基于纳米医学的光热治疗在食管癌诊疗中的研究进展.pdf

文章编号:():./.基于纳米医学的光热治疗在食管癌诊疗中的研究进展郭子兴石林林李佳怡喻 莹牛浩瑾张小漫高社干摘 要:食管癌是常见的上消化道恶性肿瘤之一传统的治疗方式难以改善患者的生存质量 近年来光热治疗()在食管癌治疗领域崭露头角与传统治疗方式相比 具有非侵入性、时空可控性和高效性等优点 是通过光热转换剂()将近红外光转化为热能来杀伤肿瘤细胞的一种治疗手段具有靶向性强、创伤小、治疗时间和空间可控及较低不良反应等优势 本文就 的背景、作用原理、抗肿瘤机制以及纳米药物在食管癌 中的应用及展望进行阐述关键词:食管癌光热治疗纳米医学联合治疗中图分类号:.文献标志码:():.().()().:基金项目:河南省医学科技攻关省部共建重点项目()河南 省 重 点 研 发 与 推 广 专 项(科 技 攻 关)项 目()收稿日期:作者单位:河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院肿瘤医院省部共建食管癌防治国家重点实验室河南省微生态与食管癌防治重点实验室河南省肿瘤表观遗传重点实验室中国洛阳作者简介:郭子兴()男河南安阳人从事食管癌防治基础与临床研究工作通信作者:高社干男博士教授主任医师:.年中国食管癌()新发病例为 万多例总死亡人数为 万多例分别占全世界食管癌新发病例与死亡病例的 和 严重威胁我国居民的生命健康 传统的食管癌治疗方法主要包括放疗、化疗、手术等均无法提高病人的生存质量 尽管近年来食管癌的治疗方式有了显著进步但患者的总体应答率仍然较低 生存率低于 为了寻找更好的治疗方法近红外光()通过光热转换剂转化为热能来杀伤肿瘤细胞的光热治疗()走进了大众的视野 随着纳米医学的不断进展拥有良好理化特性的多功能纳米材料如 、纳米颗粒、等因其具有良好的水溶性、生物安全性、光热转换效率在食管癌的光热治疗中有着广泛应用食管疾病 年 月 第 卷 第 期本文将对食管癌 的原理、光热转换剂()的分类和研究现状以及目前存在的问题及可能的解决方法等进行综述 作用原理 是利用具有高光热性能的 将光能转化为热能使局部肿瘤细胞的温度快速升高从而杀死肿瘤细胞的一种非损伤性癌症治疗方法 在近红外的照射下 可将吸收的光子能量转化为热能使周围微环境升温从而形成热效应 当组织温度上升到 时机体会在组织中发生热休克反应并产生热休克蛋白()以抵抗早期热损伤效应 当温度上升到 时组织会受到不可逆的损伤 维持 可诱导细胞坏死 当温度在 之间持续升高时微血管栓塞引起的缺血缺氧会使细胞迅速死亡如果组织温度高于 由于蛋白质变性和包膜破坏会瞬时引起细胞死亡图 光热治疗的作用原理示意图 分类作为一个无侵入性的医疗手段与常规医疗手段相比 具有不良反应小、特异性强、可反复治疗等优势 在食管癌的 中肿瘤组织的温度是关键 传统的(温度高于 )虽然有良好的肿瘤细胞杀伤效果但是如此高的温度可能会损伤肿瘤附近的正常组织相比之下相对低温的温和光热疗法()(温度)可以最大限度减少对正常组织的损害但是其对肿瘤细胞的杀伤效果也受到了影响 主要是通过诱导程序化的细胞死亡途径即细胞凋亡来实现抗肿瘤效用 的分类及激光的选择 是光热治疗的关键通过利用光能转化为热能从而升高肿瘤组织的温度来实现肿瘤治疗目前关于 的研究成果大多聚焦于纳米材料方面包括了无机纳米材料来源的 和有机高分子材料来源的 作用的发挥受到许多条件的影响如光吸收波段、体积尺寸、材料形态和表面修饰等 的主要吸收波长集中在近红外区域()不仅可以减少对正常组织的损伤而且有较深的生物组织穿透度.