基于基因表达谱数据筛选膀胱尿路上皮癌潜在的治疗药物.pdf

基金项目:2 0 2 0年阜阳市自筹经费科技计划项目(F K 2 0 2 0 8 1 0 1 8)作者单位:2 3 6 0 1 2 安徽省阜阳市人民医院泌尿外科通信作者:管波,E-m a i l:g u a n b o 61 6 3.c o m临床研究基于基因表达谱数据筛选膀胱尿路上皮癌潜在的治疗药物管波 单卫民 李明d o i:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 4-4 6 2 4.2 0 2 3.0 4.0 0 3【摘要】目的 基于癌症基因组图谱(T C GA)及药物基因组学(CM a p)数据库筛选膀胱尿路上皮癌(B L C A)潜在的治疗药物,为B L C A的药物治疗提供新的思路。方法 提取T C GA数据库中B L C A患者和B L C A转录组的临床数据,通过WG C NA分析,选择与B L C A肿瘤分期、分级、生存状态、生存时间等临床特征相关的基因模块,并联合CM a p数据库筛选B L C A患者候选的治疗药物。结果 B L C A癌组织与正常膀胱组织中差异表达的R NA有3 7 2 9种,通过WG C NA分析,B L C A转录组数据聚类为9个共表达的基因模块,选择与B L C A肿瘤分期、分级、生存状态等临床性状相关的基因模块,联合CM a p数据库筛选出1 1种与该基因模块表达负相关的小分子药物。结论 通过对T C G A数据库联合CM a p数据库筛选出1 1种小分子药物进行分析,结果表明这些小分子药物可能对B L C A有潜在的治疗价值。【关键词】膀胱尿路上皮癌;T C G A数据库;CM a p数据库;药物治疗S c r e e n i n g p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c d r u g s f o r b l a d d e r u r o t h e l i a l c a r c i n o m a b a s e d o n g e n e e x p r e s s i o n p r o f i l e d a t a G U AN B o,SHAN W e i m i n g,L I M i n g.D e p a r t m e n t o f U r o l o g y,F u y a n g P e o p l es H o s-p i t a l,F u y a n g 2 3 6 0 1 2,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r:G U AN B o,E-m a i l:g u a n b o 61 6 3.c o m【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o s c r e e n p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c d r u g s f o r b l a d d e r u r o t h e l i a l c a r c i n o m a(B L C A)b a s e d o n T C G A a n d CMA P d a t a b a s e,a n d t o p r o v i d e a n e w i d e a f o r t h e d r u g t r e a t m e n t o f B L C A.M e t h o d s F i r s t l y,t h e c l i n i c a l d a t a a n d t r a n s c r i p t o m e d a t a o f B L C A p a t i e n t s i n T C G A d a-t a b a s e w e r e e x t r a c t e d.T h r o u g h WG C NA a n a l y s i s,t h e g e n e s i n t h e g e n e m o d u l e r e l a t e d t o t h e c l i n i-c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f B L C A t u m o r s t a g e,g r a d e,s u r v i v a l s t a t u s a n d s u r v i v a l t i m e w e r e s e l e c t e d.T h e s e l e c t e d g e n e m o d u l e c o m b i n e d w i t h CM a p d a t a w a s u s e d t o s c r e e n t h e c a n d i d a t e t h e r a p e u t i c d r u g s f o r B L C A p a t i e n t s.R e s u l t s T h r e e t h o u s a n d s e v e n h u n d r e d a n d t w e n t y-n i n e k i n d s o f R NA w e r e d i f f e r e n t i a l l y e x p r e s s e d i n t h e n o r m a l b l a d d e r a n d B L C A t i s s u e s