药学脂代谢专题知识讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药学、中药学、制药工程专业生物化学讲稿,2007,年,9,月,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药学脂代谢专题知识讲座,药学脂代谢专题知识讲座,第1页,药学脂代谢专题知识讲座,第2页,高脂血症,冠心病,糖尿病,脂肪肝,胆石症,痛 风,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肥胖,药学脂代谢专题知识讲座,第3页,减 肥,茶、含片、饼干、纤维膳,药,健美腹带,健瘦鞋、紧身衣,泻药、膏药、康丽亭,闻,香味笔,手术抽吸,电脑瘦身,吃,二十一世纪,?,穿,药学脂代谢专题知识讲座,第4页,“,享瘦,”,健 康,“,轻松,”,生 化,药学脂代谢专题知识讲座,第5页,脂 类 概 述,脂肪和类脂总称为脂类,(lipid,),脂肪,(fat),：,三脂酰甘油,(triacylglycerols,TAG),也称为,甘油三酯,(triglyceride,TG),类脂,(lipoid),：,胆固醇,(cholesterol,CHOL),胆固醇酯,(cholesterol ester,CE),磷脂,(phospholipid,PL),鞘脂,(sphingolipids),分类,定义,药学脂代谢专题知识讲座,第6页,甘油三酯,甘油磷脂,(phosphoglycerides),胆固醇酯,FA,胆固醇,脂类物质基础组成,FA,FA,FA,甘油,FA,FA,Pi,X,甘油,X,=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,药学脂代谢专题知识讲座,第7页,甘油三脂,X,=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,药学脂代谢专题知识讲座,第8页,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,FA,鞘氨醇,FA,Pi,X,鞘氨醇,FA,糖,鞘氨醇,药学脂代谢专题知识讲座,第9页,分类,含量,分布,生理功效,脂肪,甘油三酯,95,脂肪组织、血浆,1.储脂供能,2.提供必需脂酸,3.促脂溶性维生素吸收,4.热垫作用,5.保护垫作用,6.组成血浆脂蛋白,类脂,糖酯、,胆,固醇及其酯、磷脂,5,生物膜、神经、,血浆,1.维持生物膜结构和功效,2.胆固醇可转变成类固醇激 素、维生素、胆汁酸等,3.组成血浆脂蛋白,脂类分类、含量、分布及生理功效,药学脂代谢专题知识讲座,第10页,游离脂肪酸（脂酸）起源,本身合成,以脂肪形式储存，需要时从脂肪动员产生，多为,饱和脂酸,和,单不饱和脂酸,。,食物供给,包含各种脂酸，其中一些,不饱和脂 酸,，动物不能本身合成，需从植物中摄取。,*,必需脂酸,亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸,等多不饱和脂酸是人体不可缺乏营养素，不能本身合成，需从食物摄取，故称必需脂酸。,药学脂代谢专题知识讲座,第11页,单不饱和脂酸,多不饱和脂酸,含,2,个或,2,个以上双键不饱和脂酸,不饱和脂酸分类,药学脂代谢专题知识讲座,第12页,编码体系,从脂酸羧基碳起计算碳原子次序,或,n,编码体系,从脂酸甲基碳起计算其碳原子次序,系统命名法,标示脂酸碳原子数即碳链长度和双键位置。,不饱和脂酸命名,药学脂代谢专题知识讲座,第13页,哺乳动物不饱和脂酸按,（或,n,）编码体系分类,族,母体脂酸,-7,（,n-7,）,软油酸（,16,：,1,，,-7,）,-9,（,n-9,）,油酸（,18,：,1,，,-9,）,-6,（,n-6,）,亚油酸（,18,：,2,，,-6,，,9,）,-3,（,n-3,）,-,亚麻酸（,18,：,3,，,-3,，,6,，,9,）,药学脂代谢专题知识讲座,第14页,常 见 不 饱 和 脂 酸,习惯名,系统名,碳原子及双键数,双键位置,族,分布,系,n,系,软油酸,十六碳一烯酸,16,：,1,9,7,-7,广泛,油酸,十八碳一烯酸,18,：,1,9,9,-9,广泛,亚油酸,十八碳二烯酸,18,：,2,9,12,6,9,-6,植物油,-,亚麻酸,十八碳三烯酸,18,：,3,9,12,15,3,6,9,-3,植物油,-,亚麻酸,十八碳三烯酸,18,：,3,6,9,12,6,9,12,-6,植物油,花生四烯酸,廿碳四烯酸,20,：,4,5,8,11,14,6,9,12,15,-6,植物油,timnodonic,廿碳五烯酸（,EPA,）,20,：,5,5,8,11,14,17,3,6,9,12,15,-3,鱼油,clupanodonic,廿二碳五烯酸（,DPA,）,22,：,5,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,-3,鱼油，脑,cervonic,廿二碳六烯酸（,DHA,）,22,：,6,4,7,10,13,16,19,3,6,9,12,15,18,-3,鱼油,药学脂代谢专题知识讲座,第15页,哺乳动物体内多不饱和脂酸均由对应母体脂酸衍生而来。