无机纳米材料来源的 与有机 相比无机 的优势主要体现在高的稳定性和光热转换效率其中主要的三类为贵金属、碳基以及过渡金属 贵金属 中的金纳米结构具有良好的生物相容性和强烈的局域表面等离子共振()效应以及可调控的尺寸和形貌成为典型代表 金纳米结构中不同的外形结构例如:纳米粒、纳米棒、纳米壳、纳米笼等有着不同的光热转换效率碳基 中碳纳米管()重量轻、导热性高可有效地将吸收的近红外光转换为热能适用于肿瘤的消融治疗石墨烯()具有良好的生物相容性独特的电子结构和等离子体特性等目前常用于 的研究其他碳基 还包括氧化石墨烯()、碳量子点()等过渡金属 一般具有优异的光热转换率、强烈的 吸收以及在水溶液中良好的分散性等特性主要有金属硫代物和金属氧化物.有机分子材料来源的 虽然无机 的优势显著但有机 在生物降解性和生物相容性方面更胜一筹 相比之下具有高光热转换率的同时具有高安全性的有机 为肿瘤的 提供了新的思路 有机 中通常包括菁类、卟啉和聚合物纳米粒子等 其中吲哚菁绿()是菁类的典型代表拥有优异的光热转换效率和良好的光吸收特性可将光能高效地转换为热而不是荧光或单线态氧卟啉直到 年 等首次报道可用于肿瘤的光热治疗后才逐渐在 领域崭露头角在此之前因其较高的消光系数主要作为光敏剂应用于光动力治疗中()有机高分子材料来源的半导体聚合纳米颗粒()是由半导体聚合物转化而来的一种新型生物光学纳米材料具有较高的吸收系数、光热转换效率和良好的生物相容性等特性综上所述具有较好的光热转换效率和良好的生物相容性是 的必备特性但每种 又有其独有的特性具体选择需要研究者根据不同的实际情况来相应地调整 的策略 纳米材料在食管癌 中的应用在食管癌的光热治疗中一方面纳米材料可以作为抗肿瘤药物的载体 因为其卓越的特异性通 过被动和主动靶向来靶向肿瘤细胞 纳米载体可以轻松跨越许多生物屏障 近年来通过纳米载体和肿瘤特异性细胞表面受体的结合来靶向癌细胞可以实现主动和被动靶向 此外负载的抗癌药物的释放也可以根据肿瘤微环境中的生理变化如 值和温度的变化进行调节 这些纳米载体可以结合或封装各种治疗药物形成治疗性纳米药物 负载抗癌药物的纳米颗粒可以选择性地杀死癌细胞同时减少对健康细胞的附带毒性提高疗效基于目前的研究成果纳米粒子已经被证实在递送抗癌药物领域有诸多优点能够维持药物不和生物环境过早作用避免药物过早分解并能够提高药物在某些肿瘤细胞的吸收调节药物的组织分布和药代动力学行为降低系统毒性提高抗肿瘤的治疗效果 此外纳米药物还可以增强细胞内渗透并充分控制细胞水平的药物反应 近年来各种纳米制剂如脂质体、胶束、纳米乳液、树状大分子和金属纳米颗粒已被用于递送抗癌药物显示出良好的抗癌效果 另一方面纳米材料也可以直接作为参与到食管癌的光热治疗中 食管癌 的相关临床研究.