o f 4 1 4 p a t i e n t s.T h r o u g h WG C NA a n a l y s i s,t h e t r a n s c r i p t o m e d a t a o f B L C A w e r e a g g r e g a t e d i n t o 9 c o-e x p r e s s e d g e n e m o d u l e s,a n d t h e g e n e s i n t h e g e n e m o d u l e s r e l a t e d t o t h e c l i n i c a l t r a i t s s u c h a s B L C A t u m o r s t a g e,g r a d e a n d s u r v i v a l s t a t u s w e r e s e l e c t e d.C o m b i n e d w i t h CM a p d a t a,1 1 s m a l l m o l e c u l e d r u g s n e g a t i v e l y r e l a t e d t o t h e e x p r e s s i o n o f t h e g e n e m o d u l e w e r e s c r e e n e d.C o n c l u s i o n s E l e v e n s m a l l m o l e c u l e d r u g s s c r e e n e d b y T C G A d a t a b a s e c o m b i n e d w i t h CM a p d a t a b a s e m a y h a v e p o t e n t i a l v a l u e i n t h e t r e a t m e n t o f B L C A.【K e y w o r d s】B l a d d e r u r o t h e l i a l c a r c i n o m a;T C G A d a t a b a s e;CM a p d a t a b a s e;M e d i c a t i o n 膀胱尿路上皮癌(b l a d d e r u r o t h e l i a l c a r c i n o-m a,B L C A)的发病率在泌尿系统肿瘤中较高,占全球所有肿瘤的3%,在发达国家尤为普遍1。大多数膀胱癌的发病因素可以追溯到环境接触和职业化学品,其中烟草是主要因素之一,吸烟者患膀胱癌的相对风险仅次于肺癌2。研究表明,吸烟者患膀胱癌的发病率相较于未吸烟者增加了2.2倍;在分期相同的B L C A中,女性的预后比男性差3。癌症基因组图谱(T h e C a n c e r G e n o m e A t l a s,T C GA)数据库中包含大规模的基因组测序数据和临床预后数据。药物基因组学(C o n n e c t i v i t y M a p,CM a p)数据库旨在通过基因表达量的变化来发现药物、基因和302现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 5,N o.4疾病之间的功能联系。CM a p通过高辨别率和特定的模式匹配算法,将药物从正相关到负相关进行排序,可以用来筛选对基因或疾病起作用的药物化合物。CM a p目前已被成功运用于T细胞淋巴瘤4、乳腺癌5等恶性肿瘤疾病新治疗药物的挖掘和旧药新用的研究中。本研究利用T C GA及CM a p数据库筛选B L C A潜在的治疗药物,并为B L C A的药物治疗提供新的思路。对象与方法一、研究对象从T C GA数据库(h t t p s:/www.c a n c e r.g o v)下载关于B L C A患者及转录组的临床数据。B L C A患者的临床数据包括4 1 1例B L C A患者的资料,如性别、年龄、种族、病理分期、吸烟状态、放疗、化疗情况及存活状态等。下载转录组的数据包含4 1 4例B L C A患者的癌组织及1 9例正常膀胱组织的数据。二、研究方法1.B L C A组织与正常膀胱组织差异分析:利用R语言(版本4.0.0)分析B L C A组织与正常膀胱组织差异表达R NA,本研究确定差异表达的标准为校正后伪发现率(f a l s e d i s c o v e r y r a t e,F D R)6 52 4 86 0.3 4 6 51 6 33 9.6 6性别 女1 0 82 6.2 8 男3 0 37 3.7 2美国癌症联合会分期 期30.7 3 期1 3 03 1.6 3 期1 4 13 4.3 1 期1 3 53 2.8 5 不确定20.4 9病理分级 高级别3 8 79 4.1 6 低级别2 15.1 1 不确定30.7 3T分期 T010.2 4 T140.9 7 T21 1 92 8.9 5 T31 9 54 7.4 5 T45 91 4.3 6 TX3 38.0 3M分期 M01 9 94 8.4 2 M11 12.6 8 MX2 0 14 8.9 1N分期 N02 3 85 7.9 1 N14 61 1.1 9 N27 61 8.4 9 N381.9 5 NX4 31 0.4 6二、B L C A组织和正常膀胱组织差异表达基因对4 1 4例癌组织和1 9例正常膀胱组织的全转录组数据进行差异分析,根据检验对应的P值,采用B H法计算每个R NA的F D R值,同时计算膀胱癌癌组织和正常膀胱组织中R NA表达水平的倍数变化。本次研究确定基因差异表达的标准为校正后F D R0.0 5且倍数变化绝对值2。