,3,、,6,及,9,三族多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。,动物只能合成,9,及,7,系多不饱和脂酸，不能合成,6,及,3,系多不饱和脂酸。,药学脂代谢专题知识讲座,第16页,第 一 节,脂类消化与吸收,Digestion and Absorption of Lipid,药学脂代谢专题知识讲座,第17页,脂类消化,条件,乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等,）,乳化作用；,酶催化作用,部 位,主要在小肠上段,药学脂代谢专题知识讲座,第18页,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 作 用,药学脂代谢专题知识讲座,第19页,消化过程及对应酶,乳化,消化酶,甘油三酯,产 物,食物中脂类,2-,甘油一酯,+2 FFA,磷 脂,溶血磷脂,+FFA,磷脂酶,A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇,+FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),药学脂代谢专题知识讲座,第20页,辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺乏蛋白质辅因子，分子量约,10,000,。辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其,N,端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶活性，但它含有与脂肪及胰脂酶结合结构域。它与胰脂酶结合是经过,氢键,进行；它与脂肪经过,疏水键,进行结合。,辅脂酶,药学脂代谢专题知识讲座,第21页,脂肪与类脂消化产物，包含甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（,6,10C,）及短链脂酸（,2,4C,）组成甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团,(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,药学脂代谢专题知识讲座,第22页,脂类吸收,部 位,十二指肠下段及空肠上段,方式,中链及短链脂酸组成,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油,+FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,药学脂代谢专题知识讲座,第23页,长链脂酸及,2-,甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成,TG,）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成,CE,）,淋巴管,血循环,乳糜微粒,(,chylomicron,CM),TG,、,CE,、,PL,+,载脂蛋白,(apo),B48,、,C,、,A,、,A,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成,PL,）,药学脂代谢专题知识讲座,第24页,甘油一酯路径,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,药学脂代谢专题知识讲座,第25页,甘油三酯消化与吸收,药学脂代谢专题知识讲座,第26页,第二节脂类体内贮存和动员,药学脂代谢专题知识讲座,第27页,一、脂类体内贮存和动员,药学脂代谢专题知识讲座,第28页,二、血浆脂蛋白分类、组成及结构,分 类,电泳法,超速离心法,CM,、,VLDL,、,LDL,、,HDL,血脂与血浆中蛋白质结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,CM,前 ,药学脂代谢专题知识讲座,第29页,乳糜微粒,(chylomicron,CM),极低密度脂蛋白,(very low density lipoprotein,VLDL),低密度脂蛋白,(low density lipoprotein,LDL),高密度脂蛋白,(high density lipoprotein,HDL),超速离心法分类,药学脂代谢专题知识讲座,第30页,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组,成,脂类,含,TG,最多,，,8090,%,含,TG,5070,%,含,胆固醇及其酯最多，,4050,%,含,脂类,50%,蛋白质,最少,1,%,510,%,2025,%,最多,，约,50,%,载脂蛋白组成,apoB48,、,E,A,、,A A,、,C C,、,C,apoB100,、,C,、,C C,、,E,apo,B100,apo A,、,A,血 浆 脂 蛋 白 组 成 特 点,药学脂代谢专题知识讲座,第31页,血浆脂蛋白结构,疏水性较强,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团,载脂蛋白,、,磷脂,、,游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联络，极性基团朝外。