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33 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2023,Vol.23,No.2综 述冠状动脉药物洗脱支架内再狭窄机制的研究进展周啸威 叶显华DOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2023.02.009作者单位：310006 杭州，南京医科大学附属杭州市第一人民医院心内科通信作者：叶显华，Email：【摘要】冠状动脉支架内再狭窄是经皮冠状动脉介入治疗支架植入术后长期预后不佳的主要原因。本文回顾了近几年关于药物洗脱支架内再狭窄的一些文献，对其病理生理机制及相关基础研究进展进行综述，为临床上的预防及治疗工作提供一些依据。【关键词】支架内再狭窄；病理生理学；细胞因子；细胞机制及通路Research progress on the mechanism of coronary restenosis in drug-eluting stents Zhou Xiaowei,Ye Xianhua.Department of Cardiology,Hangzhou First Peoples Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Hangzhou 310006,ChinaCorresponding author:Ye Xianhua,Email:.【Abstract】In-stent restenosis is the main cause of poor long-term prognosis after stent implantation in percutaneous coronary intervention.In this paper,we reviewed some literatures about restenosis after drug-eluting stents implantation in recent years.The pathophysiological mechanism and related basic research progress were reviewed,so as to provide some references for clinical prevention and treatment.【Key words】In-stent restenosis;Pathophysiology;Cytokines;Cell mechanism and pathway中国心血管病报告 2017显示冠状动脉粥样硬化性心脏病已上升为危害人类健康的“第一杀手”1。而经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）因其创伤小、恢复快且能有效改善或恢复冠状动脉血流等优势逐渐成为冠心病的首选治疗方案之一。随着支架生物工程及抗增殖药物载体的飞速发展，再狭窄率已从裸金属支架（bare-metal stent,BMS）时代的20%30%2，降到了药物洗脱支架（drug-eluting stent,DES）时代的 5%15%3。尽管从数字上来看冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis,ISR）发生率逐步下降，但目前仍不能做到完全预防其发生，并且由于人口基数众多及随着 PCI 技术的发展，之前一些通过冠状动脉旁路移植手术（coronary artery bypass graft,CABG）来处理的长病变、复杂病变等现在有许多通过 PCI 处理，这些都导致了仍有相当一部分患者承受着由 ISR 带来的痛苦。由于 BMS 在临床中的应用已大大减少，本文单纯对 DES 植入后再狭窄发生的病理生理机制进行综述。1 ISR的定义及分型ISR 是指通过冠状动脉造影发现的支架内全程或支架两端 5 mm 节段内管腔的丢失，导致其狭窄程度50%。根据 Mehran 分类系统，形态学上可以将其分为局灶型（包括连接型、边缘型、单一局灶型和多点局灶型）、弥漫型、增殖型和闭塞型，其血运重建概率大约分别为 19%、35%、50%和 98%4。临床上ISR 可能导致主要不良心血管事件的复发，包括心绞痛、急性心肌梗死，甚至心源性猝死，但也有患者无明显临床症状5。2 ISR的病理生理机制2.1 新生内膜的形成 公认的炎症理论认为手术相关的血管损伤会导致新生内膜的形成，而这也是引起ISR 的主要因素，一般发生于 DES植入术后3 个月6。DES 植入后，因其载体药物的释放使得血管壁去内皮化，导致了血小板的活化、粘附和聚集。20 多年 前 Cameron 等7的研究就描述了可能引起血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMCs）增殖、白细胞募集和凝血级联激活的因素，例如纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）A 和B、34 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2023,Vol.23,No.2转化生长因子（transforming growth factor,TGF-）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1,IGF-1）。除了这些细胞因子和趋化因子，还有如白细胞介素（interleukins,IL）1、6、8 或单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、凝血酶、二磷酸腺苷、血栓素 A2 和血清素，活化的血小板释放的血清素在ISR中也至关重要。由此可见，炎症反应在 ISR中起着至关重要的作用。2.1.1 趋化因子 支架植入后，P-选择素和糖蛋白Ib 等黏附分子通过活化的血小板表达，这些分子附着在白细胞上，并启动白细胞沿着受损的内皮细胞滚动，接下来则由整合素黏附分子负责白细胞的牢固粘附和血小板迁移。值得注意的是，在单核细胞和中性粒细胞上发现的 Mac-1 2 整合素分子（CD11b/CD18）在血管损伤后白细胞的招募中尤为重要8。趋化因子是由 VSMCs、白细胞和内皮细胞共同产生，在白细胞聚集到损伤血管中也起着重要作用，例如 MCP-1以及 IL-8 参与了单核细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞到损伤区域的招募9。早在 2001 年，Cipollone等10就报道了 PCI 术后患者 MCP-1水平升高，并且MCP-1水平与随后的ISR风险相关。新研究发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）在细胞外基质的重塑中是必不可少的，它促进了 VSMCs 的增殖和迁移，血清 MMP-9 水平的升高可以独立预测 ISR11。