最终获得差异基因3 7 2 9种。三、WG C NA筛选基因模块首先基于无尺度网络的标准,选择合适的软阀值来确定邻接函数。选择B L C A癌组织和正常组402现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 5,N o.4织3 7 2 9种差异基因进行WG C NA分析。基于无尺度网络的标准,选择软阀值为3来确定邻接函数,对模块相似度进行分析,合并相似度大的模块(图1)。图1 T C G A中B L C A肿瘤组织样品基因系统树图和共表达模块 通过分析,B L C A转录组数据聚集为9个共表达的基因模块,绘制B L C A肿瘤组织基因与临床性状关系图,蓝色基因模块与患者生存状态、病理分级、临床分期、肿瘤T分期均呈正相关;黄色和青绿色基因模块与患者病理分级、临床分期、肿瘤T分期均呈正相关;品红色基因模块与患者生存时间呈正相关,与病理分级呈负相关(图2)。图2 T C G A中B L C A肿瘤组织基因与临床性状关系图(纵坐标为基因模块,横坐标为临床性状;括号外为基因模块和临床性状相关系数,括号内为P值)四、联合CM a p数据筛选B L C A患者候选治疗药物通过对T C GA中B L C A患者转录组数据进行WG C NA分析发现,蓝色、黄色和青绿色基因模块为B L C A高风险相关基因;而品红色基因模块与B L C A恶性程度分级呈负相关、与患者生存时间呈正相关。将蓝色、黄色和青绿色基因模块中的基因作为高风险基因,品红色基因模块中的基因作为低风险基因,通过与CM a p中的参照基因表达谱进行比对,得到相关的小分子化合物或药物。筛选出1 1种与该基因模块表达负相关的小分子药物,见表2。502现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 5,N o.4表2 CM a p数据库筛选出的关联度最大的1 1种负相关小分子化合物CM a p名称药物分子式评分P值七叶内酯(e s c u l e t i n)C9H6O4-0.9 7 20.0 0 1双硫仑(d i s u l f i r a m)C1 0H2 0N2S4-0.7 4 30.0 0 1阿司咪唑(a s t e m i z o l e)C2 8H3 1F N4O0.7 2 20.0 0 1地昔帕明(d e s i p r a m i n e)C1 8H2 2N2-0.7 8 60.0 0 1化合物C I D:5 1 5 5 8 7 7C3 6H2 7B r N2O5-0.7 5 00.0 0 1氯己定(c h l o r h e x i d i n e)C2 2H3 0Cl 2N1 0-0.6 5 50.0 1 0海蒽酮(h y c a n t h o n e)C2 0H2 4N2O2S-0.7 2 00.0 1 0嘌呤霉素(p u r o m y c i n)C2 2H3 1C l2N7O5-0.7 1 10.0 1 0呋喃西林(n i f u r o x a z i d e)C1 2H9N3O5-0.6 9 50.0 2 0芬地林(f e n d i l i n e)C2 3H2 5N0.7 7 20.0 2 0环吡酮(c i c l o p i r o x)C1 2H1 7NO2-0.6 7 40.0 3 0讨 论B L C A是一种多基因相关肿瘤,机体内在因素与外在因素的联合作用导致了B L C A的发生。细胞的癌变是一个十分复杂的过程6。二代测序技术作为2 1世纪的重大科学技术进步之一,为肿瘤基因组学提供了极大的帮助,随着肿瘤基因组数据库和患者样本信息的不断丰富,科研人员对肿瘤基因的分析日趋深入,新的快速检测方法也不断更新,使二代测序等技术应用于临床成为可能7。CM a p利用小分子药物处理人类细胞后的基因表达差异,建立了一个小分子药物、基因表达与疾病相互关连的应用数据库。本研究通过提取T C GA数据库中B L C A患者的临床数据以及B L C A转录组数据,通过WG C NA分析将B L C A转录组数据聚集为9个共表达基因模块,然后从中选择与B L C A肿瘤分期、分级、生存状态以及生存时间等临床特征相关的基因模块,并结合CM a p数据库对B L C A患者的候选治疗药物进行筛选。筛选出1 1种与该基因模块表达负相关的小分子药物,这些小分子化合物对治疗B L C A可能有潜在的价值。七叶内酯是一种植物代谢物,它属于羟基香豆素类化合物,主要来源于芸香科植物柠檬的叶子。七叶内酯具有多种作用,其中包括抗氧化、紫外线过滤等。香豆素类化合物和香豆素类化合物的杂化分子因其潜在的抗癌作用而被广泛研究8。双硫仑是一种口服生物可利用的氨基甲酰衍生物和蛋白酶体抑制剂,用于治疗酒精中毒,具有潜在的抗肿瘤和化学增敏活性。研究发现,双硫仑可通过调节Wn t和N F-B通路来抑制胃癌细胞的活力和进程9,双硫仑对多发性骨髓瘤也可能有潜在的治疗作用1 0。阿司咪唑是一种合成的哌啶基-苯并咪唑衍生物,是组胺H 1受体的可逆竞争性抑制剂。研究发现,阿司咪唑可提高酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼在乳腺癌细胞中的活性1 1。地昔帕明是一种口服三环类抗抑郁药,用于治疗抑郁症。研究发现,地昔帕明可导致C 6胶质瘤细胞自噬,对癌症的辅助治疗具有重要意义1 2。嘌呤霉素是一种氨基糖苷类抗生素,从白色链霉菌中分离出来。作为氨酰t R NA 3 末端的类似物,嘌呤霉素将自身整合到不断增长的多肽链中并导致其过早终止,从而抑制蛋白质合成,其具有抗菌、抗锥虫病和抗肿瘤特性。芬地林是一种冠状血管扩张剂,可在兴奋-收缩耦合中抑制肌肉细胞中的钙功能。