第二章-口服药物的吸收.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,复旦大学药学院,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,复旦大学药学院,第二章 口服药物的吸收,1,复旦大学药学院,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,物质通过生物膜,(,或细胞膜,),的现象称,为膜转运,(membrane transport),。,药物的吸收过程也就是一个膜转运的,过程。,2,复旦大学药学院,吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直,肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的,上皮细胞膜中进行。,除,血管内给药,外，其它给药途径均存,在吸收过程。,3,复旦大学药学院,一、生物膜的结构与性质,(,一,),生物膜的结构,组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类,4,复旦大学药学院,(,二,),生物膜性质,膜的流动性,脂质双分子层是液态的，具有流动性,膜结构的不对称性,膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称,膜结构的半透性,脂溶性药物,水溶性药物,5,复旦大学药学院,(,三,),膜转运途径,1,、细胞通道转运,(transcellular pathway),主要转运途径,(,脂溶性药物、一些经主动机制吸收的药物,),2,、细胞旁路通道,(paracellular pathway),穿过细胞间隙,(,小分子亲水性药物,),6,复旦大学药学院,二、药物转运机制,(,一,),被动转运,(passive transport),大多数药物以,被动扩散,的方式透过生物膜，即由高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。,1,、单纯扩散,扩散速率符合,Fick,扩散定律,7,复旦大学药学院,2,、膜孔转运,水、乙醇、尿素、糖类等小分子以此方,式转运。,被动扩散的特点：,顺浓度梯度,不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关,不需载体，无饱和和竞争抑制现象，一般也无部位特异性,8,复旦大学药学院,(,二,),载体媒介转运,(carrier-mediated transport),借助生物膜上的,载体蛋白,，使药物透过生物膜而被吸收的过程,9,复旦大学药学院,1,、促进扩散,(facilitated diffusion),又称易化扩散，指一些物质在细胞膜,载体的帮助下，由膜的高浓度侧向低浓度,侧扩散的过程。如氨基酸、,D-,葡萄糖等,特点：,顺浓度梯度；不耗能；载体转运速率,被动,扩散；需载体，具结构特异和饱和现象。,10,复旦大学药学院,2,、主动转运,(active transport),生命必需物质,(,如,K,+,，,Na,+,，,I,-,，单糖，,氨基酸，水溶性维生素,),、有机酸碱等弱电,解质的离子型、一些药物,(,如,VitB,2,，,VitB,12,，胆酸,),等，借助载体或酶促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。,11,复旦大学药学院,特点：,逆浓度梯度转运；,需耗能，能量来自细胞代谢产生的,ATP,；,药物吸收速度与载体量有关，存在饱和现象；,结构类似物质可产生竞争抑制；,受代谢抑制剂的影响；,主动转运有结构和部位特异性,12,复旦大学药学院,主动转运速率符合,米氏方程,13,复旦大学药学院,(,三,),膜动转运,(membrane mobile transport),指通过细胞膜的主动变形将药物摄入,细胞内,(,入胞作用,),或从细胞内释放到细胞外,(,出胞作用,),的转运过程。胞饮作用与生物膜,的流动性有关。,对于一些大分子物质的吸收很重要。