急性心肌梗死后肠屏障功能障碍.pdf

201国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4急性心肌梗死后肠屏障功能障碍李思平 刘丽平 周荣【摘要】急性心肌梗死（AMI）可对肠道等器官造成损伤。肠屏障通透性增高是 AMI后肠屏障功能障碍的基础。肠道灌注不足、缺血再灌注损伤、炎症反应、神经体液系统的异常激活是 AMI 后肠屏障功能障碍的重要原因。该文介绍 AMI 后肠屏障功能障碍的发病机制，并探讨减少或预防肠屏障功能障碍的可能策略。【关键词】急性心肌梗死；肠屏障；肠道细菌移位doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2023.04.003基金项目：甘肃省创新基地和人才计划（20JR5RA355）；甘肃省兰州市人才创新创业项目（2020RCCX0030）作者单位：730099 兰州大学第一临床医学院（李思平）；730013 兰州大学第一医院急诊科（刘丽平，周荣）通信作者：周荣，E-mail：急性心肌梗死（AMI）是临床最普遍和严重的心血管急症之一。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可降低 AMI 的死亡率，但 AMI 患者发生肠道损伤仍然预示着预后不良及死亡率增加1。PCI 迅速和成功地恢复血流对于挽救 AMI 患者缺血心肌，减少心肌梗死面积，改善病情发展及预后至关重要2，但易造成心肌缺血再灌注损伤（IRI）3。AMI 引起的肠缺血、心肌 IRI 和神经体液系统的异常激活会导致肠屏障功能障碍，促使肠道菌群失调和移位，最终放大炎症反应，加剧 AMI的进展4。1 肠屏障的生理组成及作用肠 黏 膜 约 有 500 万 个 绒 毛，总 面 积 300 400 m2，约有 1012个细菌定植5。肠道阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入机体，同时还可以调控机体应激反应，生成炎症介质。肠屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障组成。肠黏膜上皮细胞间的紧密连接以及表面的黏液等构成肠黏膜机械屏障，是肠黏膜最重要的屏障6。化学屏障由肠黏膜上皮分泌的粘液、消化液及肠腔内正常寄生菌的产物等构成。肠黏膜的免疫细胞构成免疫屏障，其中浆细胞分泌的抗体 sIgA 是免疫屏障最核心的免疫介质。生物屏障是肠道中的细菌等微生物组成的肠道共生菌群，共生菌群可控制免疫反应，防止病原微生物的传播以及促进某些营养物质的吸收和代谢7。2 AMI后肠屏障功能障碍的机制AMI 破坏肠屏障功能后，肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入机体并产生的一系列效应，可以广泛损伤远隔器官，导致全身炎症反应综合征（SIRS）和继发感染，被认为是多器官功能障碍综合征（MODS）发生和发展的中心环节8。近年来，心血管疾病研究领域提出了肠-心-脑轴的新概念，有助于探索 AMI 后肠屏障功能障碍的病理生理机制9。肠-心-脑轴是大脑、心脏和肠道之间通过神经系统、体液和免疫系统建立的通讯系统。AMI可以破坏该轴，导致消化和吸收、免疫调节、神经内分泌信号转导及肠屏障功能 紊乱10。2.1 肠上皮细胞旁通透性增高肠上皮细胞旁通透性增高是 AMI 后肠屏障功能障碍的基础。静息状态下，内脏器官接受约 25%的心输出量，肠道由于高代谢需求，超过 2/3 的肠壁血流被肠黏膜接收，所以肠黏膜对心输出量的减少非常敏感，容易出现功能性缺血11。动物实验研究表明，全身性或肠道缺血会改变肠道形态，导致肠上皮细胞旁通透性增加12。在 AMI 大鼠模型中还观察到肠上皮细胞间紧连接蛋白如闭合蛋白、闭锁小带 1（ZO-1）等的表达减少13。当肠上皮细胞紧密连接的间隙0.25 m 时，管腔细菌极易移位至肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏等14。2.2 炎症反应冠状动脉的急性阻塞引起心肌细胞死亡，激活机体的固有免疫系统15，导致炎症因子的释放16，炎症因子水平的升高会损伤肠上皮细胞间的紧密连接，进而损伤肠屏障17。Xin 等18研究发现，慢202国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4性阻塞性肺疾病大鼠模型肠屏障受损时 干扰素、肿瘤坏死因子-（TNF-）和白细胞介素（IL）-8水平升高。体外实验发现，TNF-、IL-8 等可能通过降低 ZO-1 表达导致紧密连接通透性增高19。2.3 IRIIRI 时容易产生过量活性氧（ROS），过量的ROS 导致细胞内钙离子水平升高，进而引发线粒体功能障碍和相关酶活化20。研究发现，ROS 可能通过激活 JAK/STAT 信号通路21、Toll 样受体介导的信号通路22、蛋白激酶/p66Shc信号通路23 和微小 RNA（miRNA）信号转导途径破坏细胞稳态，导致大量炎症因子释放，诱导细胞凋亡并加剧IRI。一方面，肠黏膜特别容易受到局部 IRI 的有害影响。动物实验表明，肠道血流再灌注后 1 h，肠道通透性显著增加，黏膜的组织学结构明显受损，如绒毛剥落、局灶性坏死、溃疡和出血。另一方面，肠道损伤也可能是心肌IRI的早期结果。研究发现，缺血肢体再灌注 2 h 后就可观察到肠道的组织学改变和通透性增加24。在 AMI 动物模型 IRI 数天后，就能观察到肠屏障受损25。接受初次 PCI 的 AMI患者术后 17 d 可出现肠黏膜损伤26。ROS 和肠上皮细胞凋亡可增加 AMI 后肠通透性。2.4 神经体液系统的异常激活AMI 诱发的急性失代偿性心力衰竭使血流速度降低，导致大脑灌注不足并在大脑中形成微血栓，可能导致中枢神经系统损伤27。AMI 引起的氧化应激水平升高和机体相对较低的酶产生抗氧化防御，可导致大脑中的脂质过氧化和氧化损伤，引发中枢神经系统炎症反应28。Wang 等29研究表明中枢神经系统炎症反应可以增强交感神经活动，导致全身交感神经活动增加。