基于放射组学评估胸肌指数与乳腺癌骨转移患者预后关系的研究.pdf

天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期基于放射组学评估胸肌指数与乳腺癌骨转移患者预后关系的研究吴海啸1，马文娟2，李之珺3，张超1摘要：目的利用放射组学精准测量胸肌肌肉含量，分析胸肌指数（PMI）与乳腺癌骨转移（BCBM）患者预后的相关性。方法收集197例BCBM患者年龄、病理分型、远处转移、放疗和随访等数据。基于胸部CT结果计算PMI，利用受试者工作特征（ROC）曲线确定PMI的最佳临界值，并分析不同PMI水平患者的临床病理特征和预后差异。结果197例BCBM患者根据PMI最佳临界值分为低PMI组（6.295，104例）和高PMI组（6.295，93例）。与高PMI组相比，低PMI组患者的Ki-6714%比例、脑转移率、血清Ca2+浓度和死亡比例增加，病理分型和骨转移部位分布差异有统计学意义（P0.05）。低 PMI 组和高 PMI 组患者的 1、3、5 年总生存率分别为 67.3%、17.3%、5.8%和 96.8%、84.9%、36.6%，累积总生存率差异有统计学意义（Log-rank 2=82.329，P0.01）。多因素Cox回归分析显示，在校正了病理分型、骨转移部位、脑转移和Ca2+等因素后，低PMI组患者的死亡风险是高PMI组患者的3.954倍。结论PMI下降可增加BCBM患者的死亡风险，BCBM治疗过程中应鼓励对患者进行个性化康复训练和营养支持干预。关键词：乳腺肿瘤；预后；骨转移；胸肌指数中图分类号：R737.9文献标志码：ADOI：10.11958/20230241Relationship between pectoralis muscle index and prognosis of breast cancer patients withbone metastases based on radiomicsWU Haixiao1,MA Wenjuan2,LI Zhijun3,ZHANG Chao11 Department of Bone and Soft Tissue Tumor,2 Department of Breast Imaging,3 Department of Radiology,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of CancerPrevention and Therapy,Tianjins Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,ChinaAbstract:ObjectiveTo accurately calculate the pectoralis muscle mass and clarify the influence of pectoralis muscleindex(PMI)on the survival and prognosis of breast cancer patients with bone metastasis(BCBM)using radiomics.MethodsClinical data of 197 BCBM patients were collected,including age,pathological classification,distant metastasis,radiotherapy and 5-year follow-up data.The PMI was calculated based on chest CT results.The optimal cutoff value for PMIwas determined by receiver operating characteristic(ROC)curve,and patients were divided into the low-PMI and the high-PMI groups.Then the clinical and pathological characteristics and prognostic differences of patients with different levels ofPMI were analyzed.ResultsAccording to the optimal cutoff value for PMI,197 BCBM patients were divided into the lowPMI group(6.295,104 cases)and the high PMI group(6.295,93 cases).Compared with the high PMI group,there weresignificant differences in the proportion of Ki-6714%,distribution of bone metastasis sites,and serum Ca2+concentration inthe low PMI group(P0.05).The 1-,3-and 5-year overall survival rates of patients were 67.3%,17.3%,5.8%and 96.8%,84.9%and 36.6%in the low PMI group and the high PMI group,respectively,and the cumulative overall survival ratedifference was statistically significant(Log-rank 2=82.329,P0.001).The multivariate Cox regression analysis showedthat after adjusting pathological classification,site of bone metastasis,brain metastasis and Ca2+,the risk of death in the lowPMI group was 3.954 times higher than that in the high PMI group.ConclusionThe decrease in PMI can increase the riskof death in BCBM patients.Personalized rehabilitation training