,胞饮作用,(,液体药物,),吞噬作用,(,大分子或固体颗粒,),14,复旦大学药学院,15,复旦大学药学院,RegionpH L SA t,(m)(m,2,)(hrs),小肠,5-,7,2-3,2,003-4,结肠,8,1.51.51-72,胃,1.2,0.2,0.1,0-2,三、胃肠道的结构和功能,(,一,),胃肠道的结构,16,复旦大学药学院,17,复旦大学药学院,1,、胃,pH 1,3,，胃黏膜表面积,0.1m,2,固体制剂在胃内主要进行崩解、分散和溶解，但由于吸收面积有限，只有,弱酸性,药物吸收较好。,(,二,),胃肠道的功能,18,复旦大学药学院,2,、小肠,(,十二指肠、空肠和回肠,),pH 5-7,，吸收表面积大，有丰富的毛细血管和乳糜淋巴管。,小肠是药物吸收的主要部位，存在多种吸收机制。,药物主动转运吸收的特异性部位,弱碱性药物吸收的最佳环境,19,复旦大学药学院,3,、大肠,(,盲肠、结肠和直肠,),吸收面积小，菌丛多，内容物多，影响吸收因素多。,缓释制剂、肠溶制剂或大分子药物可在此吸收，吸收以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用,。,20,复旦大学药学院,第二节 影响药物吸收的生理因素,胃肠道生理环境的变化对药物的吸收,会产生较大的影响。,21,复旦大学药学院,一、消化系统因素,(,一,),胃肠液的成分与性质,1,、,pH,值,胃,pH 13,有利于弱酸性药物吸收,表面张力较低 有利于体液渗透入制剂,小肠,pH 57,弱碱性药物的最佳吸收部位,大肠,pH 8,消化道,pH,对药物的吸收和稳定性均有较大的,影响。主动转运的药物，吸收与,pH,无关。,22,复旦大学药学院,2,、内容物,酶类,使多肽、蛋白药物降解,口服,无效,胃肠液中 胆酸盐,难溶性药物的溶解度,粘蛋白,可能干扰药物吸收,胃肠道粘膜表面的不流动水层是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。,23,复旦大学药学院,(,二,),胃排空和胃空速率,1,、胃排空,胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。,2,、胃空速率,决定药物到达肠道的速度，对药物起效快慢、药效强弱及持续时间有显著影响。,大多数药物小肠吸收，胃空速度,，起效快，生物利用度,例外：,VitB,2,，十二指肠主动吸收，胃排空慢，吸收较完全，故饭后服用，生物利用度提高。,24,复旦大学药学院,影响胃排空速率的因素：,食物理化性质：液体,固体,胃内容物粘度、渗透压：,粘度低、渗透压小，胃排空快,食物组成：碳水化合物,蛋白质,脂肪,药物的影响,其他因素,25,复旦大学药学院,26,复旦大学药学院,(,三,),肠内运行,小肠固有运动,(,节律性分节运动、蠕动运动、,粘膜与绒毛运动,),促进制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加药物与肠粘膜的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。,结肠：推进次数少，且水分少，,药物结肠吸收,不完全。,27,复旦大学药学院,(,四,),食物的影响,1,、延缓或减少药物的吸收,减慢胃排空速率；,消耗水分，减少胃肠液，延迟固体制剂的崩解和溶出；,增加胃肠内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁扩散，使吸收变慢。,例：扑热息痛,t,max,空腹：,20 min,；早饭后：,2 h,28,复旦大学药学院,2,、促进药物吸收,脂肪类食物促进胆汁分泌，,难溶性药物的溶解度而促吸收,胃肠道血流量和,淋巴液的流速,主动转运的药物，如,VitB,2,(,五,),胃肠道代谢作用的影响,消化道粘膜内存在多种消化酶，对药物具有代谢作用,29,复旦大学药学院,二、循环系统因素,(,一,),胃肠血流速度,高脂溶性和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。,血流量可影响药物在胃中的吸收速度，如苯巴比妥；对小肠吸收影响小。,(,二,),肝首过效应,(liver first pass effect),胃肠道吸收的药物经门静脉入肝后，在肝药酶的作用下发生生物转化，,导致药物未进入体循环就失去生物活性,。,30,复旦大学药学院,(,三,),淋巴循环,对大分子药物的吸收起重要作用,淋巴管的细胞间隙比血管大，大分子物质容易进入；,经淋巴系统吸收不经过肝脏，可避免肝首过效应。