定坤丹在氯米芬促排周期中对薄型子宫内膜的疗效观察.pdf

2023 年8 月 第 44 卷 第 4 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Aug.2023Vol.44 No.4基金项目:北京市属医院科研培育计划项目(PZ2019031),北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划项目(DFL20181401)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Incubating Program(PZ2019031),Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan(DFL20181401).Corresponding author,E-mail:ruanxiangyan 网络出版时间:2023-07-19 1344 网络出版地址:https:/ 阮祥燕1 秦 爽1 许 新1 杨 瑜1 谷牧青1 李妍秋1 杜 娟1 程姣姣1尹晓丹2(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科,北京 100026;2.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院中医科,北京 100026)【摘要】目的 探讨定坤丹在氯米芬促排卵周期中对薄型子宫内膜的治疗效果,为临床提供依据。方法 募集 2018 至 2022 年期间就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的患者,在氯米芬促排卵周期中呈现薄型子宫内膜共 127 例,在保证组间基本特征匹配原则上利用计算机软件产生的随机数随机分配到对照组和试验组。其中试验组 64 例给予定坤丹+戊酸雌二醇干预,对照组 63 例单纯给予戊酸雌二醇干预。治疗 3 个周期后对比两组患者之间人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)日子宫内膜厚度、分型、黄体期孕激素浓度、3 个周期排卵率、累计临床妊娠率的差异。结果 3 个月后试验组和对照组患者 HCG 日平均子宫内膜厚度分别为(8.301.068)mm 和(7.431.051)mm,A 型内膜占比分别为 52.0%和 32.7%。黄体期孕酮浓度分别为(11.001.508)ng/mL 和(10.232.278)ng/mL,3 个周期内排卵率分别为 88.4%和 79.7%,累计临床妊娠率分别为 40.6%和 22.2%,试验组均显著高于对照组(P0.05)。结论 定坤丹可以协同雌激素治疗氯米芬促排卵周期中子宫内膜过薄的问题,改善内膜型态、提高氯米芬排卵率、黄体功能以及临床妊娠率。【关键词】氯米芬;薄型子宫内膜;内膜型态;定坤丹;排卵;妊娠【中图分类号】R711.76 【文献标识码】AEffect of Dingkundan on thin endometrium in clomiphene induced ovulation cycleJin Fengyu 1,Ruan Xiangyan 1,Qin Shuang 1,Xu Xin 1,Yang Yu 1,Gu Muqing 1,Li Yanqiu 1,Du Juan1,Cheng Jiaojiao 1,Yin Xiaodan 2(1.Department of Gynecological Endocrinology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University/Beijing Maternal and Child Health Care Hospital,Beijing 100026,China;2.Department of Traditional Chinese Medicine,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University/Beijing Maternal and Child Health Care Hospital,Beijing 100026,China)【Abstract】Objective To explore the effective of Dingkundan on thin endometrium in the clomiphene induced ovulation cycle,and provide basis for clinical practice.MethodsA total of 127 patients who visited department of gynecological endocrinology,with thin endometrium in clomiphene induced ovulation cycle were recruited.Patients were randomly assigned to the control group and the experimental group based on the principle of ensuring basic feature comparable between groups.A total of 64 patients in experimental group were treated with Dingkun Pill+estrodiol,while a total of 63 patients in control group were treated with estrodiol.The endometrial thickness and type on human chorionic gonadotropin(hCG)day,progesterone