单纯的光热治疗目前已有几种具有固体吸光能力的纳米材料在体外和体内研究中出现了增强光热治疗作用 例如金属纳米结构包括金和钯纳米材料 等使用壳聚糖包覆金/硫化金()纳米颗粒在手术食管十二指肠吻合大鼠模型上使用波长 的近红外光源验证了 纳米颗粒的光热治疗的良好作用 体外验证了 纳米颗在功率为 波长为 的近红外光激活下对食管腺癌细胞系的抑制和杀伤作用表明其在内镜下将近红外吸收 纳米颗粒引入食管黏膜以消融肿瘤组织在技术上是可行的 但是贵重金属的高费用限制了它们的运用此外石墨烯和碳纳米管已经证明 对抑制肿瘤生长是可行的最近因其光热转化效率高且易于转变为合适的光热转换剂而进入了科研人员的视野 但是 的疏水性和生物毒性阻碍了它的应用因此 等通过在 纳米颗粒表面涂上二氧化硅制成 纳米结构来降低其生物毒性提高其生物相容性并且保护纳米颗粒不受外界环境的影响 所制成的 核壳纳米结构中中心可以成功地被波长为 的近红外光激活将光能转化为热能从而杀灭人食管癌细胞()和()并且证明了 核壳纳米结构在体外和体内食管癌光热治疗中具有显著的影响 此外 等通过进一步制备的纳米囊泡证明了光热和化疗技术的结合在体外和体内食管癌治疗中具有显著的影响.光热联合化学治疗单纯的光热治疗 可 能 存 在 一 定 的 局 限 性 等报道了一种空心氧化钽()纳米粒子的合成并成功地将聚吡咯和阿霉素()包封在核心来实现光热联合化学治疗 同时偶联在中空 纳米粒子外壳上的近红外荧光染料()使该纳米颗粒不仅可以进行光热联合化学治疗而且还具有多模态成像特征包括计算机断层扫描()、光声成像和荧光成像可用于肿瘤的初步定位、解剖定位甚至实时监测肿瘤边缘 将多模态成像技术与局部可控癌症治疗相结合是促进癌症诊断和治疗并避免对正常组织产生副作用的强大手段 多功能成像纳米探针可帮助区分肿瘤与相邻正常或良性组织 局部控制的癌症治疗可以提高治疗效率减少对正常组织的细胞毒性 在红外激光照射()下纳米粒子的协同效应表明它们具有良好的生物相容性可实现食管癌的精确图像引导和可控的化疗和光热治疗虽然化疗联合 能有效改善治疗效果但 可能会因光线穿透有限等问题导致癌细胞不能完全清除 在治疗区域边缘的残留细胞有复发和转移的潜在风险 更重要的是肿瘤细胞对于细胞凋亡的抵抗仍需解决 这种情况下一种新的癌症治疗策略铁死亡进入了视野 铁死亡()是一种由活性氧()诱导的脂质过氧化()积累引起的铁依赖性、非凋亡形式的细胞死亡避免了传统治疗凋亡介导的缺点 在细胞铁死亡的过程中 谷胱甘肽()的消耗和 的失活起着重要作用 过量/离子可通过芬顿()反应诱导 肿 瘤 细 胞 铁 死 亡 等 设 计 了 由、聚多巴胺()和化疗药物羟基喜树碱()组成的 纳米颗粒 克服了 水溶性和稳定性差的缺点降低肿瘤细胞对化疗的耐药性提高治疗效果 作为一种光热材料具有良好的光热转化效率和生物相容性 不仅可在酸性肿瘤微环境中释放/离子与 食管疾病 年 月 第 卷 第 期发生芬顿反应产生 等毒性 最终导致铁死亡的发生 同时具有优异的磁性和 加权成 像 性 能 也 可 作 为 磁 共 振 成 像()的造影剂 验证了在近红外 激 光 激 活 下()纳米颗粒对食管癌细胞系 和 的细胞的杀伤作用 在 加权 引导下实现了化学光热和铁死亡治疗的协同抗肿瘤治疗 体外和体内实验表明 具有明显的肿瘤抑制作用和良好的诊断性能 现在面临的问题及解决策略.联合治疗解决单一 疗效欠佳单纯通过 完全根除实体肿瘤是很困难的因其本身存在的固有局限性包括肿瘤消除不彻底、复发率高及对正常组织的热损伤等 但是 可以与其他治疗方式相结合用其优点来弥补本身存在的缺陷达到协同增效的治疗效果 例如 和 的结合具有潜在的协同效应:的光热效应可以增强光敏剂在细胞内的传递改善局部血液流动和增加肿瘤组织中的氧浓度从而产生更高的 疗效 此外 过程中产生的 可以破坏热休克蛋白从而使 过程中肿瘤细胞的保护作用消失 等通过一步法将自由基发生器()和相变材料(月桂酸)封装在中空的硒化铋纳米颗粒中合成了 