利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足炎症反应的改善作用.pdf

论著 糖尿病新世界 2023年8月DIABETES NEW WORLD 糖尿病新世界利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足炎症反应的改善作用刘海霞，李桂平，崔丽娟，王素妍，李荣忠广州医科大学附属惠州医院（惠州市第三人民医院）内分泌科，广东惠州 516002摘要 目的 探讨利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足炎症反应的改善作用。方法 随机纳入2021年7月2022年12月在惠州市第三人民医院就诊的2型糖尿病足患者80例并分为两组，对照组（n=36）给予常规针对足部溃疡的治疗如积极清创换药、营养神经、扩充血管和抗感染等，以及给予德谷胰岛素治疗，治疗组（n=44）在对照组基础上采用德谷胰岛素联合利拉鲁肽，治疗 12周后对比两组糖代谢指标、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和炎症指标的变化。结果 治疗前，两组糖代谢指标、VEGF 和炎症指标比较，差异无统计学意义（P0.05），治疗12周后，治疗组VEGF、糖代谢指标和炎性指标均优于对照组，差异有统计学意义（P0.05).After 12 weeks of treatment,the VEGF,glucose metabolism indicators,and inflammatory indicators in the treatment group were better than those in the control group,and the difference was statistically significant(P0.05），具有可比性，见表 1。本研究已经过医院医学伦理委员会批准，患者或家属已知情同意。1.2 纳入与排除标准纳入标准：患者符合中国糖尿病足防治指南(2019 版)中的相关诊治指南3；患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）7.0%。排除标准：18岁以下的患者；1型糖尿病的患者；有任何一种药物禁忌的患者。1.3 方法1.3.1 对照组 以德谷胰岛素治疗，并辅以口服降血糖药物二甲双胍（国药准字H20023370，规格：0.5 g/片20 片）和二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4,DPP4）抑制剂达格列净片（国药准字 JX20140204，规格：10 mg10 片3 板），口服，47 d 为 1 个疗程，共 12周。同时给予积极清创换药、营养神经、扩充血管和抗感染等针对足部溃疡的治疗，必要时修建残端并实时给予负压吸引局部减轻张力等治疗措施。1.3.2 治疗组 在对照组基础上，加用如下措施：睡前1 次/d，德谷胰岛素国药准字 S20217017，3 mL 300单位（笔芯）腹部皮下注射，初始给药量10 U，根据患者当日空腹血糖值变化，每次调整剂量 24 U。利拉鲁肽注射液（国药准字 J20160037，规格：3mL 18 mg/支）初始给药量为 0.6 mg/d，1 次/d，每次给药需要在每日固定的时间点进行皮下给药，根据治疗后患者血糖的变化，1周后调整剂量为1.21.8 mg/d，共治疗12周。1.4 观察指标血管内皮生长因子水平检测：分别于治疗前和治疗 12 周后抽取患者静脉血 3 mL，采用酶联免疫吸附法法测定血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平，操作严格参照说明书进行。血糖检测：在治疗前和治疗后，抽取空腹静脉血 3 mL，高速离心 10 min，用全自动生化仪检测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c)。炎症因子的测定：用 ELISA 法测定血清中C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP），降钙素原（procalcitonin,PCT），白细胞（white blood cell,WBC）的水平。不良反应：观察两组在治疗过程中出现的恶心、呕吐、腹泻、低血糖、肝肾损伤、胰腺炎的发生率。1.5 统计方法采用 SPSS 25.0 统计学软件分析数据。符合正表1两组患者一般资料比较组别治疗组（n=44）对照组（n=36）2/t值/Z值P值男/女（n）25/1920/162.3310.143年龄 （x s），岁56.334.1255.294.851.5240.653糖尿病病程 （x s），年10.111.429.781.061.8710.582糖尿病足病程 （x s），年1.130.561.350.610.0640.411Wagner分级（n）级891.4420.087级1411级127级10922 论著 糖尿病新世界 2023年8月DIABETES NEW WORLD 糖尿病新世界态分布的计量资料用(x s)表示，采用t检验；计数资料用例数（n）和率表示，采用 2检验。