,药学脂代谢专题知识讲座,第32页,三、载脂蛋白,定义,载脂蛋白,(apolipoprotein,apo),指血浆脂蛋白中蛋白质个别。,种类（,18,种）,apo A:A,、,A,、,A,apo B:,B100,、,B48,apo C:C,、,C,、,C,apo D,apo E,药学脂代谢专题知识讲座,第33页,载脂蛋白可调整脂蛋白代谢关键酶活性：,A,激活,LCAT,(,卵磷酯胆固醇脂转移酶,),C,激活,LPL,(,脂蛋白脂肪酶,),A,辅助激活,LPL,C,抑制,LPL,A,激活,HL,(,肝脂肪酶,),载脂蛋白可参加脂蛋白受体识别：,A,识别,HDL,受体,B100,，,E,识别,LDL,受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构,功 能,药学脂代谢专题知识讲座,第34页,四、血浆脂蛋白代谢,（一）乳糜微粒,来 源,小肠合成,TG,和合成及吸收磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A,、,A,、,A,药学脂代谢专题知识讲座,第35页,代 谢,新生,CM,成熟,CM,CM,残粒,LPL,肝细胞摄取（,apoE,受体）,FFA,外周组织,血 液,药学脂代谢专题知识讲座,第36页,CM,生理功效,运输外源性,TG,及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面,使,CM,中,TG,、磷脂,逐步水解，产生甘油、,FA,及溶血磷脂等。,LPL,（,脂蛋白脂肪酶）,药学脂代谢专题知识讲座,第37页,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+,apo B100,、,E,代 谢,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL,、,HL,LPL,脂蛋白脂肪酶,HL,肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成,TG,磷脂、胆固醇及其酯,VLDL,合成以肝脏为主，小肠亦可合成少许。,药学脂代谢专题知识讲座,第38页,VLDL,生理功效：,运输内源性,TG,内,源,性,VLDL,代,谢,药学脂代谢专题知识讲座,第39页,（三）低密度脂蛋白,来 源：,由,VLDL,转变而来,代 谢,LDL,受体代谢路径,LDL,受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织细胞膜表面,特异识别、结合含,apo E,或,apo B100,脂蛋白，故又称,apo B,E,受体。,药学脂代谢专题知识讲座,第40页,低密度脂蛋白受体代谢路径：,药学脂代谢专题知识讲座,第41页,ACAT,脂酰,CoA,胆固醇脂酰转移酶,药学脂代谢专题知识讲座,第42页,LDL,非受体代谢路径,血浆中,LDL,还可被修饰，修饰,LDL,如氧化修饰,LDL(ox-LDL),可被去除细胞即单核吞噬细胞系统中,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,去除。这两类细胞膜表面含有,清道夫受体,(scavenger receptor,SR),，摄取去除血浆中修饰,LDL,。,药学脂代谢专题知识讲座,第43页,LDL,生,理功效,转运肝合成内源性胆固醇,*,正常人天天降解,45%,LDL,，其中,2/3,经,LDL,受体路径降解，,1/3,由去除细胞去除。,药学脂代谢专题知识讲座,第44页,LDL,代 谢,药学脂代谢专题知识讲座,第45页,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。,CM,、,VLDL,代谢时，其表面,apo A,、,A,、,A,、,apo C,及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生,HDL,。,分 类（按密度）,HDL,1,HDL,2,HDL,3,来 源,药学脂代谢专题知识讲座,第46页,代 谢,新生,HDL,细胞膜,CM VLDL,卵磷脂、胆固醇,CM VLDL,apoC apoE,HDL,3,LCAT,HDL,2,CM VLDL,磷脂,apoA A,VLDL LDL,CE,CETP,LCAT,：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶,CETP,：胆固醇酯转运蛋白,药学脂代谢专题知识讲座,第47页,药学脂代谢专题知识讲座,第48页,使,HDL,表面卵磷脂,2,位脂酰基,转移到胆固醇,3,位羟基,生成溶血卵磷脂及胆固醇酯,使,胆固醇酯进入,HDL,内核逐步增多,使新生,HDL,成熟,LCAT,作用（由,apo A,激活）,药学脂代谢专题知识讲座,第49页,成熟,HDL,可与肝细胞膜,SR-B1,受体结合而被摄取。