,三、疾病因素,主要造成正常的生理功能紊乱而影响药物吸收,31,复旦大学药学院,第三节 影响药物吸收的物理化学因素,药物的解离度,脂溶性,物理化学因素 溶出速度,稳定性,32,复旦大学药学院,一、解离度与脂溶性,(,一,),解离度,弱酸性药物和弱碱性药物有两种,存在状态,消化道上皮细胞膜为类脂膜：分子型药物脂溶性强，容易透过。,pH-,分配假说,(pH-partition hypothesis),：,药物的吸,收取决于药物在胃肠道中的,解离状态和油,/,水分配系数,。,33,复旦大学药学院,Henderson-Hasselbalch,方程,:,弱酸性药物,:pK,a,pH=lg(C,u,/C,i,),弱碱性药物,:pK,a,pH=lg(C,i,/C,u,),C,u,C,i,分别为未解离型和解离型药物的浓度,弱酸性药物：,pH,C,u,，胃中吸收好,弱碱性药物：,pH,C,u,，小肠更有利,于吸收,34,复旦大学药学院,(,二,),脂溶性,通常药物,K,o/w,大，脂溶性好，易吸收，但,K,o/w,与药物的吸收率不成简单比例关系。,透膜性：分子量小,分子量大,35,复旦大学药学院,36,复旦大学药学院,37,复旦大学药学院,二、溶出速率,(dissolution rate),指在一定溶出条件下，在单位时间内溶解的药物量。,口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。,难溶性药物：溶出是吸收的限速过程,38,复旦大学药学院,(,一,),药物溶出理论,Noyes-Whitney,方程,根据,N-W,方程，当药物的溶解度,Cs,，,有效比表面积,S,，则药物的溶出速度。,39,复旦大学药学院,(,二,),影响溶出的药物理化性质,1,、药物的溶解度,药物的溶解度是影响其溶出行为的首要,因素。,难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐来提高,C,s,，从而增加溶出速度。,其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活性剂等,40,复旦大学药学院,例：,甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐,dC/dt 0.21mg/(cm,2,h)1069 mg/(cm,2,h),口服,4h 1h,血糖降低,20%,血糖降低,40%,41,复旦大学药学院,2,、粒子大小,粒径与比表面积的关系：,d,：药物粉末颗粒的平均直径；,D,：药物密度；,W,：药物重量,d,，,S,，,dC/dt,在制剂上，将难溶性药物微粉化，或制,成固体分散体，能提高其生物利用度。,42,复旦大学药学院,43,复旦大学药学院,44,复旦大学药学院,45,复旦大学药学院,3,、多晶型,多晶型现象很普遍：,38,个巴比妥类药物,63%,有多晶型，,48,个甾体化合物中,67%,有多,晶型。,多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定型。,一般来说，药物,亚稳定型,其溶解度、溶,出速度均较高，并可增大药物活性。,46,复旦大学药学院,47,复旦大学药学院,制成无定型药物,一般，无定型药物溶解时不需要克服,结晶能，所以溶解速度比结晶型快，疗效,也更优。,注意：,制备、贮存过程中要防止晶型转换,48,复旦大学药学院,口服结晶型新生霉素无效，而无定型有活性,49,复旦大学药学院,4,、溶剂化物,药物因含有溶媒而形成的结晶称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物。,多数情况下，溶解度和溶出速度符合以下规律：,水合物,无水物,有机溶剂化物,50,复旦大学药学院,51,复旦大学药学院,52,复旦大学药学院,三、药物在胃肠道中的稳定性,一些药物口服后，由于胃肠道的,pH,、,细菌或酶的作用，易发生降解或失活。,可考虑：,采用注射或其它途径给药；,制成药物衍生物或前体药物；,用肠溶性材料包衣；,其他,53,复旦大学药学院,四、生物药剂学分类系统,溶解性,渗透性,类型2,低溶解度,高渗透性,类型3,高溶解度,低渗透性,类型4,低溶解度,低渗透性,类型1,高溶解度,高渗透性,高溶解度=,最大剂量在,250,mL,pH 1-7.5,溶液中,溶解,（剂量参数,、,溶出参数）,高渗透性=,吸收分数,90%,（吸收参数）,未表示代谢性质,54,