三阴性乳腺癌的分子分型.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,三阴性乳腺癌的分子亚型,乳腺癌的分子分型（,2000,）,Chareles M.Perou et al.Nature 2000;406:747-752,HER-2,Basal-like,Luminal A,Luminal B,“Normal”,通过,cDNA,微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为,5,个亚型：,导管,A,型（,Luminal A,）,导管,B,型（,Luminal B,）,Her-2,过表达型（,Her-2 overexpression,）,基底样型（,Basal-like,，,BLBC,）,正常型（,Normal-like,）,a,Ki67,的截点“可能变化”,b,绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用,21-,基因标记,(Oncotype DX),来预测化疗的疗效，但大部分同意,70-,基因标记,(MammaPrint),对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,ER,和,/,或,PR,HER2+,Ki67,a,Luminal A,b,是,否,低,Luminal B(HER2-),b,是,否,高,Luminal B(HER2+),是,是,任何,HER2,否,是,任何,基底样,/TNBC,否,否,任何,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,乳腺癌的分子分型（,2011,）,St.Gallen,共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）,Triple negative andbasal-like,Basal,but not,triple negative,15-40,%,是,ER+,PR,+,或,HER2+,Triple negative,but not basal,Clinical assay(IHC),Gene,arrays,ER-/PgR-/,HER2-,（,2005,年开始提出）,三阴性乳腺癌,(TNBC),的概念,ER/PR,阴性：,IHC,检测,1%,的肿瘤,ER/PR,阳性表达,HER2,阴性：,IHC,检测,0/1+,，,FISH,检测,0/1+/2+,Leslie K.et al.Adv.Anat.Pathol.2007;14:419-430,基底细胞样,1,型和,基底细胞样,2,型,，高表达细胞周期和,DNA,损伤反应基因，高,KI-67,，对铂类药物敏感,BL1,BL2,IM,M,MSL,LAR,TNBC,的,7,种,亚,型,Lehmann,等,间充质样,细胞型和,间充质样,干细胞型，富含,上皮间质转化,EMT,的特征和,生长因子途径基因,，对,mTOR,和,abl/src,抑制剂敏感,管样雄激素受,体型，高,表达,AR,，,bicalutamide,敏感,免疫调节型，高,表达免疫因子、细胞因子等信号途径,基因，大量,与侵袭有关的免疫细胞浸润,BL1,basal-like 1;BL2,basal-like 2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;,MSL,mesenchymal stemlike;LAR,luminal androgen receptor,J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,UNS,不确定的亚型,Burstein,等通过,基因组分析将,TNBC,分为,腔型,/,雄激素受体型（,luminal/androgen receptor,，,LAR,）,、间质,型（,mesenchymal,，,MES,）、基底样,/,免疫抑制,性（,basal-like/immune-suppressed,，,BLIS,）、基底样,/,免疫激,活 型（,basal-like/immune activated,，,BLIA,）,4,个,亚型,。,Metzger-Filho,等对,TNBC,的异质性进行了研究，将,TNBC,细分为,基底样,型、,BRCA,相关性亚型、,CK,和,EGFR,高表达亚,型、,Claudin-low,亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型,6,种亚,型。,基底样,型（,BLBC,）的概念，目前,许多,研究小组,建议采用免疫组织化学检测代替基因芯片来,诊断,基因组学所定义的,BLBC,，,BLBC,定义为基底,细胞角,蛋 白（,basal cytokeratins,，,CKs,）中,CK5/6,和（或,）,CK14,、,CK17,阳性,者。,BRCA,基因致病性突变与乳腺癌有关，与,TNBC,关系,更为密切。,BRCA1,突变携带者的乳腺癌,绝大多数（,60%,80%,）为,TNBC,。,BRCA1,基因在乳腺癌突变,的比例,为,4%,11%,，而在,TNBC,中为,16%,34%,。,Claudin-low,（,CL,）亚,型以,间叶细胞表型为特征，低表达如,紧密连接蛋白,（,Claudin 3,、,4,、,7,）及,E-,钙黏蛋白的细胞间,连接蛋白，生物学,观点认为,CL,亚,型代表,最原始的肿瘤,。,对于,CL,亚型乳腺癌发生机制及影响因子的,探索也,是近年的研究热点。近期有研究发现，,STAT3,在,CL,亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活，导致,肿瘤,的发生发展，因而针对,STAT3,的靶向治疗将给,CL,亚,型乳腺癌患者带来,获益。,EGFR,的高表达在大多数,TNBC,的发生发展中,起重,要作用,。,EGFR,在,TNBC,中表达,水平高,，并且经,上皮生长因子,作用后可发现,TNBC,细胞系中,EGFR,的,磷酸化导致,包括,MEK/ERK,和,PI3K/Akt,通路在内的下游信号转导通路的,激活，从而,抑制肿瘤细胞凋亡,，促进,肿瘤细胞增殖、转移及血管生成，促进肿瘤,发展。,此,型大多侵袭性强，预后,凶险。,EGFR,的单克隆抗体西妥昔单抗在,TNBC,的细胞,实验中,亦观察到具有一定的作用效果,。但临床数据令人失望。,TNBC,只有免疫应答基因高表达与较好的预后,显著相关,，其他基因改变并非其独立预后,因素。,最近的,临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞,浸润（,TILs,）是,TNBC,的独立预后,因素,，,TILs,者预后较好，,TILs,每增加,10%,，局部复发,风险降低,14%,（,P=0.02,），远处转移风险降低,18%,（,P=0.04,），死亡风险降低,19%,（,P=0.01,）。,腔型,/,雄激素受,体型（,luminal/androgen receptor,，,LAR,）是,分化程度最高的乳腺癌,亚型,，该亚型不表达,TNBC,传统常见的基底样型，,而是表达,Luminal,型上皮的细胞特征、并且雄激素,受体（,androgen receptor,，,AR,）,阳性。,这,一,TNBC,亚型,可能通过,AR,通路激活肿瘤生长，故,AR,有可能成为其,治疗,靶点。,MDV3100-11,研究评估单药雄激素,受体,抑制剂恩杂鲁胺用于晚期雄激素受体阳性的,TNBC,患者的,期临床试验研究显示,，雄激素,基因检测阳性（,Dx+,）,者,的中,位,PFS,为,32,周，阴性者（,Dx-,）,为,9,周，雄激素基因,检测,阳性者临床治疗效果更为,显著。,。,小 结,TNBC,是一类高度异质性的疾病，目前对其,分子分亚型,暂无广泛共识，是乳腺癌研究的热点,。,针对,TNBC,基因组、分子标记,物以及,生物学行为研究的不断深入，将有助于理解,该型,乳腺癌的复杂性，鉴别其异质性，从分子生物学,角度,系统地对,TNBC,进行合理的分子分,型。,终极目标是为,TNBC,规范化,、个体化精准诊疗带来新的思路。,谢谢各位老师的聆听！,敬请各位老师批评指正！,