,胆固醇酯,个别由,HDL,转移到,VLDL,少许由,HDL,转移到肝,胆固醇,在肝内转变成,胆汁酸,或,直接经过胆汁排出体外,。,药学脂代谢专题知识讲座,第50页,HDL,代 谢,药学脂代谢专题知识讲座,第51页,HDL,生理功效,主要是参加,胆固醇逆向转运,(reverse cholesterol transport,RCT),，即将肝外组织细胞内胆固醇，经过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。,HDL,是,apo,储存库。,药学脂代谢专题知识讲座,第52页,血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图,药学脂代谢专题知识讲座,第53页,五、血浆脂蛋白代谢异常,1.,高脂蛋白血症,血脂高于参考值上限。,成人,TG 2.26mmol/l,或,200mg/dl,（空腹,1416h,）,胆固醇,6.21mmol/l,或,240mg/dl,儿童,胆固醇,4.14mmol/l,或,160mg/dl,诊疗标准,药学脂代谢专题知识讲座,第54页,分类,按,脂蛋白及血脂改变,分六型,按,病因,分：原发性,(,病因不明,),继发性,(,继发于其它疾病,),药学脂代谢专题知识讲座,第55页,2.,遗传性缺点,已发觉,脂蛋白代谢关键酶如,LPL,及,LCAT,，载脂蛋白如,apoC,、,B,、,E,、,A,、,C,，脂蛋白受体如,LDL,受体,等遗传缺点，并说明了一些高脂蛋白血症及发病分子机制。,药学脂代谢专题知识讲座,第56页,第 三 节,甘油三酯分解代谢,药学脂代谢专题知识讲座,第57页,脂肪动员,定义,储存在脂肪细胞中脂肪，被肪脂酶逐步水解为,FFA,及,甘油,，,并释放入血以供其它组织氧化利用过程。,关键酶,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),一、脂肪水解,药学脂代谢专题知识讲座,第58页,脂解激素,能促进脂肪动员激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、,ACTH,、,TSH,等。,反抗脂解激素因子,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素,E,2,、烟酸等。,药学脂代谢专题知识讲座,第59页,脂肪动员过程,脂解激素,-,受体,G,蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLa(,无活性,),HSL,b,(,有活性,),TG,甘油二酯,（,DG,）,甘油一酯,甘 油,FFA,FFA,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,药学脂代谢专题知识讲座,第60页,二、甘油氧化分解,药学脂代谢专题知识讲座,第61页,三、脂肪酸氧化分解,组 织：,除脑组织外,大多数组织均可进 行，其中,肝、肌肉,最活跃。,亚细胞：,胞液、线粒体,部 位,药学脂代谢专题知识讲座,第62页,脂酸活化,脂酰,CoA,生成,（,胞液,）,脂酰,CoA,合成酶,ATP AMP PPi,*,脂酰,CoA,合成酶,(acyl-CoA synthetase),存在于内质网及线粒体外膜上,+,CoA-SH,（一）饱和偶数碳原子脂肪酸氧化分解,药学脂代谢专题知识讲座,第63页,关键酶,2.,脂酰,CoA,进入线粒体,药学脂代谢专题知识讲座,第64页,3.,脂酸,氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰,CoA,L(+)-,羟脂酰,CoA,酮脂酰,CoA,脂酰,CoA+,乙酰,CoA,脂酰,CoA,脱氢酶,反,2,-,烯酰,CoA,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-,烯脂酰,CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,药学脂代谢专题知识讲座,第65页,5,药学脂代谢专题知识讲座,第66页,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,乙酰,CoA,彻底氧化,三羧酸循环,生成酮体,肝外组织氧化利用,药学脂代谢专题知识讲座,第67页,脂酰,CoA,脱氢酶,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,-,烯酰,CoA,水化酶,2,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰,CoA,合成酶,肉碱转运载体,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,线粒体膜,TAC,药学脂代谢专题知识讲座,第68页,活 