抗生素悖论及抗耐药细菌疫苗研究进展.pdf

Vol.9 No.4Aug.2023生物化工Biological Chemical Engineering第 9 卷 第 4 期2023 年 8 月文章编号：2096-0387（2023）04-04抗生素悖论及抗耐药细菌疫苗研究进展郭思周，魏雪萍（北京时节投资管理有限公司，北京 100000）摘 要：耐药菌感染是当下全球共同面临的健康挑战，作为最常用的抗菌手段，抗生素药物研发深陷药物不经济的抗生素悖论当中。着眼于正在研发的管线，本文对抗耐药菌疫苗需求紧迫性及研究进展进行概述。由于受到用药周期、耐药进化及用药习惯的影响，国际大药厂纷纷放弃抗生素药物研发，世界卫生组织制定 抗耐药菌优先目录 并倡导用抗耐药菌疫苗代替抗生素来对抗耐药细菌。针对目录中的 10 种耐药细菌的疫苗研发管线正在紧锣密鼓地推进，其中部分管线推进至后期临床阶段。疫苗已经是减少抗微生物药物耐药性的重要工具，未来的发展将为优化抗药性疫苗的使用提供进一步的机会。关键词：耐药菌；抗生素；预防；成本效益中图分类号：R186.3 文献标识码：CAntibioticParadoxandResearchAdvancesofVaccinesAgainstDrug-ResistantBacteriaGUO Sizhou,WEI Xueping(Beijing Momentum Venture Co.,Ltd.,Beijing 100000,China)Abstract:Drug-resistant bacterial infection is a common global health challenge,and as the most commonly used antibacterial method,antibiotic drug development is mired in the antibiotic paradox of drug uneconomy.Focusing on pipelines under development,this paper summarizes the urgency and research progress of vaccines against drug-resistant bacteria.Due to the influence of drug cycle,drug resistance evolution and medication habits,international pharmaceutical companies have abandoned the research and development of antibiotic drugs,and the World Health Organization has formulated the Priority List of Anti-Resistant Bacteria and advocates the use of anti-drug resistant bacteria vaccine instead of antibiotics to fight drug-resistant bacteria.The vaccine pipeline for the 10 drug-resistant bacteria in the catalogue is in full swing,some of which are advancing to the later clinical stage.Vaccines are already an important tool for reducing antimicrobial resistance,and future developments will provide further opportunities to optimize the use of resistant vaccines.Keywords:drug-resistant bacteria;antibiotics;preventive medicine;cost-effectiveness作为存在了近 40 亿年的原住民，同地球上的其他物种一样，细菌生活的环境也充满各种威胁。在优胜劣汰的进化进程中，细菌为求自保发展和进化出了一系列精准化、系统化的防御机制。