丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死Toast分型中LAA亚型疗效及血流变学的影响研究.pdf

收稿日期：2023-02-18基金项目：山东省自然科学基金项目（ZR2015HL008）.作者简介：1.李嘉，安徽宿州人，皖北卫生职业学院药学系讲师；韩芳，皖北卫生职业学院（安徽 宿州 234000）.2.李军，山东第一医科大学.通讯作者：李军，博士，副研究员，硕士生导师，研究方向：药品安全性与不良反应研究.李 嘉，等：丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死Toast分型中LAA亚型疗效及血流变学的影响研究2023 年第 8 期第 44 卷总第 341 期学 报丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死 Toast 分型中LAA 亚型疗效及血流变学的影响研究李嘉1，韩芳1，李军2摘要：目的：探讨丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死 Toast 分型中 LAA 亚型的疗效及血流变学的影响，并查阅文献分析可能原因.方法：选取 241 例采用丁苯酞联合盐酸川芎嗪治疗的脑梗死患者，依据 Toast 分型分为对照组（n=123，其中 CE 亚型 61 例，SAO 亚型 42 例，SUE 亚型 14 例，SOE 亚型 6例）和观察组（n=118，均为 LAA 亚型）.此外，对照组和观察组各筛选出需进行血栓弹力图（TEG）检测的患者分别为 53 例、52 例.（1）疗效研究：比较两组患者治疗前后 NIHSS、ADL 评分值的变化，以及治疗后的总有效率.（2）血流变学研究：比较两组需进行 TEG 检测的患者纤维蛋白水平、MA值、R值及M值治疗前后的变化.结果：（1）疗效研究：两组患者治疗前 NIHSS 和 ADL 评分无明显差异，治疗后 NIHSS 评分均降低、ADL 评分均增高，但观察组变化幅度更大，组间差异显著；观察组总有效率高达 94.87%，对照组仅有 85.37%，组间差异明显.（2）血流变学研究：两组患者治疗前 TEG 指标无明显差异，治疗后纤维蛋白水平、MA值均下降、R值及K值均升高，组内比较差异明显，但组间比较仍无统计学意义.结论：丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死 Toast 分型中 LAA 亚型疗效更好，但血流变学改善并不显著.关键词：丁苯酞；盐酸川芎嗪；Toast 分型；疗效；血流变学中图分类号：R743.34文献标志码：A文章编号：1008-7974（2023）08-0056-07DOI：10.13877/22-1284.2023.08.010中国卒中报告 2019（中文版）显示，我国脑卒中终生发病风险高达 39.9%，稳居全球首位1.脑卒中严重时可出现血管闭塞，导致局部脑组织供血不足，威胁患者生命安全2.其中，脑卒中众多发病类型中又以脑梗死最常见，约占发病的 69.6%70.8%3.对于脑梗死的治疗，溶栓及抗凝仍是目前最优方案，但限于溶栓时间窗口短、路途遥远等客观因素，部分患者在到达医院时已错过溶栓最佳时机.因此，使用合理、有效的药物尽可能地减少脑 56李 嘉，等：丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死Toast分型中LAA亚型疗效及血流变学的影响研究组织功能下降无疑是最好的选择.有研究显示4，若想使脑梗死患者治疗受益最大化，取决于所用药物能否保护缺血区脑组织不再受损伤，最大可能地保留脑细胞的原有功能水平，即所谓的神经保护理论.近年来，部分中药制剂进入研究领域，拓展了急性期脑缺血神经保护策略，特别是丁苯酞、盐酸川芎嗪两种药物表现较为突出，在促进血栓溶解、保护急性期缺血脑组织功能方面临床应用价值明显.目前，关于丁苯酞联合盐酸川芎嗪在脑梗死应用的研究成果较少，李嘉等4研究发现，联合用药对脑梗死的疗效优于常规治疗，且安全性高.宋元良5研究证实联合用药可帮助脑梗死患者改善血液流变学，并降低血清同型半胱氨酸（Hcy）水平.本次研究则在前人研究的基础上，考虑到丁苯酞、盐酸川芎嗪具有抗氧化、抑制血液高凝及降低炎性因子表达水平等抗动脉粥样硬化这一药理作用特点，创造性地提出丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死不同病因分型（Toast 分型）中大动脉粥样硬化型（LAA 亚型）的疗效及血流变学改善应当优于其他亚型这一猜想.