有研究发现,芬地林可增强顺铂在神经母细胞瘤治疗中的化学治疗功效1 3。环吡酮是一种合成的广谱抗真菌剂,具有额外的抗菌和抗炎活性。环吡酮通过结合和螯合三价阳离子(如F e3+和A l3+)发挥其作用,从而抑制酶的必需辅助因子的可用性。这可能导致对细胞代谢、细胞壁结构的组织和其他关键细胞功能至关重要的酶活性丧失。综上,本文通过对T C GA数据库联合CM a p数据库筛选出可能对治疗B L C A有潜在价值的1 1种小分子药物,为B L C A的药物治疗提供了新的研究思路。参 考 文 献1 S a g i n a l a K,B a r s o u k A,A l u r u J S,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f B l a d d e r C a n c e rJ.M e d S c i(B a s e l),2 0 2 0,8(1):1 5.2 W o n g MC S,F u n g F DH,L e u n g C,e t a l.T h e g l o b a l e p i d e-m i o l o g y o f b l a d d e r c a n c e r:a j o i n p o i n t r e g r e s s i o n a n a l y s i s o f i t s i n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y t r e n d s a n d p r o j e c t i o nJ.S c i R e p,2 0 1 8,8(1):1 1 2 9.3 王婵娟,朱熹,李艾为,等.膀胱癌耐药机制的研究进展J.肿瘤,2 0 1 7,3 7(2):1 9 5-2 0 0.4 陈欣,谢祖成,罗彬,等.基于大数据库寻找皮肤T细胞淋巴602现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 5,N o.4瘤潜在治疗药物J.广西医科大学学报,2 0 2 0,3 7(3):4 2 8-4 3 4.5 廖思帆,吴丽媛,梁碧怡,等.基于生物信息学的乳腺癌治疗药物的筛选及其分 子机制研究 J.广 东 药 科 大 学 学 报,2 0 1 9,3 5(2):2 3 8-2 4 1,2 4 5.6 M i y a k e M,G o o d i s o n S,R i z w a n i W,e t a l.U r i n a r y B T A:i n-d i c a t o r o f b l a d d e r c a n c e r o r o f h e m a t u r i aJ.W o r l d J U r o l,2 0 1 2,3 0(6):8 6 9-8 7 3.7 李鑫,李梦玮,张依楠,等.常用肿瘤基因分析方法及基于T C GA数据库的分析应用J.遗传,2 0 1 9,4 1(3):2 3 4-2 4 2.8 Y e r e r M B,D a y a n S,H a n M I,e t a l.N a n o f o r m u l a t i o n s o f C o u m a-r i n s a n d t h e H y b r i d M o l e c u l e s o f C o u m a r i n s w i t h P o t e n t i a l A n t i-c a n c e r E f f e c t sJ.A n t i c a n c e r A g e n t s M e d C h e m,2 0 2 0,2 0(1 5):1 7 9 7-1 8 1 6.9 Z h a n g J,P u K,B a i S,e t a l.T h e a n t i-a l c o h o l d e p e n d e n c y d r u g d i s u l f i r a m i n h i b i t s t h e v i a b i l i t y a n d p r o g r e s s i o n o f g a s-t r i c c a n c e r c e l l s b y r e g u l a t i n g t h e W n t a n d N F-B p a t h w a y sJ.J I n t M e d R e s,2 0 2 0,4 8(6):3 0 0 0 6 0 5 2 0 9 2 5 9 9 6.1 0 W e i s e r D r o z d k o v a D,S m e s n y T r t k o v a K.P o s s i b l e T h e r a p-e u t i c P o t e n t i a l o f D i s u l f i r a m f o r M u l t i p l e M y e l o m aJ.C u r r O n c o l,2 0 2 1,2 8(3):2 0 8 7-2 0 9 6.1 1 G a r c a-Q u i r o z J,G o n z l e z-G o n z l e z M E,D a z L,e t a l.A S T E M-I Z O L E,A N I N H I B I T O R O F E T H E R-G O-G O-1 P O T A S S I-UM C H A N N E L,I N C R E A S E S T H E A C T I V I T Y O F T H E T Y R O S I N E K I N A S E I N H I B I T O R G