肠道中含有多巴胺能细胞，神经系统中多巴胺能神经元的兴奋，可导致多巴胺释放到突触间隙，导致血管痉挛，肠黏膜血流量减少，肠屏障受损30。应激状态下，丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，肾上腺释放大量皮质醇，影响肠功能效应细胞如免疫细胞、上皮细胞、肠神经元和平滑肌细胞等的活性31。3 肠道细菌移位导致肠-心-脑恶性循环肠屏障功能障碍导致大量肠道细菌及其产物移位进入血液32。肠道细菌释放的脂多糖（LPS）损伤血脑屏障，激活小胶质细胞 TLR4 信号通路表达促炎症因子，加重神经系统炎症反应及交感神经活动33。心肌梗死后肠道细菌移位，增多的细菌代谢物会影响心脏功能，并增加巨噬细胞中胆固醇积累，进一步加剧冠状动脉粥样硬化性心脏病的进 展34。此外，LPS 进入血液可增加促炎症因子的产生，LPS 激活 TLR-4/核因子 B 信号通路并启动靶基因的转录，加速下游炎症因子（包括 TNF-和 IL-6）的释放。补体系统也被激活，促进细胞因子释放及炎症反应信号转导，进一步加重炎症反应，这样不仅损伤肠屏障，加剧肠道菌群失调，还可引发心肌细胞死亡35。心肌细胞死亡使心肌整体收缩力下降，AMI 后心肌纤维化修复的增加又使心室的顺应性下降，心室重构不断进展，形成恶性循环，终至不可逆转的终末阶段36。肠道细菌移位诱发的炎症反应不仅使心脏功能恶化，还会损伤中枢神经，加剧肠道菌群失调。因此，肠、心和脑之间的相互作用可能在心肌梗死后形成恶性循环。研究发现，肠道来源细菌的代谢产物的血浆水平与全身炎症反应的严重程度和预测的不良心血管事件相关，这表明肠道损伤是 AMI后心血管结局的主要决定因素。因此，AMI 后早期发现远端肠道损伤可能有助于估计未来心血管事件的风险，针对肠道损伤的治疗干预可能有助于预防全身炎症反应的发展。4 AMI后保护肠屏障功能的策略4.1 补充益生菌AMI 后早期补充益生菌有助于维持肠道的正常菌群，可以保护肠屏障并改善 AMI 的预后。Ohira 等37动物模型结果提示，肠道共生菌群发酵和分解抗性淀粉和膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），SCFAs 可减少免疫细胞迁移和增殖，降低许多细胞因子的表达，诱导细胞凋亡，从而抑制炎症反应37。Zhang 等30研究表明，肠道补充益生菌可降低 AMI 后大鼠肠黏膜通透性、细菌移位及多巴胺受体 mRNA 和蛋白的表达水平。Al-Sadi 等38研究提示，双歧杆菌还可以通过激活相关信号通路，增强肠黏膜上皮之间的紧密连接，维护肠道菌群的稳定性。4.2 抗生素治疗越来越多的临床试验致力于通过早期抗生素治疗减少 AMI 后心血管事件。对 325 例 AMI 患者随访 1 年发现，早期接受抗生素治疗的 AMI 患者再次发生 AMI 和死亡的风险比对照组减少 36%39。Cerisano 等40进行的 1 项期临床实验表明，203国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4AMI 患者早期及时给予抗生素可减少 AMI 后心室重构和心功能不全。但也有研究表明，抗生素的使用会使大多数细菌代谢产物如 SCFAs、胆汁酸等减少，破坏肠屏障，促使肠道共生菌群移位。因此，AMI 患者早期使用抗菌药物保护肠屏障的临床效果不明，还有待进一步研究。4.3 抑制交感神经减少交感神经活动可能是改善心肌梗死后肠道异常的潜在策略41。Huo 等13对大鼠行经皮肾动脉交感神经消融术，发现可显著降低 AMI 的肠屏障通透性增加，以及促炎症因子和血浆 LPS 水平。Kumar 等42研究发现，区域交感神经阻滞剂利多卡因可通过减弱肠道巨噬细胞的活化和肠道共生菌群的移位，减轻内毒素诱导的肠道上皮损伤。拉贝洛尔为高选择性 受体阻滞剂，可显著降低应激状态下血浆肾上腺素水平，抑制肠黏膜通透性增加，降低肠道组织 TNF-的表达43。4.4 抗氧化应激研究认为，Nrf2 介导的信号通路、Wnt/-连环蛋白/糖原合成酶激酶（GSK）-3 信号通路和PI3K/Akt 通路的激活均可减轻 IRI44。以上述信号通路为基础，在治疗过量 ROS 和降低氧化应激方面取得了突破。Hu 等45发现线粒体靶向抗氧化剂 MitoQ 通过激活 Nrf2 途径，抑制线粒体 ROS的产生和氧化应激，并改善线粒体 DNA 损伤的程度。Zu 等46研究表明，人参主要活性成分人参皂苷 Rg1 可激活 Wnt/-连环蛋白/GSK-3 信号通路，减少 IRI 诱导的炎症因子、细胞凋亡和 ROS。5 小结AMI 后肠屏障功能障碍涉及多种机制。针对不同机制的干预可保护肠屏障功能，并有助于 AMI的恢复。肠-心-脑轴作为心血管疾病研究领域的新概念，有望为研究 AMI 提供新方向。参 考 文 献1 Zhang YC,Huang LL,Zhou XH.Influence of prehospital emergency care on rescue success rate and complication rate of senile patients with acute myocardial infarctionJ.Comput Math Methods Med,2022,2022:7557288.2 Lawton JS,Tamis-Holland JE,Bangalore S,et al.2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice GuidelinesJ.J Am Coll Cardiol,2022,79(2):e21-e129.3 Yeh KC,Lee CJ,Song JS,et al.Protective effect of CXCR4 antagonist DBPR807 against ischemia-reperfusion injury in a rat and porcine model of myocardial infarction:potential adjunctive therapy for percutaneous coronary interventionJ.Int J Mol