与大家所熟知的抗生素诱变不完全相同，微生物的耐药性一部分是受到环境因素的定向筛选（如抗生素），另一部分则是其本身的随机突变1。（1）细菌最外层结构一般是细胞壁，细胞壁里面就是细菌的细胞膜，细菌的细胞壁和细胞膜是细菌用来对抗抗生素进攻的首道防线。（2）细菌通常还有第二道防线外排泵系统，该系统是一种三级外排系统，主要由 3 种膜蛋白组成（外膜通道蛋白、融合蛋白、胞质膜外排蛋白）。（3）细菌还有一种最重要的耐药机制灭活酶系统。细菌可以表达-内酰胺酶等活性物质，这种活性酶可以定向破坏进入细菌内部的抗生素药物结构，使其丧失原有功能1。除了上述最常见的防御机制外，细菌还演化出了诸如靶点突变、化学基团干扰等其他策略。近年来，从一款作者简介：郭思周（1989），男，山东聊城人，硕士，会计师，研究方向为生物医药投资及管理。198生物化工2023 年新型抗生素上市到临床上发现耐药菌株的间隔时间不断缩短，也侧面说明了细菌对抗生素的防御机制在不断进化、更新2。1 抗生素药物悖论据美国疾病控制与预防中心统计，2020 年美国有将近十分之一的人口遭受耐药菌感染的折磨，因抗生素耐药造成的死亡病例约占到美国人口的万分之一3。世界卫生组织统计数据显示，全世界范围内每年死于耐药菌感染的病例接近一百万4。面对不断迭代进化的耐药微生物，人类社会存在重大未满足临床需求。然而在抗感染领域，过去的四十年都没有开发出新机制、新靶点、新类别的抗生素。新药创制是一个需要投入大量人力、物力、财力的领域，其中新型抗生素研发尤为如此。如果说有一种新药可以使国际大药厂纷纷撤离，小型生物技术公司破产倒闭，那这种新药一定是抗生素了。2020年 自然 杂志指出，开发一款新药的成本已经飙升至 20 亿美金，而各大药企的抗生素年均销售额不足 5 000 万美金3。如果不能发现新的抗生素作用机制，国际大药厂几乎连立项的可能性都没有。（1）抗生素用药周期相对其他药物较短。普通感染一般用药不超过一周，即使对于像重症肺炎这样的严重感染，用药周期也不会超过两个疗程。如果在规定的治疗周期内没有好转，临床医生一般不会延长用药时间或者加大用药剂量，而是选择新的药物。抗生素用药周期短的天然属性决定了其销量通常不会像慢性疾病或肿瘤类药物那样火爆。（2）耐药菌发展最快、后果最严重的区域一般都是卫生条件差、支付能力弱的经济体。发达经济体卫生系统虽然具备较强的支付能力，但存在激烈的竞争替代以及潜在的降价风险。美国政府通过的 2022年通胀削减法案，其中一条就是旨在通过降低药品价格控制通胀风险5。业内预测，这一法案的实施将对原本“高风险、高回报”的创新药行业产生颠覆性影响。（3）好的抗生素不一定被临床医生广泛推荐，这是抗生素领域特有的现象，与肿瘤、自身免疫等其他领域的情况截然不同。众所周知，临床抗生素的使用其实是一种对微生物的定向选择，直接加速了耐药菌株的出现。出于减缓耐药菌进化，保护感染人群的目的，有经验的医师通常不会主动使用最新型的抗生素。一般的步骤是，先试用之前上市的老一代抗菌药，在前药无效的情况下，才会不得已使用新获批的抗生素。2 耐药菌预防为了科学有效指导生物医药行业对抗耐药细菌药物的研发，在美国和加拿大发布的重点病原体列表的基础上，世界卫生组织在 2017 年制定了第一批 12 种 抗耐药菌药物优先目录（WHO Priority Pathogens List for R&D of New Antibiotics）。截至目前，只有三种针对上述名单内微生物的预防性疫苗获批上市，包括伤寒结合疫苗、肺炎球菌结合疫苗以及 B型流感嗜血杆菌疫苗。与抗生素的原理不同，预防性疫苗的作用发挥在耐药微生物尚未感染或者感染的早期阶段，疫苗往往会减弱耐药微生物传播和变异的速度。另外，抗生素是针对细菌的某个蛋白靶标起作用，一旦靶蛋白发生突变，就会产生抗生素耐药。而疫苗在设计之初就锚定多个靶位，除非多个靶点同时产生耐药，否则抗耐药菌疫苗依然有效。3 抗耐药菌疫苗进展3.1 肺炎球菌肺炎球菌是呼吸道常见寄生细菌，20%60%的学龄儿童是肺炎球菌的携带者6。目前，临床上有两类肺炎球菌疫苗，分别是肺炎球菌结合疫苗（PCV13、PCV15 和 PCV20）和肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。尽管如此，学龄前儿童肺炎球菌疫苗的覆盖率仍然不高。3.2 B 型流感嗜血杆菌B 型流感嗜血杆菌主要引起幼儿肺炎和脑膜炎，每年发生多达 300 万例严重疾病7。