细胞信号转导与肿瘤PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞信号转导、生长因子与肿瘤,1,I.,细胞癌变的机制,2,正常细胞,癌细胞,肿瘤,？,3,基因学说,1902,年,Boveri,提出：,癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞,Gene theory,4,基因学说,1928,年,Bauer,系统地提出,:,正常细胞,基因突变,引起癌变,Gene theory,致癌,因素,DNA,结构改,变（突变）,细胞,癌变,5,依 据,癌细胞有染色体畸变和异常,许多化学致癌物可损伤,DNA,物理因素可损伤,DNA,致癌变,多数化学致癌物为致突变剂,许多恶性肿瘤为单克隆起源,基因学说,Gene theory,6,基因外学说,Epigenetic theory,致癌,因素,基因表达,调控失常,异常表型,（癌变）,认为,基因调控失常,致细胞癌变,*,表现型癌变,7,基因外学说,Epigenetic theory,依 据,突变与癌变不一样,一些恶性肿瘤可以逆转,细胞癌变是一个反分化过程,蛙肾癌细胞核移入去核正常,蛙卵可得到正常蝌蚪,8,启动子表观遗传学修饰,/,基因调控,主要类型,:,TW03-EBV:,EBNA1(+)but LMP1(-),乙酰基化,acetylation,甲基化,methylation,9,The putative 3p21 TSG Blu is,epigenetically regulated in NPC.,Expression of Blu,Detected by RT PCR,Promoter methylation,Examined by MSP.,10,癌基因,-,抑癌基因学说,Huebner and Todaro(1969),提出,癌基因学说,细胞癌基因,抑癌基因,激活,失活,细胞癌变,11,协同统一学说,理化性致癌物,病毒性致癌物,癌基因激活,抑癌基因失活,细胞癌变,12,To et al.,2004,鼻咽癌发病的分子模型,13,II.,信号转导与肿瘤,14,细胞信号转导的概念,细胞信号转导的途径,15,正常细胞主要信号转导途径,G,蛋,白,效,应,器,IP,3,-Ca,2+,DG,cAMP,PKA,CaM.PK,PKC,TPK,MAPK,JAK,GC,cGMP,PKG,胞质受体（,TF,）,NO,Ras,途径,P.TF,生理,效应,激素,等,生长,因子,细胞,因子,甾,激素,16,细胞信号转导的概念,细胞信号转导的途径,细胞信号转导的基本成份,17,细胞信号转导的基本成份,细胞外因子,细胞膜受体,联结蛋白,G,蛋白,效应分子,第二信使分子,第二信使的下游分子,18,生长因子,以刺激细胞生长为特征的多肽,受体都具有,酪,氨酸激酶活性,特异性,:,每一种生长因子都有与之对应的受体,多义性,:,与受体结合后能激多种不同的转导通路,家族性,:,交叉性,细胞外因子,19,细胞因子,最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子,干扰素,.,受体不具有激酶活性,肿瘤坏死因子,TNFR I,p55,TNFR II,p75,20,激素,神经递质,其它分子,21,细胞膜受体,G,蛋白偶联受体,与,G,蛋白偶联,通过后者触发胞内信使系统,配体与受体结合,暴露结合位点,结合,G,蛋白,G,蛋白与,GTP,形成,G,a-GTP,复合物,胞内效应器,22,酪,氨酸激酶受体,蛋白,酪,氨酸激酶联系的受体,细胞因子受体,粘附因子受体,23,联结蛋白,SH2,domain,SH3 domain,Death domain,含有特殊结构,使不同功能的蛋白质形成复合体,特异性地结合,酪,氨酸,识别和结合脯氨酸富集区,PH,区,从,Pleckstrin,蛋白结构,G,蛋白功能,PIP2,24,G,蛋白,效应酶,腺苷酸环化酶,结合,GTP/GDP,水解,GTP,偶联膜受体和胞内效应分子,ATP,环化为,cAMP,第二信使,把胞外第一信使的信息转换为胞内,第二信使的酶,25,磷脂酶,C:,phospholipase C,水解膜磷脂,产生第二信使甘油二脂,(DAG),三磷酸肌醇,(IP3),效应酶,26,第二信使分子,环核苷酸,肌醇磷脂衍生物,Ca2+,及钙调蛋白,ATP,cAMP,AC,PKA,I,II,增殖,转化,生长抑制,分化,GTP,cGMP,G-PK,(PI(4,5)P2),PLC,PI3+DAG,PKC,GC,靶细胞内信息分子,27,第二信使的下游分子,主要为蛋白激酶,:,如,PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK,功能,:,Protein,Protein-,P,NTP,NDP,效应,底物分子构象改变,活化,/,抑制其它激酶,代谢酶,转录因子,28,细胞内几条主要的信号,转导通路,29,环核苷酸类信号转导系统,由受体,G,蛋白,腺苷酸环化酶等组成,G,蛋,白,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,R,C,PKA,CREB,transcription,cAMP,cGMP,30,磷酸肌醇信号转导系统,钙和钙调蛋白系统,侧链带有,Ca+,结合部位,活化的,CaM,可激活多种酶,31,PIP2,PLC,IP3,DAG,Ca+,释放,PKC,32,PI-3-K,信号转导途径,The