化：,消耗,2,个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环,四个重复步骤：,脱氢、水化、再脱氢、硫解,产物：,1,分子,乙酰,CoA,1,分子少两个碳原子脂酰,CoA,1,分子,NADH+H,+,1,分子,FADH,2,4.,脂酸氧化能量生成,以,16,碳软脂酸氧化为例,药学脂代谢专题知识讲座,第69页,7,轮循环产物：,8,分子,乙酰,CoA,7,分子,NADH+H,+,7,分子,FADH,2,能量计算：,生成,ATP,812+73+72=,131,净生成,ATP,131,2=,129,药学脂代谢专题知识讲座,第70页,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生,ATP,比较,软脂酸,葡萄糖,以,1mol,计,129 ATP,38 ATP,以,100g,计,50.4 ATP,21.1 ATP,能量利用效率,68%,68%,药学脂代谢专题知识讲座,第71页,（二）,脂肪酸,氧化,在哺乳动物微粒体氧化酶系催化下亦可发生,氧化，生成,羟脂酸，然后脱羧生成少一个碳原子脂肪酸,。,单加氧酶,脱氢酶,Fe2,+,、,VitC,NAD,+,NADH+H,+,OH,O,脱羧酶,NAD,+,NADH+H,+,CO,2,药学脂代谢专题知识讲座,第72页,（三）,脂肪酸,氧化,在肝微粒体氧化酶系催化下氧化末端碳原子成,羟脂酸，在深入氧化成二羧酸，然后从两段进行,氧化，最终剩琥珀酰,CoA,，进入,TCA,循环,。,O,2,NADPH,药学脂代谢专题知识讲座,第73页,不饱和脂酸,氧化,顺,3,-,烯酰,CoA,顺,2,-,烯酰,CoA,反,2,-,烯酰,CoA,3,顺,-,2,反烯酰,CoA,异构酶,氧化,L(+),-,羟脂酰,CoA,D(-),-,羟脂酰,CoA,D(-)-,羟脂酰,CoA,表构酶,H,2,O,（四）,不饱和脂酸氧化,药学脂代谢专题知识讲座,第74页,亚油酰,CoA,（,9,顺，,12,顺）,3,次,氧化,十二碳二烯脂酰,CoA,（,3,顺，,6,顺）,十二碳二烯脂酰,CoA,（,2,反，,6,顺）,3,顺,2,反,-,烯脂酰,CoA,异构酶,2,次,氧化,药学脂代谢专题知识讲座,第75页,八碳烯脂酰,CoA,（,2,顺）,D(+)-,-,羟八碳脂酰,CoA,L(-)-,-,羟八碳脂酰,CoA,4,乙酰,CoA,4,次,氧化,-,羟脂酰,CoA,表构酶,烯脂酰,CoA,水化酶,1,2,C,H,3,c,O,H,O,SCoA,3,药学脂代谢专题知识讲座,第76页,3.,丙酸氧化,Ile Met Thr Val,奇数碳脂酸,胆固醇侧链,CH,3,CH,2,COCoA,羧化酶,（,ATP,、生物素）,CO,2,D-,甲基丙二酰,CoA,L-,甲基丙二酰,CoA,消旋酶,变位酶,5,-,脱氧腺苷钴胺素,琥珀酰,CoA,TAC,（五）奇数碳原子脂肪酸氧化,药学脂代谢专题知识讲座,第77页,乙酰乙酸,(acetoacetate),、,-,羟丁酸,(-hydroxybutyrate),、丙酮,(acetone),三者总称为,酮体,。,血浆水平：,0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：,生成：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,四、酮体生成和利用,药学脂代谢专题知识讲座,第78页,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-,羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA,合酶,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,HMGCoA,裂解酶,（一）酮体生成,药学脂代谢专题知识讲座,第79页,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰,CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,（二）酮体利用,琥珀酰,CoA,转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,乙酰乙酰,CoA,硫激酶,（肾、心和脑线粒体）,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,药学脂代谢专题知识讲座,第80页,2,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,乙酰,CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-,羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰,CoA,琥珀酰,CoA,琥珀酸,酮体生成和利用总示意图,2,乙酰,CoA,药学脂代谢专题知识讲座,第81页,（三）酮体生成生理意义,酮体是,肝脏输出能源,一个形式。而且酮体可经过血脑屏障，是,脑组织,主要能源。,酮体利用增加可降低糖利用，有利于,维持血糖水平恒定，节约蛋白质消耗,。