E F I T I N I B I N B R E A S T C A N C E R C E L L SJ.R e v I n v e s t C l i n,2 0 1 9,7 1(3):1 8 6-1 9 4.1 2 M a J,H o u L N,R o n g Z X,e t a l.A n t i d e p r e s s a n t d e s i p r a m i n e l e a d s t o C 6 g l i o m a c e l l a u t o p h a g y:i m p l i c a t i o n f o r t h e a d j u-v a n t t h e r a p y o f c a n c e rJ.A n t i c a n c e r A g e n t s M e d C h e m,2 0 1 3,1 3(2):2 5 4-2 6 0.1 3 B r i z z o l a r a A,G a r b a t i P,V e l l a S,e t a l.C o-A d m i n i s t r a t i o n o f F e n d i l i n e H y d r o c h l o r i d e E n h a n c e s C h e m o t h e r a p e u t i c E f f i c a c y o f C i s p l a t i n i n N e u r o b l a s t o m a T r e a t m e n tJ.M o l e c u l e s,2 0 2 0,2 5(2 2):5 2 3 4.(收稿日期:2 0 2 1-1 1-0 6)(本文编辑:刘倩倩)(上接第2 0 2页)9 W u X,Q i n L,F a k o V,e t a l.M o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f f a t t y a c i d s y n t h a s e(F A S N)-m e d i a t e d r e s i s t a n c e t o a n t i-c a n c e r t r e a t m e n t sJ.A d v B i o l R e g u l,2 0 1 4,5 4:2 1 4-2 2 1.1 0 Q i X,L i Q,C h e X,e t a l.T h e u n i q u e n e s s o f c l e a r c e l l r e n a l c e l l c a r c i n o m a:s u mm a r y o f t h e p r o c e s s a n d a b n o r m a l i t y o f g l u c o s e m e t a b o l i s m a n d l i p i d m e t a b o l i s m i n c c R C CJ.F r o n t O n c o l,2 0 2 1,1 1:7 2 7 7 7 8.1 1 F r i t z V,B e n f o d d a Z,R o d i e r G,e t a l.A b r o g a t i o n o f d e n o v o l i p o g e n e s i s b y s t e a r o y l-C o A d e s a t u r a s e 1 i n h i b i t i o n i n t e r f e r e s w i t h o n c o g e n i c s i g n a l i n g a n d b l o c k s p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s-s i o n i n m i c eJ.M o l C a n c e r T h e r,2 0 1 0,9(6):1 7 4 0-1 7 5 4.1 2 H u a n g WC,L i X,L i u J,e t a l.A c t i v a t i o n o f a n d r o g e n r e c e p-t o r,l i p o g e n e s i s,a n d o x i d a t i v e s t r e s s c o n v e r g e d b y S R E B P-1 i s r e s p o n s i b l e f o r r e g u l a t i n g g r o w t h a n d p r o g r e s s i o n o f p r o s-t a t e c a n c e r c e l l sJ.M o l C a n c e r R e s,2 0 1 2,1 0(1):1 3 3-1 4 2.1 3 K h a n W,A u g u s t i n e D,R a o R S,e t a l.L i p i d m e t a b o l i s m i n c a n c e r:A s y s t e m a t i c r e v i e wJ.J C a r c i n o g,2 0 2 1,2 0:4.1 4 F h u CW,A l i A.F a t t y A c i d S y n t h a s e:A n E m e r g i n g T a r g e t i n C a n c e rJ.M o l e c u l e s,2 0 2 0,2 5(1 7):3 9 3 5.1 5 C a r