Sci,2022,23(19):11730.4 Kummen M,Mayerhofer CCK,Vestad B,et al.Gut microbiota signature in heart failure defined from profiling of 2 independent cohortsJ.J Am Coll Cardiol,2018,71(10):1184-1186.5 Bandopadhyay P,Ganguly D.Gut dysbiosis and metabolic diseasesJ.Prog Mol Biol Transl Sci,2022,191(1):153-174.6 Lewis CV,Taylor WR.Intestinal barrier dysfunction as a therapeutic target for cardiovascular diseaseJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2020,319(6):H1227-H1233.7 Zhou X,Li J,Guo JL,et al.Gut-dependent microbial translocation induces inflammation and cardiovascular events after ST-elevation myocardial infarctionJ.Microbiome,2018,6(1):66.8 Chang ZN,Zhang YN,Lin M,et al.Improvement of gut-vascular barrier by terlipressin reduces bacterial translocation and remote organ injuries in gut-derived sepsisJ.Front Pharmacol,2022,13:1019109.9 Liu YW,Liong MT,Tsai YC.New perspectives of Lactobacillus plantarum as a probiotic:the gut-heart-brain axisJ.J Microbiol,2018,56(9):601-613.10 Guo JF,Lou XK,Gong WY,et al.The effects of different stress on intestinal mucosal barrier and intestinal microecology were discussed based on three typical animal modelsJ.Front Cell Infect Microbiol,2022,12:953474.11 Li WY,Li W,Leng Y,et al.Mechanism of N-acetylcysteine in alleviating diabetic myocardial ischemia reperfusion injury by regulating PTEN/Akt pathway through promoting DJ-1J.Biosci Rep,2020,40(6):BSR20192118.12 Li LZ,Zhou C,Li TM,et al.Interleukin-28a maintains the intestinal epithelial barrier function through regulation of claudin-1J.Annals of translational medicine,2021,9(5):365.13 Huo JY,Jiang WY,Lyu YT,et al.Renal denervation attenuates neuroinflammation in the brain by regulating gut-brain axis in rats with myocardial infarctionJ.Front Cardiovasc Med,2021,8:650140-650152.14 He W,Wang Y,Wang P,et al.Intestinal barrier dysfunction in severe burn injuryJ.Burns trauma,2019,7(24):1-11.15 Zhang D,Wu H,Liu D,et al.Research progress on the mechanism and treatment of inflammatory response in myocardial ischemia-reperfusion injuryJ.Heart Surg Forum,2022,25(3):E462-E468.16 陈海璇,陈业群,朱金秀.急性心肌梗死后关键炎症因子的调控作用及意义J.实用心电学杂志,2022,31(1):13-1717 Luissint AC,Parkos CA,Nusrat A.Inflammation and the intestinal barrier:leukocyte-epithelial cell interactions,cell junction remodeling,and mucosal repairJ.Gastroenterology,2016,151(4):616-632.18 Xin XF,Dai W,Wu J,et al.Mechanism of intestinal mucosal barrier dysfunction in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease:an observational studyJ.Exp Ther Med,2016,12(3):1331-1336.204国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.419 Wang FJ,Graham WV,Wang YM,et al.Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha synergize to induce intestinal epithelial barrier dysfunction by up-regulating myosin light chain kinase expressionJ.Am J Pathol,2005,166(2):409-419.20 Wu MY,Yiang GT,Liao WT,et al.Current mechanistic concepts in ischemia and reperfusion injuryJ.Cell Physiol Biochem,2018,46(4):1650-1667.21 Zhang XK,Zhou J,Hu Q,et al.The role of Janus kinase/signal transducer and activator of transcription signalling on preventing intestinal ischemia/reperfusion injury with dexmedetomidineJ.J Nanosci Nanotechnol,2020,20(5):3295-3302.22 Almoiliqy M,Wen J,Xu B,et al.Cinnamaldehyde protects against rat intestinal ischemia/reperfusion injuries by synergistic inhibition of NF-B and p53J.Acta Pharmacol Sin,2020,41(9):1208-1222.23 Wang GZ,Chen Z,Zhang F,et al.Blockade of PKC protects against remote organ injury induced by intestinal ischemia and reperfusion via a p66shc-mediated mitochondrial apoptotic pathwayJ.Apoptosis,2014,19(9):1342-1353.24 El Baradie KBY,Khan MB,Mendhe B,et al.The cyclophilin inhibitor NIM-811 increases muscle cell survival with hypoxia in vitro and improves gait performance following ischemia-reperfusion in vivoJ.Sci Rep,2021,11(1):6152.25 Hashikawa-Hobara N,Otsuka A,Okujima C,et al.Lactobacillus paragasseri OLL2809 improves depression-like behavior and increases beneficial gut microbes in miceJ.Front Neurosci,2022,16:918953.26 Lszl SB,Lzr B,Brenner GB,et al.Chronic treatment with rofecoxib but not ischemic preconditioning of the myocardium ameliorates early intestinal damage following cardiac ischemia/reperfusion injury in ratsJ.Biochem Pharmacol,2020,178:114099.27 Rivard L,Khairy P.Mechanisms,clinical significance,and prevention of cognitive impairment in patients with atrial fibrillationJ.Can J Cardiol,2017,33(12):1556-1564.28 Zhan XH,Stamova B,Jin LW,et al.Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathologyJ.Neurology,2016,87(22):2324-2332.29 Wang XQ,Chen ZZ,Geng B,et al.The bidirectional signal communication of microbiota-gut-brain axis in hypertensionJ.Int J Hypertens,2021,2021:1-9.30 Zhang X,Jiang XY.Effects of enteral nutrition on the barrier function of the intestinal mucosa and dopamine receptor expression in rats with traumatic brain injuryJ.JPEN J Parenter Enteral Nutr,2015,39(1):114-123.31 Carabotti M,Scirocco A,Maselli M,et al.The gut-brain axis:interactions between enteric microbiota,central and enteric nervous systemsJ.Ann Gastroenterol Q Publ Hellenic Soc Gastroenterol,2015,28(2):203-209.32 Laudanski K.Persistence of lipoproteins and cholesterol alterations after sepsis:implication for atherosclerosis