,药学脂代谢专题知识讲座,第82页,（四）酮体生成调整,（,1,）,饱食及饥饿影响（主要经过激素作用）,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝脂酸,脂酸,氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等,脂解激素,酮体生成,脂酸,氧化,药学脂代谢专题知识讲座,第83页,（,2,）,肝细胞糖原含量及代谢影响,糖代谢,旺盛,FFA,主要生成,TG,及磷脂,乙酰,CoA,+,乙酰,CoA,羧化酶,丙二酰,CoA,反之，,糖代谢减弱,，脂酸,氧化及酮体生成均,加强。,药学脂代谢专题知识讲座,第84页,丙二酰,CoA,竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，,抑制脂酰,CoA,进入线粒体，,脂酸,氧化减弱，酮体生产降低,。,（,3,）,丙二酰,CoA,抑制脂酰,CoA,进入线粒体,药学脂代谢专题知识讲座,第85页,第 四 节,甘油三酯合成代谢,药学脂代谢专题知识讲座,第86页,3-,磷酸甘油主要来自糖代谢。,肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,一、,磷酸甘油合成,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,O,-,磷酸甘油脱氢酶,NADH+H,+,NAD,+,磷酸二羟丙酮,药学脂代谢专题知识讲座,第87页,二、脂酸合成代谢,组 织：,肝,（主要）、,脂肪,等组织,亚细胞：,胞液：,主要合成,16,碳软脂酸（棕榈酸）,肝线粒体、内质网：,碳链延长,1.,合成部位,（一）脂肪酸合成部位与原料,药学脂代谢专题知识讲座,第88页,NADPH,起源,磷酸戊糖路径（主要起源）,胞液中,异柠檬酸脱氢酶,及,苹果酸酶,催化反应,乙酰,CoA,、,ATP,、,HCO,3,、,NADPH,、,Mn,2+,2.,合成原料,乙酰,CoA,主要起源,乙酰,CoA,全部在线粒体内产生，经过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,(citrate pyruvate cycle),出线粒体。,乙酰,CoA,氨基酸,Glc,（主要）,药学脂代谢专题知识讲座,第89页,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰,CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰,CoA,ATP,AMP PPi,ATP,柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,药学脂代谢专题知识讲座,第90页,1,、,丙二酰,CoA,合成,酶,-,生物素,-,CO,2,+,乙酰,CoA,酶,-,生物素,+,丙二酰,CoA,总反应式,丙二酰,CoA,+,ADP +Pi,ATP,+,HCO,3,-,+,乙酰,CoA,（二）,软脂酸合成酶系及反应过程,酶,-,生物素,+,HCO,3,酶,-,生物素,-,CO,2,ADP+Pi,ATP,药学脂代谢专题知识讲座,第91页,乙酰,CoA,羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),是脂酸合成,限速酶,，存在于胞液中，其辅基是,生物素,，,Mn,2+,是其激活剂。,药学脂代谢专题知识讲座,第92页,2,、,脂肪酸合成,从乙酰,CoA,及丙二酰,CoA,合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长,2,个碳原子。,各种生物合成脂酸过程基础相同。,药学脂代谢专题知识讲座,第93页,软脂酸合成酶,大肠杆菌,有,7,种酶蛋白,（脂肪酰基转移酶、丙二酰,CoA,酰基转移酶、,酮脂肪酰合成酶、,酮脂肪酰还原酶、,羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶）,，聚合在一起组成,多酶体系,。,药学脂代谢专题知识讲座,第94页,高等动物,7,种酶活性都在一条多肽链上，属多功效酶，由一个基因编码；有活性酶为两相同亚基首尾相连组成二聚体。,药学脂代谢专题知识讲座,第95页,酰基载体蛋白,(ACP),，其辅基是,4,-,磷酸泛酰氨基乙硫醇，是脂酰基载体。,药学脂代谢专题知识讲座,第96页,软脂酸合成过程,*,底物进入,乙酰,CoA,CE-S-,乙酰基,(,缩合酶,),丙二酰,CoA,ACP-S-,丙二酰基,软脂酸,合成酶,乙酰基,（第一个）,丙二酰基,药学脂代谢专题知识讲座,第97页,缩合,CO,2,还 原,NADH+H,+,NAD,+,脱水,H,2,O,再还原,NADH+H,+,NAD,+,药学脂代谢专题知识讲座,第98页,*,转 位,丁酰基由,E,2,-,泛,-SH,（,ACP,上,),转移至,E,1,-,半胱,-SH,（,CE,上）,A,C,P,S,C=O,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,HS,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,A,C,P,HS,转 