and nutritional support intervention should be encouraged forpatients during the BCBM treatment process.Key words:breast neoplasms;prognosis;bone metastasis;pectoralis muscle index基金项目：国家自然科学基金资助项目（82072004）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-009A）作者单位：1天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科，国家恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（邮编300060）；2乳腺影像科，3放射科作者简介：吴海啸（1985），男，主治医师，主要从事恶性肿瘤远处转移方面研究。E-mail：骨是乳腺癌最常见的转移部位，60%80%的乳腺 癌 患 者 可 发 生 骨 转 移（breast cancer bonemetastasis，BCBM），5年生存率仅为22.8%1-3。骨相关事件是骨转移发生后最常见的临床表现，可显著应用研究1007Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9降低患者的生活质量4-5。晚期肿瘤患者由于能量摄入减少、负氮平衡和静止能量消耗的增加，肌肉系统逐渐发生结构和功能性的改变，从而对患者的治疗耐受性和生活质量产生负面影响6。前期有研究表明，胸肌指数（pectoralis muscle index，PMI）与淋巴瘤、非小细胞肺癌和宫颈癌患者的预后密切相关，同时与患者手术并发症、治疗费用和住院时间有关7-9。目前，CT是分析骨骼肌肉系统疾病的首选方法，较传统的检测方式更为简便、准确，而放射组学技术可通过图像识别技术提取CT影像中肌肉特征，准确计算肌肉面积。因此，本研究利用放射组学技术提取BCBM患者胸部CT图像中胸肌形态特征，旨在探讨PMI与患者死亡的关系。1对象与方法1.1研究对象纳入2010年1月2017年12月就诊于天津医科大学肿瘤医院的197例BCBM患者，年龄4761岁，中位年龄54岁。纳入标准：原发性乳腺癌，影像学检查确诊为骨转移，确诊骨转移时有清晰的胸部CT图像，病例资料详尽。排除标准：病理诊断难以明确和（或）多重恶性肿瘤患者，双乳癌，男性乳腺癌，随访信息不完整，拒绝参加本研究者。本研究经天津医科大学肿瘤研究所和天津医科大学肿瘤医院医院伦理委员会批准（审批号：bc2021245），所有患者均签署知情同意书。1.2资料收集根据患者临床和病理特征，收集年龄、原发性乳腺癌病理、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）状态、Ki-67状态、骨转移部位、骨转移数目、骨转移灶放疗史、应用骨保护剂、内脏转移和Ca2+浓度等指标。总生存期为乳腺癌患者确诊骨转移至死亡或随访结束，随访结束日期为死亡或2022年1月。1.3PMI测量所有患者均进行胸部常规CT平扫。患者取仰卧位，扫描范围从胸廓入口至肋膈角。数据均以DCM形式导出，用于后续的放射组学特征提取。胸部CT图像均通过开源软件ITK-SNAP 3.6.0版本手动分割第2胸椎胸肋水平健侧胸肌的感兴趣区域（regions of interest，ROI），提取过程见图1。ROI分割由2名经验丰富的影像医师完成，影像医师均不了解分割对象的具体情况。利用PyRadiomics软件自动计算放射组学特征，精确提取CT图像中胸大肌的图形特征，计算胸大肌面积（cm2）。PMI=胸大肌面积/身高2（cm2/m2）。1.4统计学方法采用SPSS 26.0和R 4.2.0进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数 M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线确定PMI预测患者死亡的最佳临界值，并计算对应的曲线下面积（AUC）、敏感度和特异度。计数资料采用例（%）表示，组间比较采用 2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素和多因素Cox回归分析PMI对患者预后的影响。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1随访结果及患者分组截至末次随访结束时，197例BCBM患者中157例死亡，40例患者存活。根据ROC曲线，确定PMI预测患者死亡的最佳临界值为6.295，测量曲线下面积（AUC）为0.767，敏感度为62.4%，特异度为85.0%，见图2。依据PMI最佳临界值，将患者分为低PMI组（6.295，104例）和高PMI组（6.295，93例）。2.2低PMI组和高PMI组患者的临床病理特征比较与高PMI组相比，低PMI组患者的Ki-6714%比例、脑转移率、血清Ca2+浓度和死亡比例增加（P0.05），2组病理分型和骨转移部位分布差异亦有统计学意义（P0.05），见表1。2.3PMI对患者死亡的Cox回归分析结果在未校正其他影响因素时，低PMI组BCBM患者发生死亡的风险是高PMI患者的4.318倍；在校正了病理分型、骨转移部位、脑转移和Ca2+等因素后，低PMI组BCBM患者发生死亡的风险是高PMI组患者的3.954倍，见表2。2.4生存分析结果197例患者1、3、5年总生存率分别为81.2%、48.7%、20.3%，中位生存期为34.8个月（95%CI：29.540.2）。低 PMI 组和高 PMI 组患者1、3、5 年总生存率分别为 67.3%、17.3%、5.8%和96.8%、84.9%、36.6%，累积总生存率差异有统计学意义（Log-rank 2=82.329，P0.01），见图3。3讨论随着靶向治疗、免疫治疗以及内分泌治疗的飞速发展，晚期乳腺癌患者的生存期显著延长，骨相关事件的发生风险也相应提高。然而，骨转移患者的Fig.1Segmentation ROI of muscle pectorals图1胸大肌ROI区域的划分1008天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期总生存率仍较低。本研究结果显示，至末次随访结束时，所纳入BCBM患者的1年生存率为81.2%，5年生存率为20.3%，这与既往研究10报道一致。