level,ovulation rate,and clinical pregnancy rate between the two groups were compared.Results The average endometrial thickness on hCG day in the experimental group was significantly higher than that in the control group(8.301.068)mm vs(7.431.051)mm,P0.01.The proportion of type A endometrium was significantly higher than that of the control group(52.0%vs 32.7%,P0.05).The progesterone level in luteal phase was significantly higher than that in the control group(11.00 1.508)ng/mL vs (10.23 2.278)ng/mL,P 0.05.The ovulation rate and the cumulative clinical pregnancy rate were significantly higher than that of the control group(88.4%vs 79.7%,P0.05,and 40.6%vs 22.2%,P0.05),respectively.ConclusionsDingkundan can cooperate with estrogen in the treatment of thin endometrium in the clomiphene reduced ovulation cycle,improve the endometrium type,and increase the ovulation rate of clomiphene,luteal function and clinical pregnancy rate.第 4 期金凤羽等:定坤丹在氯米芬促排周期中对薄型子宫内膜的疗效观察【Key words】clomiphene;thin endometrium;endometrium type;Dingkun Pill;ovualtion;pregnance 排卵障碍是导致女性不孕的重要因素之一,大约有 25%的不孕是由于排卵异常所导致1。氯米芬作为一线促排卵药能够竞争性与垂体雌激素受体结合,反馈性诱导内源性促性腺激素分泌,从而达到有效地促进患者的卵泡发育的目的2,但是由于药物本身弱抗雌激素作用使得部分患者在卵泡发育的同时子宫内膜却不能同步发育,甚至出现子宫内膜过薄的现象。而适宜的子宫内膜厚度同样是获得成功妊娠的重要条件之一3-4,如果人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)日子宫内膜厚度7 mm则临床妊娠率将明显下降4-5,加上对宫颈黏液的影响,导致了氯米芬排卵率高而实际临床妊娠率不尽如人意6。解决氯米芬促排卵过程中子宫内膜过薄问题最有效的方案毋庸置疑是补充雌激素促进子宫内膜的修复和增殖,然而卵泡早期补充雌激素在一定程度上将会拮抗氯米芬对垂体前叶的反馈作用,进而可能影响到促排卵治疗的效果,接近排卵期大剂量补充雌激素将导致患者的血栓风险增加。不仅如此,子宫内膜厚度与雌激素浓度并非呈现出简单正相关关系,一旦雌二醇浓度超过 1 000 ng/mL 时,子宫内膜厚度并不能随着雌激素浓度的升高而增加反而出现相反的变化7。因此临床上对于如何解决氯米芬在促排卵周期中造成的患者子宫内膜过薄问题并未形成统一观点,仍需要更多的临床探索。既往研究8-9证实,定坤丹能够有效改善月经量少的问题,提高不孕患者的妊娠率。本研究将定坤丹与雌激素补充相结合,与单纯补充雌激素者进行对比,观察两组采用氯米芬促排卵的子宫内膜过薄患者HCG 日的子宫内膜厚度、分型、黄体功能、排卵率以及临床累计妊娠率之间的差异,旨在为临床提供更多的选择依据。1 对象与方法1.1 研究对象选取 2018 至 2022 年因不孕就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科,存在排卵障碍,需促排卵治疗的 127 例患者为研究对象。(1)入选标准:年龄 20 40 岁,有生育要求;规律性生活,未经避孕 1 年未孕;存在排卵障碍,需要促排卵治疗;在前一周期氯米芬促排卵治疗过程中,经阴道超声监测排卵,当最大卵泡径线18 mm 时子宫内膜厚度7 mm,指导性生活未成功妊娠。(2)排除标准:早发性卵巢功能不全、卵巢囊肿、高泌乳素血症、高雄激素血症等其他生殖内分泌疾病;肾上腺、甲状腺、糖尿病等其他内分泌腺功能异常者;子宫解剖结构异常、输卵管不通、子宫内膜结核、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等;丈夫精液异常。在组间基线特征均衡可比的原则上,利用计算机软件产生的随机数按照 11 分配到观察组或对照组,其中观察组 64 例,对照组 63 例。本研究已通过首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准(批件号:2018-KY-058-04),所有研究对象均已签署知情同意书。1.2 治疗方法(1)对照组:患者于月经第 5 天开始口服氯米芬50 mg/d,连续 5 d,在口服氯米芬的同时加用戊酸雌二醇片 1 mg/d。(2)观察组:患者于月经第 5 天在口服氯米芬+戊酸雌二醇片的基础上加用定坤丹,每次 10.8 g,每天 2 次,确认妊娠后停服,其余同对照组。(3)所有入组患者于月经第 810 天开始隔日进行阴道 B 超监测卵泡发育,当优势卵泡直径18 mm时,肌肉注射 HCG 1 万 U,并指导注射后 2448 h 同房。