different isoforms of the Class I,PI3K,s are activated by different receptors,tyrosine kinase,antigen,and integrin receptors for the Class IA family,and G,protein couple receptors(GPCR)for the Class IB family.The PI3Ks,phosphorylate the,PIP2,lipid to generate the second messenger,P,IP3,which,is involved in the signal transduction driving several cell processes.,33,酪氨酸蛋白激酶系统,受体型,34,TPK,介导的,CST,途径,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,靶蛋白,磷酸化,靶基因,转 录,PI3K,PKC,IP,3,Ca,2+,DG,PLC,受体,TPK,途径,35,非受体型,:JAK,激酶,36,致癌物致癌与信号转导,信号转导,理化性,致癌物,DNA,损伤,基因,突变,细胞,癌变,直接作用,肿瘤,形成,37,致癌物致癌与信号转导,致癌物,DNA,损伤,非,DNA,损伤,信号转导,途径激活,基因表,达改变,DNA,复制,保真度降低,遗传,不稳定,基因突,变形成,38,辐射、化学性,DNA,损伤剂,ras,Raf,MAPKK,MAPK,MAPKK,JNKK,JNK,转录因子,39,癌细胞增殖与信号转导异常,myc,、,fos,、,jun,sis,int-2,erb-B,src,ras,raf,mos,生长,因子,T,P,K,靶基因,转 录,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,40,细胞信号转导分子与肿瘤,血小板源生长因子,PDGF,表达过度,PDGF,由,A,B,两条多肽组成的二聚体,B,链与癌基因,v-sis,具有,93%,的同源性,肿瘤细胞大量产生,PDGF,表达其受体,导致,恶性增殖,生长因子表达异常,41,生长因子表达异常,Int-2,表达成纤维细胞生长因子,癌基因,INT-2,编码成纤维细胞生长因子,(FGF),相关多肽,FGF,大量产生具有癌蛋白的细胞效应,42,人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、,纤维肉瘤等肿瘤,sis,异常表达,生长因子表达异常,生长,因子,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,sis,int-2,靶基因,转 录,肿瘤失控,性 生 长,转录因子,磷 酸 化,43,生长因子受体类表达,异常,erb-B,表达变异型的,EGF,受体,44,生长,因子,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,erb-B,靶基因,转 录,肿瘤失控,性 生 长,转录因子,磷 酸 化,生长因子受体类表达异常,人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和,卵巢肿瘤过度表达,EGF,受体,卵巢癌过度表达,PDGF,受体,45,Src,基因表达酪氨酸蛋白,激酶（,TPK,）,酪氨酸蛋白激酶表达,异常,46,酪氨酸蛋白激酶表达,异常,生长,因子,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,src,靶基因,转 录,肿瘤失控,性 生 长,转录因子,磷 酸 化,47,信号转导分子类表达,异常,48,ras,基因突变表达变异的,Ras,蛋白,mos,、,raf,基因表达丝,/,苏,氨酸蛋白激酶,(STK),49,信号转导分子类表达异常,生长,因子,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,ras,raf,mos,靶基因,转 录,肿瘤失控,性 生 长,转录因子,磷 酸 化,50,核内蛋白表达,异常,myc,、,fos,、,jun,基因表达转录,因子活性蛋白,51,核内蛋白表达异常,生长,因子,T,P,K,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,靶基因,转 录,肿瘤失控,性 生 长,转录因子,磷 酸 化,myc,、,fos,、,jun,52,癌细胞增殖与信号转导异常,生长,因子,T,P,K,靶基因,转 录,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,sis,int-2,erb-B,scr,ras,raf,myc,、,fos,、,jun,mos,肿瘤失控,性 生 长,53,癌细胞凋亡与信号转导异常,细胞,癌变,增殖失控,肿瘤形成,凋亡抑制,Bcl-2,基因表达增加,P53,基因突变或缺失,信号,转导,54,The end,55,