位,药学脂代谢专题知识讲座,第99页,经过,7,轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,C,E,S,O=C,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,O,-,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,C,E,A,C,P,HS,HS,+,4H,+,+4e,-,CO,2,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,4H,+,+4e,-,CO,2,4H,+,+4e,-,CO,2,药学脂代谢专题知识讲座,第100页,软脂酸合成总反应,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+6H,2,O,+,8,HSCoA,+,14NADP,+,药学脂代谢专题知识讲座,第101页,软 脂 酸 合 成 总 图,药学脂代谢专题知识讲座,第102页,（三）脂酸碳链延长,1.,内质网脂酸碳链延长酶系,以,丙二酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加,2,个碳原子，合成过程,类似软脂酸合成,，但脂酰基连在,CoASH,上进行反应，可延长至,24,碳，以,18,碳硬脂酸为最多。,药学脂代谢专题知识讲座,第103页,2.,线粒体脂酸碳链延长酶系,以,乙酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程与,氧化逆反应,基础相同，需,-,烯酰还原酶，一轮反应增加,2,个碳原子，可延长至,24,碳或,26,碳，以硬脂酸最多。,药学脂代谢专题知识讲座,第104页,（四）不饱和脂酸合成,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参加。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,H,+,+NADH,NAD,+,E-FAD,E-FADH,2,Fe,2+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,3+,油酰,CoA+2H,2,O,硬脂酰,CoA+O,2,NADH-cytb,5,还原酶,去饱和酶,Cytb,5,药学脂代谢专题知识讲座,第105页,亚 油 酸 合 成,药学脂代谢专题知识讲座,第106页,1.,代谢物调整作用,乙酰,CoA,羧化酶别构调整物,抑制剂：软脂酰,CoA,及其它长链脂酰,CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，,NADPH,及乙酰,CoA,供给增多，有利于脂酸合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪相关酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成调整,药学脂代谢专题知识讲座,第107页,2.,激素调整,+,脂酸合成,胰岛素,胰高血糖素,肾上腺素,生长素,脂酸合成,TG,合成,乙酰,CoA,羧化酶共价调整,胰高血糖素,：激活,PKA,，使之,磷酸化而失活,胰岛素：,经过磷蛋白磷酸酶，使之,去磷酸化而复活,药学脂代谢专题知识讲座,第108页,脂肪组织：,主要以,葡萄糖,为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中,FA,合成脂肪。,合成部位,肝 脏：,肝内质网合成,TG,，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,利用脂肪消化产物再合成脂肪。,三、脂肪生物合成,药学脂代谢专题知识讲座,第109页,1,.,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,2,.,CM,中,FFA,（来自食物脂肪）,合成原料,1.,甘油一酯路径（小肠粘膜细胞）,2.,甘油二酯路径（肝、脂肪细胞）,合成基础过程,药学脂代谢专题知识讲座,第110页,甘油一酯路径,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,药学脂代谢专题知识讲座,第111页,甘油二酯路径,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,药学脂代谢专题知识讲座,第112页,四、多不饱和脂酸主要衍生物,前列腺素,(P,rostaglandin,PG),血栓,噁,烷,(thromboxane,TX),白 三 烯,(leukotrienes,LT),药学脂代谢专题知识讲座,第113页,PG,具,二十碳不饱和脂酸,，以,前列腺酸,为基础骨架,具一个,五碳环,和,两条侧链,花生四烯酸,（,20:4,5,，,8,，,11,，,14,）,前列腺酸,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯化学结构及命名,药学脂代谢专题知识讲座,第114页,PG,依据,五碳环上取代基,和,双键位置,不一样，分,9,型,药学脂代谢专题知识讲座,第115页,依据,R1,及,R2,两条侧链中双键数目标多少，,PG,又分为,1,、,2,、,3,类，在字母右下角提醒。