HCG 日子宫内膜厚度如8 mm 则停用戊酸雌二醇片,如10 IU/L,停用戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇片+定坤丹,继续服用地屈孕酮至妊娠 12 周。如未孕停用所有药物,月经来潮后继续下一个周期治疗。1.3 观察指标(1)内分泌指标:入组前所有患者于月经 5 d 内抽血检测内分泌六项,前一周期 HCG 日子宫内膜厚度、分型。在入组后均于月经第 810 天开始进行阴道 B 超监测卵泡发育、子宫内膜厚度及分型。排卵后 78 d 测定所有入组患者血清(黄体期)孕酮浓度。对比第 3 个周期两组之间 HCG 日子宫内膜厚度、分型、黄体期孕酮的差异。对比两组之间 3 个月内累计排卵率以及妊娠率的差异。(2)子宫内膜厚度:经阴道超声沿子宫纵切面扫描,当子宫内膜厚度及其回声显示最清晰时,测量肌155首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷层与内膜交界面的距离即为子宫内膜厚度。(3)子宫内膜类型:按照 Gonen 等10阴道超声子宫内膜形态学分类法对观察到的子宫内膜进行分型:A 型(三线型):内膜的两条外层线和中央线的回声强,而三条线间回声低,为低回声区;B 型(均一中等的强回声区),宫腔内两条外层线之间为均一的回声强区,宫腔中线回声断续不清;C 型(均质的强回声),宫腔内两条外层线之间均为强回声,宫腔中线回声不显示。(4)排卵率及妊娠率:排卵率=排卵周期数/治疗周期数100%。HCG 日 14 d 后如果测定血清 HCG10 IU/L 确定为妊娠。3 个月的累计妊娠率=总妊娠数/总人数100%。1.4 统计学方法采用 SPSS 26.0 对数据进行分析,计量资料采用均数标准差(xs)表示,计数资料采用频数和百分率表示。两组间均数比较采用成组设计的 t 检验;率的比较采用2检验。所有统计检验均采取单侧检验,以 P0.05)。两组患者于月经第 24 天测定体内基础内分泌,泌乳素和睾酮均在正常范围,两组患者的卵泡刺激素(fol-licle stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(lute-inizing hormone,LH)及雌二醇(estradiol,E2)差异均无统计学意义(P0.05),详见表 1。2.2 2 组患者治疗后 HCG 日子宫内膜厚度及类型经过 2 个周期的治疗后,观察组患者妊娠 14 例,剩余 50 例进入第 3 个周期治疗,对照组妊娠 8 例,剩余 55 例进入第 3 周期治疗。第 3 个周期两组患者HCG 日平均子宫内膜厚度均明显增加。联合定坤丹治疗的观察组患者 HCG 日子宫内膜平均厚度为(8.301.068)mm,单纯应用雌激素的对照组患者HCG 日子宫内膜平均厚度为(7.431.051)mm,观察组患者 HCG 日平均子宫内膜厚度显著高于对照组子宫内膜厚度,组间差异有统计学意义(P0.05),详见表 2。不仅如此,经过 3 个月不同方案的治疗后,观察组患者 HCG 日 A 型子宫内膜占比明显提高,3 个月后显著高于对照组(P0.05),达到了 52.0%,而对照组患者 A 型子宫内膜占比为 32.7%,详见表 2。表 1 2 组患者的基线特征比较Tab.1 Baseline statistical characteristics of the subjects (xs),n(%)VariablesExperimental group(n=64)Control group(n=63)PAge/a30.64.1030.23.890.574BMI/(kgm-2)23.163.15322.682.8730.373EM/mm 5.70.68 5.80.770.439Type A/%20(31.3)20(31.7)1.000FSH/(mIU mL-1)5.871.2705.681.1920.387LH/(mIU mL-1)6.181.8375.901.4990.349E2/(pg mL-1)37.758.89535.639.6110.199 BMI:body mass index;EM:endometrium;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone;E2:estradiol.表 2 治疗后 2 组患者之间子宫内膜厚度、类型及排卵 7 蒉8 d 孕酮浓度比较Tab.2 Endometrium of two groups after treatment and progesterone levels between two groups after ovulation 7-8 d(xs),n(%)VariableExperimental group(n=50)Control group(n=55)PEM/mm8.301.0687.431.0510.000P/(ng mL-1)11.001.50810.232.2780.046Count of type A endometrium/%26(52.0)18(32.7)0.046 EM:endometrium;P:progesterone.2.3 2 组患者黄体期孕酮浓度经过 2 个周期治疗后仍未成功妊娠者,根据组别分别接受第 3 个周期的不同治疗方案。在第 3 个周期治疗中,观察组患者黄体期(排卵后 7 蒉8 d)体内孕酮浓度(11.001.508)ng/mL,显著高于对照组(10.232.278)ng/mL,组间差异有统计学意义(P0.05),详见表 2。2.4 2 组患者 3 个月累计妊娠率观察组患者在 3 个月内的累计妊娠率为 40.6%(26/64),显 著 高 于 对 照 组 22.2%(14/63)(P 0.05),详见表 3。2.5 2 组患者 3 个月排卵情况比较因部分患者经过治疗后成功妊娠退出排卵监测,观察组在 3 个治疗周期中累计监测排卵周期 172 例,255第 4 期金凤羽等:定坤丹在氯米芬促排周期中对薄型子宫内膜的疗效观察对照组累计 177 例。