P0.05），治疗后，治疗组空腹血糖、餐后 2 h血糖、糖化血红蛋白均明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），治疗后，治疗组 VEGF 明显高于对照组，WBC、CRP、PCT 均明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），见表3。2.3 两组患者不良反应发生率比较治疗 12 周后，治疗组有 3 例出现恶性呕吐、腹泻，均在用药后 1 周内发生，但无低血糖事件发生，而对照组有 2 例出现轻度低血糖（2.3 mmol/L血糖0.05），两组均无肝肾损伤、胰腺炎等不良表现，见表4。3 讨论糖尿病足由于足部微循环障碍，患者会出现间歇性跛足、静息痛等一系列并发症，严重时会引起坏疽，有较高的致残率和病死率4。研究表明，T2DM 诊断时，胰岛素分泌功能已下降 50%，经过510年的随访，胰岛的分泌功能可能彻底消失，因此，需要通过静脉注射胰岛素，但即使是注射了胰岛 素，也 不 能 很 好 地 控 制 血 糖，这 就 是 难 治 性T2DM5。血糖调节需要肝脏、外周组织、胰岛等多个器官的协同作用，因此，通过重构血糖调节机制，减少肝脏的葡萄糖产生，减少胰岛素抵抗，提高胰岛素的分泌，进而提高外周组织对葡萄糖的吸收，是糖尿病防治的重要环节6。德谷胰岛素、利拉鲁肽等能促进糖酵解，促进肝脏糖原和脂肪酸合成，并促进胰岛素分泌，从而起到治疗效果7。为改善糖尿病足患者的血糖控制和加速溃疡愈合，本研究将德谷胰岛素和利拉鲁肽联合应用于糖尿病足患者的治疗，结果发现，治疗 12 周后，治疗组空腹血糖、餐后 2 h 血糖、糖化血红蛋白均明显低于对照组（P0.05）。利拉鲁肽是一种胰高血糖素类肽，能够促进胰岛上的 细胞的增殖、分化及胰岛素的合成、分泌，进而提高器官对葡萄糖的吸收和利用，但其作用机制尚不明确8。然而，利拉鲁肽却能显著提高器官对葡萄糖的吸收和利用，还使胃部内容物排空的时间变长，使回肠等消化组织的蠕动受到抑制，从而影响食欲9。另外，他还可以调控体内激素的释放速率，提高肝脏的胰岛素敏感性10，可以与德谷胰岛素形成互补，提高血糖、HbA1c 的控制效果，并提高胰岛素敏感性11。有关研究显示，有效控制血糖，改善炎症因子，改 善 血 管 血 流 循 环，是 改 善 DM 的 重 要 手段12。作为 DM 的基础用药，传统降糖药如二甲表4两组患者不良反应比较组别治疗组对照组2值P值例数4436恶性呕吐（n）23腹泻（n）10低血糖事件（n）02肝肾损伤（n）00胰腺炎（n）00总发生率（%）6.8213.891.2350.054表3两组患者治疗前后VEGF和炎症指标比较(x s)组别治疗组（n=44）对照组（n=36）t值P值VEGF（pg/mL）治疗前55.228.2154.127.580.2650.336治疗后92.367.1475.366.129.3650.001WBC（109/L）治疗前19.331.2620.151.651.6650.365治疗后8.581.6911.691.525.6320.003CRP（mg/L）治疗前36.334.1237.185.231.2350.541治疗后7.111.239.451.696.5240.001PCT（ng/L）治疗前5.720.366.110.251.0320.254治疗后1.120.262.740.129.6580.001表2两组患者治疗前后糖代谢指标比较(x s)组别治疗组（n=44）对照组（n=36）t值P值空腹血糖（mmol/L）治疗前11.231.2310.891.580.6530.552治疗后5.881.057.471.265.2210.001餐后2 h血糖（mmol/L）治疗前13.122.2513.581.540.8740.336治疗后7.632.268.581.594.5870.032糖化血红蛋白（%）治疗前10.331.1510.871.691.2540.654治疗后6.330.697.590.879.3250.00123 论著 糖尿病新世界 2023年8月糖尿病新世界 DIABETES NEW WORLD双胍等具有抗氧化和改善氧化应激的效果，但目前尚不能彻底改善 DM 外周血管微循环障碍的病机13。并在此基础上，本研究进一步阐明利拉鲁肽抗糖尿病足的作用，为临床应用提供了理论依据。本研究发现，德谷胰岛素和利拉鲁肽联合应用 后，治 疗 组 的 VEGF 水 平 明 显 高 于 对 照 组，WBC、CRP 和 PCT 等炎性指标较对照组显著下降（P0.05），这与相关文献报道的结果相符14。