r a c e d o A,C a n t l e y L C,P a n d o l f i P P.C a n c e r m e t a b o l i s m:f a t t y a c i d o x i d a t i o n i n t h e l i m e l i g h tJ.N a t R e v C a n c e r,2 0 1 3,1 3(4):2 2 7-2 3 2.1 6 A k h t a r M,A l-B o z o m I A,A l H u s s a i n T.M o l e c u l a r a n d M e-t a b o l i c B a s i s o f C l e a r C e l l C a r c i n o m a o f t h e K i d n e yJ.A d v A n a t P a t h o l,2 0 1 8,2 5(3):1 8 9-1 9 6.1 7 B i l b r o u g h T,P i e m o n t e s e E,S e i t z O.D i s s e c t i n g t h e r o l e o f p r o t e i n p h o s p h o r y l a t i o n:a c h e m i c a l b i o l o g y t o o l b o xJ.C h e m S o c R e v,2 0 2 2,5 1(1 3):5 6 9 1-5 7 3 0.1 8 F a k o V E,Z h a n g J T,L i u J Y.M e c h a n i s m o f O r l i s t a t H y d r o l-y s i s b y t h e T h i o e s t e r a s e o f H u m a n F a t t y A c i d S y n t h a s eJ.A C S C a t a l,2 0 1 4,4(1 0):3 4 4 4-3 4 5 3.1 9 H a o Q,L i T,Z h a n g X,e t a l.E x p r e s s i o n a n d r o l e s o f f a t t y a c i d s y n t h a s e i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m aJ.O n c o l R e p,2 0 1 4,3 2(6):2 4 7 1-2 4 7 6.2 0 Z h u W,L v C,W a n g J,e t a l.P a t u l e t i n i n d u c e s a p o p t o s i s o f h u m a n b r e a s t c a n c e r S K-B R-3 c e l l l i n e v i a i n h i b i t i n g f a t t y a c i d s y n t h a s e g e n e e x p r e s s i o n a n d a c t i v i t yJ.O n c o l L e t t,2 0 1 7,1 4(6):7 4 4 9-7 4 5 4.2 1 C a l l e E E,R o d r i g u e z C,W a l k e r-T h u r m o n d K,e t a l.O v e r-w e i g h t,o b e s i t y,a n d m o r t a l i t y f r o m c a n c e r i n a p r o s p e c t i v e l y s t u d i e d c o h o r t o f U.S.a d u l t sJ.N E n g l J M e d,2 0 0 3,3 4 8(1 7):1 6 2 5-1 6 3 8.2 2 H i g u c h i S,K a b e y a Y,K a t o K.V i s c e r a l-t o-s u b c u t a n e o u s f a t r a t i o i s i n d e p e n d e n t l y r e l a t e d t o s m a l l a n d l a r g e c e r e b r o v a s c u-l a r l e s i o n s e v e n i n h e a l t h y s u b j e c t sJ.A t h e r o s c l e r o s i s,2 0 1 7,2 5 9:4 1-4 5.2 3 W r i g h t C,S i m o n e N L.O b e s i t y a n d t u m o r g r o w t h:i n f l a m-m a t i o n,i mm u n i t y,a n d t h e r o l e o f a k e t o g e n i c d i e tJ.C u r r O p i n C l i n N u t r M e t a b C a r e,2 0 1 6,1 9(4):2 9 4-2 9 9.(收稿日期:2 0 2 2-0 7-1 4)(本文编辑:王启琳)702现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r o l R e p r o d O n c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 5,N o.4