此外，非典型 Fat1 钙粘蛋白刺激 VSMCs 增殖，其在血管损伤后的产生被用作VSMCs 生长的生理调节因子12。2.1.2 生长因子 许多生长因子及其信号机制被证实与新生内膜增殖有关13。FGF 及其受体维持的生物通路被认为在新生内膜增殖中起着重要作用。血管损伤后新生内膜的 FGF-9 表达显著，并与受体 FGFR2和 FGFR3 相互作用，以驱动和增强新生内膜的增殖和细胞外相关激酶的激活14。PDGF-A、B 在球囊扩张后表达上调，维持了血管新生内膜的增殖，血管紧张素转换酶抑制剂可减弱这一现象。此外，VSMCs中 PDGF-BB 的表达与 ISR 病例中巨噬细胞和内皮细胞中VEGF-A的表达增加有关15。最近发现核因子-B/p65 通路与支架植入后内皮细胞选择素 E（E-selectin）和血管细胞黏附因子 1（vascular cell adhesion molecule,VCAM-1）的过表达有关。在一项人体研究中发现依维莫司洗脱支架通过减少核因子-B/p65 易位从而降低内皮细胞激活以及E-selectin和VCAM-1 的表达16。此外，生长因子的功能性以及遗传多态性也成为 ISR 发生的重要因素17。如 TGF-B1 基因型 A/A，VEGF-A基因型A/A，PDGF-B基因型C/C与择期PCI术后患者ISR风险升高相关18。2.2 新生动脉粥样硬化 近几年研究发现，新生动脉粥样硬化与目前临床上普遍使用的 2 代 DES 植入术后再狭窄密切相关，尤其是晚期 ISR19。其产生经历三个阶段：包括泡沫状巨噬细胞的早期浸润，支架内动脉粥样硬化斑块的发展，带有薄纤维帽的坏死核心斑块的形成20。这一过程可能发生在 DES 植入后数月到数年，与冠状动脉内原生动脉粥样硬化病变发展过程相比则显得尤为迅速21。目前对于新生动脉粥样硬化和加速斑块形成的机制尚不完全清楚，现有的部分研究表明其与原生动脉粥样硬化进展的机制相似，如内皮功能障碍、脂质摄取、炎症等，但在DES植入后血流动力学及内皮剪切应力发生了改变，加速进展过程22。2.2.1 脂质相关蛋白 近年来，脂质相关蛋白，如Perilipin 家族蛋白在动脉粥样硬化发生中的作用已被研究。在新生动脉粥样硬化患者的冠状动脉支架内也发现过表达的原生冠状动脉粥样硬化蛋白 Perilipin 2，尽管 Perilipin 2 水平不能反映临床表现，但它被认为是DES植入后加速新动脉粥样硬化的重要致病因素23。2.2.2 脂肪因子 近期相关研究表明 DES 术后 ISR的发生与干预前血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）水平较低显著相关。此外，该研究还表明 vaspin 对VSMCs 迁移的选择性作用可以在不抑制支架段再内皮化的情况下降低ISR24。3 影响 ISR的其他因素除上述这些外，还有部分造成 ISR 的因素如血管弹性回缩、附壁血栓形成、活性氧应激或其他支架相关的物理性因素如支架膨胀不全、支架尺寸偏小、支架断裂等情况，而这又与靶病变特点、术者决策及操作技术等相关。此外，糖尿病也是不可忽视的一个重要因素，持续高血糖和胰岛素抵抗在大血管和微血管并发症发展中的影响已被广泛研究25。血液黏度的增加，凝血级联活性的降低和血小板聚集的增强，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）的积累等在 ISR 中均有显著的作用，值得注意的是，术前高的 AGEs 血浆水平被发现是糖尿病患者 DES 植入术后 ISR 的预测因子，即使在优化的血糖控制中也是如此26。此外，越来越多的研究表明编码参与炎症趋化和细胞粘附的蛋白质的基因 35 心脑血管病防治 2023 年 2 月第 23 卷第 2 期 Cardio-Cerebrovasc Dis Prev Treat,February 2023,Vol.23,No.2多态性也被证明在 ISR 中发挥作用，如 CXCL1227、MicroRNA-10328等。4 预防措施对于 DES 植入术后的冠心病患者，控制血糖、血压、血脂等一些基础危险因素的重要性毋庸置疑，除此之外，基因洗脱支架或许能成为一种预防手段29。基因洗脱支架就是将支架表面包被的抗增殖药物替换成了 DNA、miRNA、siRNA 等编码上提到的与 ISR的发生直接相关的因子。理想的基因洗脱支架应该是非炎症性、非血栓性和生物相容性的，并且能促进血管愈合，但因目前在载体开发、基因编入方面仍有较多限制，故仍需进一步探索。此外，由Chow 等30研发的、由 Son 等31改进的新型生物可吸收电子支架在支架基础上集成了传感器系统及存储设备，在治疗的基础上添加了监测功能，表明未来多功能支架的设计可以结合生物传感器并根据生理条件释放药物。但无论治疗手段如何发展，都脱不开对机制的研究，因此只有对 ISR 机制进行更加详细及深入的研究，才能够更好地指导治疗。综上所述，目前对于ISR 及其产生机制的临床以及基础研究越来越多，认知也在不断完善。DES的发展为全世界的冠心病患者带来了福音，如何改善其预后是目前关注的重点，只有对其机制的不断深入探索，才能为临床治疗方案及决策的改进提供指导价值，因此还有许多的路程要走。参考文献1 马丽媛，吴亚哲，王文，等.中国心血管病报告 2017要点解读 J.中国心血管杂志，2018，23(1):3-6.2 张旭军.药物洗脱支架在冠状动脉介入治疗中的新进展 J.中国临床研究，2014，27(9):1144-1146.3 Cassese S,Byrne RA,Tada T,et al.Incidence and predictors of restenosis after coronary stenting in 10 004 patients with surveillance angiographyJ.Heart,2014,100(2):153-159.4 Mehran R,Dangas G,Abizaid AS,et al.Angiographic patterns of in-stent restenosis:classification and implications for long-term outcomeJ.Circulation,1999,100(18):1872-1878.5 Kim MS,Dean LS.In-stent restenosisJ.Cardiovasc Ther,2011,29(3):190-198.6 Pilgrim T,Piccolo R,Heg D,et al.Ultrathin-strut,biodegradable-polymer,sirolimus-eluting stents versus thin-strut,durable-polymer,everolimus-eluting stents for percutaneous coronary 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