观察组患者在 3 个月内排卵周期 152 例,排卵率为 88.4%(152/172),显著高于对照组 79.7%(141/177)(P0.05),详见表 4。表 3 2 组患者 3 个月内累计临床妊娠率Tab.3 Cumulative pregnancy rate between two groups after 3 monthsGroupMonth 1 Month 2 Month 3Cumulative pregnancy rate/%PExperimental(n=64)681240.6Control(n=63)44622.20.026 表 4 2 组患者 3 个月的排卵情况Tab.4 Ovulation rate between two groups in 3 monthsGroupCyclesMonth 1 Month 2 Month 3Cumulative ovulation cycles(rate)/n(%)PExperimental(n=172)57/6451/5844/50152 (88.4)Control(n=177)50/6347/5944/55141 (79.7)0.027 3 讨论长期以来氯米芬一直是女性排卵障碍的一线治疗药物,其促排卵效果得到临床反复验证。然而导致女性不孕的原因不仅仅包括排卵障碍,子宫内膜厚度以及类型同样是妊娠的重要影响因素。有证据11显示,约 2/3 的胚胎着床失败是因为子宫内膜过薄,严重制约了临床妊娠率的进一步提高。如何解决氯米芬促排卵治疗过程中患者子宫内膜过薄的问题,临床上并没有形成统一的观点。生理条件下子宫内膜的增殖和修复,子宫内膜内血管、间质及腺体增生依赖于雌激素,因此适当补充雌激素的确能够有效增加部分子宫内膜过薄患者的子宫内膜厚度,临床妊娠率也随之明显改善11-12。然而卵泡早期大量使用雌激素不仅会抑制卵泡刺激素的生成,影响卵细胞的质量,同时还在一定程度上制约了氯米芬促排卵的效果。因此有学者13尝试在卵泡接近成熟后给予超大剂量雌激素,以避免对氯米芬促排卵效果的影响,虽然取得了一定的临床效果,却增加了血栓的发生风险。中国传统医学虽然没有子宫内膜过薄的相应诊断,但是在治疗月经过少、女性不孕方面历史悠久,积累了丰富的临床经验,也显示出了独特的优势。现代药理学和临床研究14-17已经证实,具有调养肾功能和促进血液循环作用的中药能够有效地促进实验动物子宫腺和血管的增殖,改善子宫动脉灌注及骨盆微循环,提高子宫内膜容受性以及临床妊娠率,其中定坤丹是最有代表性的药物之一。定坤丹在清代是宫廷嫔妃御用药物,后流传至民间,由西洋参、龟甲、茯苓、白芍、五味子、杜仲、陈皮、鹿茸、阿胶、熟地黄、川芎、肉桂、续断、厚朴、琥珀、白术、当归等 30 多味药物构成。其中白术、茯苓、川芎、当归可以调理肾功能,红参、当归、川芎能够补气行血,红花、鸡血藤活血化瘀,益母草可以养血调经。既往大量临床数据18证实,定坤丹可以明显改善肾虚肝郁证患者的月经量,现代医学也发现定坤丹能够有效地改善子宫动脉血流,增加子宫血液的灌注量,增加子宫内膜厚度,增加冻融胚胎移植日 E2的浓度和 B 型子宫内膜的比例,提高子宫内膜容受性19-21,从而为胚胎着床创造了有利条件。这些研究目前大部分集中在解决月经过少、自然周期中子宫内膜过薄、提高辅助生殖中的妊娠率等方面,然而在氯米芬促排卵过程中却罕见定坤丹应用于子宫内膜过薄的相关报道。本研究显示,定坤丹能够有效改善氯米芬促排卵过程中子宫内膜过薄的问题,联合使用定坤丹的患者HCG 日子宫内膜厚度明显高于单独补充雌激素者,在不增加雌激素剂量的情况下,HCG 日子宫内膜厚度明显高于妊娠阈值,为提高临床妊娠率创造了有利条件。此外,定坤丹组患者 HCG 日 A 型子宫内膜占比也明显增加,在内膜厚度相同的情况下,A 型内膜更有利于胚胎着床22。不仅如此,本研究还显示,定坤丹能够协同氯米芬的促排卵效果,患者 3 个月的排卵率明显高于对照组。患者排卵后黄体期孕激素浓度也优于对照组。在多方位综合作用的影响下,患者的累计临床妊娠率也得到了有效地提高。总之,本研究显示,定坤丹可以协同雌激素治疗氯米芬促排卵周期中子宫内膜过薄的问题,改善子宫内膜型态、提高氯米芬排卵率、黄体功能以及临床妊娠率。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明 金凤羽:提出研究思路,设计研究方案,采集试验数据,分析数据,撰写论文;阮祥燕:总体把关,审定论文;秦爽、许新、杨瑜、谷牧青、李妍秋、杜娟、355首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷程姣姣:采集试验数据;尹晓丹:改进设计方案。参考文献 1 Carson S A Kallen A N.Diagnosis and management of infertility a review J.JAMA 2021 326 1 65-76.2 Yu Q Hu S F Wang Y Y et al.Letrozole versus lap-aroscopic ovarian drilling in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials J.Reprod Biol Endocrinol 2019 17 1 17.3 Liu K E Hartman M Hartman A et al.The impact of a thin endometrial lining on fresh and frozen-thaw IVF outcomes an analysis of over 40 000 embryo transfers J.Hum Reprod 2018 33 10 1883-1888.4 Wadhwa L 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