这说明利拉鲁肽可能通过促进 VEGF 分泌、抑制低氧诱导的氧化应激，降低血管平滑肌细胞中的Ca2+浓度，进而促进周围微循环的改善，其还可以加速超氧化阴离子、炎性因子的代谢，抑制细胞损伤对炎性因子释放的促进作用15。因此，联合用药可以从血糖控制、血液循环、血管功能等多个角度，加速创面的愈合。综上所述，糖尿病足采用利拉鲁肽联合德谷胰岛素具有良好的治疗效果作用，其作用机制可能是通过调控机体微血管增生、炎症反应和创伤修复等相关指标实现的，但本研究属于小样本、单中心临床研究，尚需进一步开展大样本并进行多中心临床研究，明确利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足的疗效和作用机制。参考文献1 JI LN.The practical problems and countermeasures of the application of basic insulin in type 2 diabetes in China were reviewed in ORBIT studyJ.Chin J Diabetes Mellitus,2021,29(10):798-800.2 Liang YJ,Chen DW,Wen XR,et al.Successful treatment of refractory ischemic diabetic foot ulcers by combination therapy of autologous platelet-rich gel and topical adrenergic receptor blocker:a case reportJ.Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2020,51(4):582-586.3 冉兴无,贾伟平,王贵强,等.中国糖尿病足防治指南(2019版)J.中国糖尿病杂志,2019,3(11):161-189.4 李洁,叶欣,刘晓宇,等.德谷胰岛素联合利拉鲁肽治疗难治性2型糖尿病临床效果评价J.疑难病杂志,2022,21(5):470-474.5 张童,鲁佳,叶山东.利拉鲁肽联合格列美脲和二甲双胍治疗难治性 2 型糖尿病的临床疗效及对胰岛功能的影响分析J.世界临床药物,2020,41(4):296-300.6 何巧灵,李东玲,张佳露,等.利拉鲁肽联合前列地尔对糖尿病足患者的影响J.中外医学研究,2021,19(36):43-47.7 郑坤杰,张雪坤,耿建林.利拉鲁肽与胰岛素强化治疗初诊肥胖的 2 型糖尿病对患者糖脂代谢、炎症、肠道菌群及脂联素表达的影响J.临床和实验医学杂志,2020(22):2420-2423.8 刘晶,赵培,陈稳,等.实时胰岛素泵治疗对2型糖尿病患者氧化应激及血管内皮功能的影响J.河北医科大学学报,2019,40(12):1380-1383.9 高利娟,李月红,李珊,等.复明片联合利拉鲁肽在治疗糖尿病视网膜病变中的应用及对患者 IGF-1、VEGF水平影响J.中国药物应用与监测,2019,16(4):199-203.10 Coffey L,Mahon C,Gallagher P.Perceptions and experiences of diabetic foot ulceration and foot care in people with diabetes:A qualitative meta-synthesisJ.Int Wound J,2019,16(1):183-210.11 Dhatariya K,Bain SC,Buse JB,et al.The impact of liraglutide on diabetes-related foot ulceration and associated complications in patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events:results from the LEADER trialJ.Diabetes Care,2018,41(10):2229-2235.12 闫卫恒,刘龙昊,徐晓静,等.利拉鲁肽对 2 型糖尿病患者血糖波动的影响基于临床随机对照研究的Meta分析J.河南预防医学杂志,2022,33(3):189-192,196.13 张洁,董闪闪,陈志花,等.利拉鲁肽联合短期胰岛素强化治疗初诊肥胖2型糖尿病患者疗效及对炎性因子的影响J.疑难病杂志,2020,19(8):769-773.14 曾宪忠,何伟,李毅,等.利拉鲁肽治疗糖尿病足的临床疗效及对血管生成因子的影响J.江西医药,2021,56(10):1595-1598.15 段纬喆,王中京.德谷胰岛素联合利拉鲁肽在血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的应用J.实用医学杂志,2023,39(2):175-179.（收稿日期：2023-05-07）24