B 型流感嗜血杆菌对抗生素药物的耐药性日益增加，疫苗接种是唯一可以迅速降低全球 B 型流感嗜血杆菌发病率的公共卫生工具。3.3 沙门氏菌伤寒是由伤寒沙门氏菌引起的严重疾病。全球第 4 期199郭思周等：抗生素悖论及抗耐药细菌疫苗研究进展批准的预防伤寒沙门氏菌感染的疫苗超过 20 种8。伤寒沙门氏菌疫苗需要至少提前一周接种，以便体内有足够的时间产生抗体。副伤寒沙门氏菌是引起潜在严重且危及生命的菌血症性疾病的细菌。在美国，每年报告约 80 例由甲型副伤寒沙门氏菌引起的副伤寒病例，其中 90%是在国际旅行期间感染。临床上有 7 种副伤寒沙门氏菌预防性疫苗正在开发当中，其中 1 款处于临床三期阶段9。非伤寒沙门氏菌每年在全球造成约 1.53 亿例胃肠炎病例和 5.7 万例死亡10。开发针对非伤寒沙门氏菌的疫苗将有助于减轻侵袭性非伤寒沙门氏菌病的沉重负担和死亡率。3.4 结核分歧杆菌结核分歧杆菌主要攻击人的肺部，导致结核病。结核分歧杆菌如果治疗不当，其引起的感染可能是致命的。卡介苗是一种结核病疫苗，在结核病多发的国家和地区被广泛应用于婴儿和幼儿接种。临床上有多种新型结核分歧杆菌疫苗处于研发阶段11。3.5 大肠杆菌大肠杆菌是在人和动物的环境、食物和肠道中发现的细菌。大肠杆菌引起的感染包括肠外致病性大肠杆菌感染和产肠毒素大肠杆菌感染。目前处于临床开发阶段的肠外致病性大肠杆菌预防疫苗有 4 种，其中一款 9 价多糖疫苗的临床预计结束时间为 2027年12。产肠毒素大肠杆菌是细菌性腹泻疾病的重要原因，感染多发于低收入国家的儿童。产肠毒素大肠杆菌通过被动物或人类粪便污染的食物或水传播。疫苗接种可能是最具成本效益和最公平的前置预防手段。目前，针对产毒大肠杆菌疫苗的在研管线多达16 条，其中有 6 条处于临床阶段10。3.6 艰难梭菌艰难梭菌是一种引起腹泻和结肠炎的细菌，抗生素对大多数艰难梭菌感染无效，该类感染严重时可能危及生命。临床上处于开发阶段的艰难梭菌感染疫苗有 3 种，辉瑞的一项针对艰难梭菌感染疫苗（PF-06425090）处于三期临床，临床数据显示该疫苗可以显著降低艰难梭菌感染后的重症人数比例11。3.7 淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌是性传播感染的最常见诱因之一，据估计，全世界每年有超过 1 亿例淋病病例。几种新生抗原已在各种淋病奈瑟菌感染模型中进行了表征，这将指导未来对淋病奈瑟菌疫苗开发所需的机制通路的研究。葛兰素史克开发的 Bexsero 疫苗对淋病感染提供了一定的保护11。3.8 志贺氏菌志贺氏菌感染的主要症状是腹泻，通常是出血性的。尽管研究人员持续努力开发志贺氏菌预防性疫苗，但目前还没有可用的疫苗获批上市。不过已经有数种志贺氏菌疫苗处于临床不同开发阶段11。3.9 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌是一种革兰氏阴性菌，可引起不同类型的相关感染。院内感染是肺炎克雷伯菌感染的主要途径，这通常发生在需要呼吸机或静脉导管等设备支持的患者中。临床上有 1 款四价肺炎克雷伯菌疫苗正在开发过程中11。3.10 弯曲杆菌弯曲杆菌在美国每年导致约 150 万例疾病。通常的感染源来自生的或未熟透的家禽、海鲜及其他农副产品。全球尚未批准针对弯曲杆菌的疫苗上市，目前全球仅有 4 条疫苗管线在研，但均处于临床前阶段11。4 展望抗生素的使用使细菌感染得以成功治疗，挽救了全世界许多患者的生命并改善了他们的健康。然而，微生物耐药性的出现和传播已成为全球威胁，耐药病原体导致发病率骤增和死亡率上升。随着多重耐药微生物的发现和增加，全球需要新颖、有效的治疗方法以及预防策略，开发预防性的疫苗可以在对抗迫在眉睫的细菌耐药威胁中发挥关键作用。参考文献1 扎曼.耐药菌小史 M.金烨,译.北京:中信出版社,2021.2 LOCKHART S R,ETIENNE K A,VALLABHANENI S,et al.Simultaneous emergence of multidrug-resistant candida auris on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses J.Clinical Infectious Diseases,2017,64(2):134-140.（下转第209页）第 4 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