本研究中，低PMI是BCBM患者死亡的独立影响因素。前期研究报道，肌肉指数与淋巴瘤、肺癌、卵巢癌等疾病的预后显著相关7-8，11，同时还是患者发生摔倒、骨折、术后并发症和早死的独立影响因素12-13。此外，骨骼肌含量下降在非小细胞肺癌患者中较常见，即使在正常BMI患者中，随着骨骼肌含量的下降，患者的死亡率也随之上升14。另有研究指出，肌肉含量下降不仅与年龄相关，且与慢性消耗组别高PMI组低PMI组2或Zn93104年龄/岁55（49，62）52（46，63）1.569病理分型luminal A26（28.0）29（27.9）23.227luminal B（HER2-）44（47.3）37（35.6）HER2+（HR+）12（12.9）6（5.8）HER2+（HR-）0（0.0）21（20.2）三阴性11（11.8）11（10.6）Ki-6714%54（58.1）79（76.0）7.170骨转移部位四肢骨38（40.9）16（15.4）21.585中轴骨23（24.7）20（19.2）两者均有32（34.4）68（65.4）组别高PMI组低PMI组2或Z骨转移数目5个39（41.9）52（50.0）1.285放疗19（20.4）14（13.5）1.710应用骨保护剂77（82.8）87（83.7）0.026肺转移39（41.9）48（46.2）0.354肝转移31（33.3）43（41.3）1.344脑转移9（9.7）28（26.9）9.572Ca2+/（mmol/L）2.33（2.23，2.40）2.40（2.30，2.48）2.268死亡59（63.4）98（94.2）28.763Tab.1Clinicopathological characteristics of two groups of BCBM patients表12组BCBM患者的临床病理特征P0.05，P0.01；表中数据以M（P25，P75）或例（%）表示。Fig.2ROC curve of PMI for the death of BCBM patients图2PMI预测BCBM患者死亡的ROC曲线0.21.00.80.60.40.01-特异度0.21.00.80.60.40.0敏感度AUC：0.767Fig.3Effects of PMI on overall survival in BCBM patients图3不同水平PMI的BCBM患者生存率比较累积生存率0.21.00.80.60.40.00102030405060aba：高PMI组（n=93）b：低PMI组（n=104）P0.001时间/月Tab.2Cox regression analysis of the prognosis in BCBM patients表2BCBM患者预后的Cox回归分析因素未调整混杂因素低PMI vs.高PMI调整混杂因素低PMI vs.高PMI病理分型luminal B（HER2-）vs.luminal AHER2+（HR+）vs.luminal AHER2+（HR-）vs.luminal A三阴性 vs.luminal A骨转移部位中轴骨 vs.四肢骨两者均有 vs.四肢骨脑转移Ca2+1.4631.375-0.2600.6230.6820.2230.4960.7880.7840.348SE0.1720.1900.2010.3010.2840.2920.2510.2110.2020.309Wald 272.09752.55817.7241.6674.2795.7750.58414.1333.91314.00115.1051.263P0.0010.0010.0010.1970.0390.0160.4450.0010.0480.0010.0010.261HR4.3183.9540.7711.8641.9771.2501.6422.2002.1891.416HR95%CI3.0816.0532.7275.7340.5201.1441.0333.3631.1343.4470.7052.2181.0052.6831.4563.3251.4753.2510.7722.596变量赋值：PMI（高PMI=0，低PMI=1），病理分型 luminal A=1，luminal B（HER2-）=2，HER2+（HR+）=3，HER2+（HR-）=4，三阴性=5，Ki-67（14%=0，14%=1），骨转移部位（四肢骨=1；中轴骨=2；两者均有=3），脑转移（否=0，是=1）。1009Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9性疾病密切相关，此类疾病可导致肌肉含量的变化，而肌肉含量的变化同样可促进疾病的进展15。因此，基于本研究和前期研究成果，笔者认为骨骼肌含量对于恶性肿瘤患者的预后预测具有重要意义。骨骼肌含量的测定与评价通常取患者常用的较大肌群肌肉，例如胸大肌、臀大肌、下肢肌群等，以便更好地反映全身骨骼肌含量。由于胸部CT是恶性肿瘤患者复查时常进行的检查，相较肉眼评价，通过影像组学技术提取CT图像中胸大肌的肌肉特征更加精确，并且可实现高通量检测。目前，晚期恶性肿瘤患者肌肉含量改变发生的具体机制尚未被揭示。但多种证据表明，肌肉含量的改变与患者机体免疫系统失衡（激素分泌失调、慢性炎症和氧化应激），新陈代谢紊乱（蛋白质分解增加、脂肪堆积、骨质流失等），以及日常体力活动减少和营养状况不良等息息相关16-17。因此，早期识别肌肉含量下降的高危患者，并制定早期干预措施，通过合理的康复锻炼和运动训练进行及时干预，有助于降低晚期恶性肿瘤患者的死亡风险。本研究多因素分析结果提示，病理分型、脑转移、四肢和中轴骨转移均与BCBM的预后有关。而前期有研究表明，年龄、单发骨转移、脑和内脏转移、HR、HER2和碱性磷酸酶等多种因素可影响BCBM患者的预后18。与既往研究相比，本研究结果支持四肢和中轴骨转移是BCBM患者的重要预后因素。分析其原因可能是四肢骨和中轴骨转移均可引起患者病理性骨折、脊髓压迫、截瘫等严重骨相关事件，以及继发的下肢深静脉血栓、褥疮和坠积性肺炎等并发症，严重影响患者的生存时间和生活质量。综上，本研究阐述了不同PMI水平BCBM患者的预后特征，发现低PMI水平会显著增加BCBM患者的死亡风险。对于BCBM患者应进行必要的康复锻炼和运动指导，以维持患者的肌肉水平，进而降低患者的死亡风险并提高生活质量。参考文献1 ALLEMANI C，MATSUDA T，DI CARLO V，et al.Globalsurveillance of trends in cancer survival 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