纳米颗粒在单一 激光照射肿瘤区域的情况下产生的热量不仅直接导致细胞死亡而且通过熔融月桂酸促进 释放引发自由基生成在缺氧环境下进一步消灭肿瘤细胞 实现了 与 的协同治疗 和化学治疗的组合可能会产生协同效果:化疗药物可以解决光疗中光穿透的限制也可能增强癌细胞对高温的敏感性 与免疫治疗的结合具有有效根除目标肿瘤以及任何残留癌细胞和转移瘤的潜力也可以触发免疫记忆以防止肿瘤复发并提供治愈的可能性 甚至 还可以与基因治疗、声动力治疗、气体治疗等联合应用.对正常组织的伤害许多有机/无机 吸收光热转换剂被开发用于高温 其中 的团队在 年进行了高温 临床试验 然而因为热扩散难以阻止高温 对周围健康组织造成不可避免的损伤并可能导致炎症性疾病 为了避免正常细胞的损伤低于 消融肿瘤的方法即所谓的 进入了研究人员的视野 然而由于在治疗过程中 的表达上调在相对低温下的治疗效果受到了影响这阻止了 的应用 等合成了一种化学激发型 纳米炸弹 可以在肿瘤组织中由过表达的过氧化氢激活释放 来抑制 的表达从而提高 的治疗效果.解决 肿瘤富集量不足改善 向肿瘤组织递送的靶向策略可能同时提高 的选择性和有效性受到广泛关注被动靶向和主动靶向目前都在探索中 被动靶向可以通过调节纳米颗粒(或大分子)制剂的大小和表面来实现通过增强渗透性和保留()效应促进其在肿瘤中的选择性蓄积 此外由于肿瘤组织的淋巴引流系统受损纳米颗粒倾向于选择性地滞留在肿瘤组织中为了实现被动靶向的效果纳米药物的尺寸一般应在 除了大小之外纳米颗粒的其他固有特性如形状、电荷、亲水性和血液循环时间等都会影响肿瘤的被动靶向效率 尽管这种方法有一些缺点基于 效应的体内靶向治疗的有效性已在临床前肿瘤模型中得到证实 在一些早期肿瘤中由于其体积小和血管更规则 效应可能受到限制关于主动靶向研究科研工作者已经开发了多种模式例如 等在携带尼可地尔的金属有机框架()外包裹一层可以特异性识别肿瘤细胞高表达的 受体的透明质酸而合成的 纳米系统 等以本身自带线粒体靶向性 为基础合成的 纳米粒等 还有其他通过与不同的细胞外细胞内或者亚细胞器上的靶点特异性识别实现 的靶向性 总结及展望 作为肿瘤治疗的一种方式在食管癌治疗领域展现出了巨大的潜力 近年来随着纳米技术的高速发展使得光热治疗在食管癌治疗方面有了更加高层次、多方面的应用本文介绍了几种已经合成的用于食管癌光热治疗的纳米材料均展现出了其自身的优势 但是想要寻找一种成本低廉、水溶性好、光热转换效率高、靶向性强、生物相容性强且肿瘤治疗效果好的材料还需要科研人员进一步的研究探索单一光热治疗的缺点虽然可以通过联合其他治疗来弥补但是想要提高食管癌的治疗的效果不应该仅仅是不同治疗方式的排列组合而是应该充分 探究不同治疗方式之间的协调效应使光热治疗逐渐成为癌症患者尤其是食管癌患者的主要治疗手段之一参考文献:.:.():.():.():.:.():.:.():.何祥荆慧.基于纳米医学的光热治疗在肿瘤治疗中的研究进展.中国肿瘤临床():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.:.:.():./.:.():.:.():.:./.:.().:.():./.():.()():.食管疾病 年 月 第 卷 第 期 .():.():.:./.():.()():.():.():.():.():.():.():.():.:?.():.():.():.