组织与食管黏连)、转颈困难，颈部或咽喉部或纵膈内器官的疼痛、呼吸睡眠暂停综合征等。敏感性、机动性和自发性神经病变(类似于糖尿病末梢神经炎的症状)，主要是慢性乙醇摄入导致的神经脱髓鞘化和轴突萎缩。病史较长者还会对喉部器官产生压迫导致呼吸困难。典型的体征为与蜘蛛痣分布相似区域出现对称性脂肪沉积，或胸部夸张的女性外观，也有描述为“马颈”、“驼峰背”、“大力水手”等，非饮酒者(主要是女性)表现为环绕腹部和臀部的脂肪堆积。MD的发病机制尚不清楚，很可能是一类源自于棕色脂肪组织的肿瘤性组织。棕色脂肪组织存在线粒体基因MERRF位点及线粒体DNA m8344(AG)的点状突变，以及酶的缺陷或膜受体改变和棕色脂肪细胞的去交感神经化等，而致脂肪瘤的发生。使用人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂也可出现类似MD的皮下脂肪瘤。MD的诊断主要依靠临床病史和直接视诊来确诊。超声不能提供足够的术前诊断信息，CT和磁共振对脂肪过多分布的评估有帮助，显微镜下MD脂肪细胞比普通白色脂肪细胞较小，往往无包膜且异型性明显，但罕有发生恶变。MD属于一种隐匿、缓慢进展的良性肿瘤性疾病，早期发现和及时戒酒是否阻止疾病进展尚未见报道。目前发现的均为中晚期或有症状患者，脂肪组织体积的增大主要由脂肪细胞增生造成，不会随着降低能量摄入、减肥等方式消退，所以治疗依赖于手术切除。总之，MD在我国并不少见，尽管发生机制不清，但绝大部分发病与酗酒有关。目前尚缺乏对该病的早期认识，往往是患者出现压迫症状，或因为美容的需要而就诊，失去了对因治疗的时机。2. 假性布加综合征布一加综合征(BuddChiari syndrome，BCS)由肝静脉流出道阻塞所引起，阻塞可发生于从小肝静脉至肝后段下腔静脉入右心房口处的任何部位，引起肝脏或下腔静脉回流障碍，导致淤血性肝硬化和或水肿或腹水。病因及发病机制非常复杂，西方国家的病因研究中，凝血机制异常导致的血液高凝状态被认为是主要的致病因素，其中骨髓增殖异常性肿瘤是最主要原因，环境因素可能是我国主要的致病因素。部分重症酒精性肝炎或酒精性肝硬化合并酒精性肝炎患者也可见BCS的表现，甚至出现双下肢至腹壁高度凹陷性浮肿、穿刺部位渗水的表现，极低的白蛋白血症可加重浮肿，但有时在病程中下肢浮肿“神奇”的迅速消失，类似于BCS介入治疗后的表现。一般认为，肝左叶接收肠系膜上静脉引流的血液，肝右叶接收肠系膜下静脉和脾静脉引流的血液，作为肝脏的第三叶尾状叶同时接收肠系膜上下静脉的血液。尽管酗酒者的饮食习惯不同，酒精在肠道的吸收部位有一定的差异，但酒精兼具脂溶性和水溶性，到达尾状叶的酒精就会增多，脂肪变就较严重，从而出现尾状叶异常增大，有时还会伴有左叶中的方叶增大，导致肝静脉或下腔静脉受压狭窄，引起假性BCS。也有报告ALD引起的静脉闭塞，静脉周围纤维化和淋巴细胞性静脉炎等可导致肝静脉的结构改变。国外6例假性BCS报道中，5例是酒精性肝硬化合并肝脏重度脂肪变性，1例是由于大量酗酒引起急性脂肪肝所致归；国内报道的3例均为酒精性肝硬化。假性BCS的临床表现缺乏特异性，除ALD的表现外，主要是双下肢由远及近的浮肿；部分患者合并有肾病综合征的表现。实验室检查结果表现出与ALD相似的特点，如平均红细胞体积增高，ASTALT，GGT升高明显，血清IgA升高，无血液高凝状态。肝脏增强CT检查提示肝脏体积增大，脂肪变性，密度不均匀，尾状叶及左叶增大明显，肝静脉变细；磁共振成像检查除CT所见外，肝脏实质呈片状强化，肝静脉或门静脉内未见血栓形成。血管造影检查提示肝静脉、下腔静脉通畅，未见血栓形成或者膜性狭窄，由于尾状叶增大压迫下腔静脉，介入操作插管比较困难。假性BCS无特异的治疗方法，部分患者戒酒后血生物化学和临床症状改善，抗凝治疗无效，不恰当的抗凝治疗会引起严重的内脏出血危及生命，肝移植治疗有效。3. 酒精性肝性骨病肝性骨病(hepatic osteodystrophy，HO)是一种代谢性骨骼疾病，是慢性肝病患者常见而又经常被忽视的并发症。可发生于各种慢陛肝病，如ALD、慢性肝炎和肝硬化、慢性胆汁淤积性肝病及肝移植等，常出现钙磷代谢的异常和骨密度(bone mineral density，BMD)的降低，甚至引起自发性骨折。酒精性骨代谢障碍又称为酒精诱发的骨病。