progressionJ.Int J Mol Sci,2021,22(19):10517-10530.33 Hamanaka G,Kubo T,Ohtomo R,et al.Microglial responses after phagocytosis:Escherichia coli bioparticles,but not cell debris or amyloid beta,induce matrix metalloproteinase-9 secretion in cultured rat primary microglial cellsJ.Glia,2020,68(7):1435-1444.34 Wang ZN,Klipfell E,Bennett BJ,et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular diseaseJ.Nature,2011,472(7341):57-63.35 Li Q,Wu CY,Liu ZL,et al.Increased TLR4 expression aggravates sepsis by promoting IFN-expression in CD38/miceJ.J Immunol Res,2019,2019:1-12.36 Zhang H,Ren L,Shivnaraine RV.Targeting GPCRs to treat cardiac fibrosisJ.Front Cardiovasc Med,2022,9:1011176.37 Ohira H,Tsutsui W,Fujioka YS.Are short chain fatty acids in gut microbiota defensive players for inflammation and atherosclerosis?J.J Atheroscler Thromb,2017,24(7):660-672.38 Al-Sadi R,Dharmaprakash V,Nighot P,et al.Bifidobacterium bifidum enhances the intestinal epithelial tight junction barrier and protects against intestinal inflammation by targeting the toll-like receptor-2 pathway in an NF-B-independent mannerJ.Int J Mol Sci,2021,22(15):8070-8083.39 Stone AFM,Mendall MA,Kaski JC,et al.Effect of treatment for Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes:South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina(STAMINA)J.Circulation,2002,106(10):1219-1223.40 Cerisano G,Buonamici P,Valenti R,et al.Early short-term doxycycline therapy in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction to prevent the ominous progression to adverse remodelling:the TIPTOP trialJ.Eur Heart J,2014,35(3):184-191.41 Cook TM,Mansuy-Aubert V.Communication between the gut microbiota and peripheral nervous system in health and chronic diseaseJ.Gut Microbes,2022,14(1):2068365.42 Kumar T,Dutta RR,Velagala VR,et al.Analyzing the complicated connection between intestinal microbiota and cardiovascular diseasesJ.Cureus,2022,14(8):e28165.43 Lang YH,Fu FM,Sun DL,et al.Labetalol prevents intestinal dysfunction induced by traumatic brain injuryJ.PLoS One,2015,10(7):e0133215.44 Li GY,Wang S,Fan Z.Oxidative stress in intestinal ischemia-reperfusionJ.Front Med,2022,8:750731.45 Hu QY,Ren JA,Li GW,et al.The mitochondrially targeted antioxidant MitoQ protects the intestinal barrier by ameliorating mitochondrial DNA damage via the Nrf2/ARE signaling pathwayJ.Cell Death Dis,2018,9(3):403.46 Zu G,Guo J,Che NW,et al.Protective effects of ginsenoside Rg1 on intestinal ischemia/reperfusion injury-induced oxidative stress and apoptosis via activation of the Wnt/-catenin pathwayJ.Sci Rep,2016,6(1):38480.（收稿：2022-11-22 修回：2023-01-17）（本文编辑：洪玮）