,药学脂代谢专题知识讲座,第116页,药学脂代谢专题知识讲座,第117页,TX,有,前列腺酸样骨架,，但五碳环为含氧,噁烷,代替。,药学脂代谢专题知识讲座,第118页,LT,分子中有四个,双键,(LTB,4,),药学脂代谢专题知识讲座,第119页,合成部位：,PG,除红细胞外,全身各组织,TX,血小板,合成原料：,花生四烯酸,合成过程：,（二）,PG,、,TX,、,LT,合成,1.,前列腺素及血栓噁烷合成,药学脂代谢专题知识讲座,第120页,2.,白三烯合成,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸,(5-HPETE,5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂过氧化酶,（,lipoxygenase,）,脱水酶,白三烯（,LTA,4,）,LTB,4,、,LTC,4,、,LTD,4,及,LTE,4,等,药学脂代谢专题知识讲座,第121页,PGE,2,诱发炎症，促局部血管扩张。,PGE,2,、,PGA,2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、,PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引发排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,（三）,PG,、,TX,及,LT,生理功效,1.,PG,药学脂代谢专题知识讲座,第122页,2.,TX,PGF,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,反抗它们作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,药学脂代谢专题知识讲座,第123页,3.,LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调整白细胞游走及趋化等功效，促进炎症及过敏反应发展。,药学脂代谢专题知识讲座,第124页,第 五 节,类 脂 代 谢,药学脂代谢专题知识讲座,第125页,类脂,(lipoid),：,胆固醇,(cholesterol,CHOL),胆固醇酯,(cholesterol ester,CE),磷脂,(phospholipid,PL),鞘脂,(sphingolipids),在这里主要介绍磷脂和胆固醇,药学脂代谢专题知识讲座,第126页,一、磷 脂,定义,含磷酸脂类称磷酯。,分类,甘油磷脂,由甘油组成磷酯,（体内含量最多磷脂）,鞘 磷 脂,由鞘氨醇组成磷脂,X,指与磷酸羟基相连取代基，包含胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,药学脂代谢专题知识讲座,第127页,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功效：,含一个极性头、两条疏水尾，组成生物膜磷脂双分子层。,常为花生四烯酸,X,=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,（一）甘油磷脂组成、分类及结构,药学脂代谢专题知识讲座,第128页,磷脂双分子层形成,药学脂代谢专题知识讲座,第129页,机体内几类主要甘油磷脂,药学脂代谢专题知识讲座,第130页,(cephalin),(lecithin),磷脂酰肌醇,(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸,(phosphatidyl serine),药学脂代谢专题知识讲座,第131页,心磷脂,(c,ardiolipin),药学脂代谢专题知识讲座,第132页,1.,合成部位,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,2.,合成原料及辅因子,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、,ATP,、,CTP,（二）甘油磷脂合成,药学脂代谢专题知识讲座,第133页,药学脂代谢专题知识讲座,第134页,3.,合成基础过程,（,1,）甘油二酯合成路径,甘油二酯,药学脂代谢专题知识讲座,第135页,（,2,）,CDP-,甘油二酯合成路径,葡萄糖,3,磷酸甘油,磷脂酸,2RCOCoA,2CoA,CTP,PPi,CDP-,甘油二酯,药学脂代谢专题知识讲座,第136页,（三）甘油磷脂降解,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,PLB,2,PLB,1,磷脂酶,(phospholipase,PLA),药学脂代谢