由于酒精可直接抑制成骨细胞的活性、增加骨质流失，长期持续饮酒的ALD患者即使不酗酒也有较低的BMD，尤其是年轻的患者，BMD甚至低于比其年长10岁的正常人。目前认为，患者的年龄、低BMI和消极的生活方式是ALD患者BMD降低的独立危险因素，其他因素还包括：(1)营养不良和慢性腹泻导致钙的消耗；(2)内源性雌激素的分泌减少；(3)摄入不足及缺少日照使维生素D缺乏不足；(4)久坐的生活方式；(5)吸烟等。所以酒精诱发的骨病更加常见。作者诊治的1例27岁女性患者，有6 a的饮酒史，每天至少饮用100 g以上的酒精。一年半前跌倒后发生的骨折已经提示该患者发生了严重的骨质疏松，但没有引起医生的重视，最终导致全身多处骨折的发生。患者入院时血钾(1.95 mmolL)、血钠(130 mmolL)、血氯(86.3 mmolL)、血钙(1.22 mmoLL)、血磷(0.62 mmolL)、血镁(0.32 mmolL)等血清离子均极度降低，25-羟基维生素D3-1)，Z值(表示受检者BMD在同性别同年龄组平均值的差别)为-2.5(正常参考值-1)等明显减低，具备典型的ALD相关的代谢性骨病表现。酒精诱发的骨病诊断并不难，关键是提高认识。对于长期持续饮酒的ALD患者，存在一些危险因素，特别是出现骨痛的表现，应及时检测血清钙、磷离子，有条件时进行骨代谢标志物和BMD检测。单纯戒酒并不能改善BMD，治疗主要是制定改变生活方式计划，应在戒酒(戒烟)的同时加强营养支持(特别是蛋白质热量的补充)，增加钙和维生素D3的补充。也有研究认为，适量饮酒可诱导内源性雌激素的分泌，后者可增加骨密度和或降低骨折风险，但适量饮酒的尺度是很难把握的。4. 酒精戒断综合征(alcoholic withdrawal syndrome，AWS)AWS往往发生于过量、规律饮酒的酒精依赖者，临床症状一般在戒酒617 d后出现类似精神分裂征的躁狂型或抑郁型等表现，最早也可发生于12 h左右，多呈急性发作过程。症状与饮酒的时间和肝功能异常程度无相关性，但与戒酒和精神刺激有关。最早的戒断症状是震颤，通常是两侧性，早晨较明显，所以称为晨间震颤，其他还包括沉默寡言、木呆等抑郁症状；或语言增多、语无伦次、多彩幻觉(幻嗅、幻视、幻听)和近记忆力障碍等。严重时出现震颤谵妄(delirium tremens，DT)，有体温升高者称发热性DT。大多数AWS患者来自农村地区的极重度饮酒者，因为是一种无监督的被迫戒酒，酒精戒断症状和体征较重。当患者因外伤等意外或其他疾病入院，特别是进入重症监护病房(intensire care units，ICU)监护的酒精依赖者停止镇静后1631发生AWS。DT状态和转入ICU的患者构成一种特殊的危险群。严重的DT患者血液中处于超肾上腺素状态，过量的儿茶酚胺释放到血液中，导致液体丢失和过度代谢，长期饮酒经常出现不同程度的心脏病(如酒精性心肌病)，呈现扩张型心肌病改变。心律失常可发生于没有任何相关性心肌病的AWS患者，QT间期暂时延长，甚至出现恶性室性心动过速，尤其是过多的液体增加心脏负荷，诱发和加重心脏相关的并发症，甚至出现猝死。另外，不适当的镇静又可致呼吸骤停。因此患者生存的决定因素取决于DT的程度、机械通气和ICU期间并发症(如肺炎、肝硬化、消化道出血等)及相关合并症(酒精性心肌炎或心律失常等)的程度。在过去的几十年中，危重患者护理取得了很大进展，国外AWS病死率已经从37降至24，但国内尚无统计学资料。苯二氮卓类和巴比妥类镇静剂和支持疗法(纠正酸碱平衡及离子紊乱、补充维生素和能量等)处理后，能明显缓解DT和减轻ICU院内获得性肺炎患者中的发病率。2一受体激动剂和氟哌啶醇能明显缓解精神症状。；担心镇静过量者可直接经口或静脉注入适量乙醇，但禁止用于ICU的患者。目前推荐的镇静剂包括氯美噻唑和劳拉西泮，前者在欧洲应用广泛，后者能够安全有效地防止酒精戒断患者急性心肌梗死并发症的发生。以上描述的仅仅是酒精眭肝病临床常见综合征的一部分，还有酒精性骨髓抑制、酒精性心肌病、酒精性脑病、酒精性肾病综合症、酒精性血管闭塞(栓塞)综合征、酒精性精神障碍综合征等也很常见，但相关临床研究并不多，都应该引起临床的重视。临床肝胆病杂志第30卷第2期2014年2月相关阅读： 王炳元：非酒精性脂肪性肝病与酒精性肝病的异同 专家视点：酒精性肝病面临的挑战和今后研究方向 黏着斑激酶在酒精性肝病中作用的研究进展关键词：酒精性肝病ALD临床综合征