基于此，设计了如下随机对照试验，现报道如下.1研究资料及方法1.1研究对象选取宿州市某三级医院神经内科 2019 年12 月至 2022 年 6 月期间收治的采用丁苯酞联合盐酸川芎嗪治疗的 241 例脑梗死患者作为本次随机双盲研究对象，依据 Toast 分型，将241 例脑梗死患者分为对照组（n=123，其中CE 亚型 61 例，SAO 亚型 42 例，SUE 亚型 14 例，SOE 亚型 6 例）和观察组（n=118，均为 LAA 亚型）.其中，对照组和观察组各筛选出需进行血栓弹力图（TEG）检测的患者分别为 53 例、52 例.（1）疗效研究：对照组男/女例数为 71/52，年龄 4495 岁，平均年龄（68.369.84）岁，体重（69.558.69）kg.观察组男/女例数为 68/50，年龄 4294 岁，平均年龄（67.8210.66）岁，体重（70.178.13）kg.两组患者在性别、年龄、体重、血压、血脂、血糖、是否吸烟及饮酒、是否伴有冠心病史及高摄盐史等入院一般资料比较，差异不显著（P0.05），不影响正常研究.（2）血流变学研究：对照组男/女例数为34/19，年龄 4584 岁，平均年龄（68.099.65）岁，体重（70.498.53）kg；观察组男/女例数为35/17，年龄 4890 岁，平均年龄（67.429.71）岁，体重（70.027.65）kg.两组患者在入院一般资料（同上）比较，无显著差异（P0.05）.以上两项研究均执行以下标准，即纳入标准：经 CT 或 MRI 确诊脑梗死；NIHSS 评分3分；入院治疗时间2周；年龄18岁.排除标准：合并脑血管先天畸形、恶性肿瘤、重要脏器严重损害者6，正在妊娠或需要哺乳的女性患者；既往病史有躁狂、精神分裂症等认知障碍者；对本次研究使用的药物过敏者（备注：需进行 TEG 检测患者的筛选标准为血压、血脂、血糖 3 项指标中有 1 种以上较高，对血管功能影响较大者）.1.2研究方法两组患者入院后均给予丁苯酞软胶囊+盐酸川芎嗪注射液+常规方案治疗.丁苯酞软胶囊用法用量：口服（空腹），每次 0.2 g，1 日 3次.盐酸川芎嗪注射液用法用量：先用 5%葡萄糖注射液或生理盐水 250 mL 稀释，再缓慢静滴，每次 80 mg，1 日 1 次.常规方案包括：抑制血小板聚集（双嘧达莫、氯吡格雷等）、营养脑组织（吡拉西坦、胞磷胆碱等）、控压（氨氯地平、卡托普利等）、控糖（格列苯脲等）、控脂 572023 年第 8 期学 报（洛伐他汀、阿托伐他汀等）及纠正酸碱平衡、电解质紊乱等对症治疗措施.此外，凡参与研究的患者严格按照住院规定，完善三大常规、心电图、脑电图、凝血功能、血糖及血脂等相关入院必备检查.对于病情较严重的脑梗死患者辅以彩超、血管造影等检查手段.对于入院后伴有符合纳入标准的一些基础性疾病，给予对症处理，以及进行相应的中医治疗（针灸、康复训练等）.1.3评估指标1.3.1疗效研究（1）比较两组患者治疗前后 NIHSS、ADL评分值的变化.NIHSS 评分是由 THMOS 等人为便于研究急性脑卒中而设计出的一个由意识水平、视野、语言、肢体运动等 15 个项目组成的评测表，总分值 42 分，主要用于反映脑卒中患者的神经功能障碍情况，评分越高反映神经功能障碍越严重，呈负相关性.ADL 评分则是由 LAWTON 和 BRODY 制定的由饮食、洗澡、大小便等 10 个项目构成的评测表，每一项目又可细分为24个子项，评分范围为015分，总分为100分.评分与日常活动能力水平成正比关系，即得分越高，日常活动能力水平就越高.（2）比较两组治疗前后总有效率.采用NIHSS 评分治疗前后减少的百分率表示.总计分为 5 级7，总有效率=13 级人数/总人数100%，见表 1.表 1脑梗死治疗有效率分级级别1级2级3级4级5级项目基本痊愈显著疗效一般疗效无效恶化NIHSS评分治疗前后减少百分率91%100%46%90%18%45%17%-1.3.2血流变学研究比较两组患者治疗前后纤维蛋白水平、MA值、R值及M值指标变化.TEG 用于反映血液凝固的动态变化8，相应指标及临床意义见表 2.表 2血栓弹力图指标及临床意义指标纤维蛋白原水平R值K值MA值单位degminminmm临床意义反映血块形成速度反映凝血因子功能反映纤维蛋白原功能反映血凝块强度、衡量血小板功能1.4统计方法统计学分析：软件使用 SPSS 22.0，计量资料 以（x s）表 示，采 用t检 验；计 数 资 料 以（n/%）表示，采用2检验，以P0.05），治疗后NIHSS评分均降低（P0.05），但观察组表现更具优势，组间差异显著（P0.05），治疗后ADL评分均增高（P0.05），但观察组改善力度更大，组间差异明显（P0.05），见表 3.2.1.2两组患者治疗总有效率比较对照组治疗后基本痊愈 9 例，显著疗效 50例，一般疗效 46 例，无效 14 人，恶化 4 人，总有效率 85.37%.观察组基本痊愈 18 例，显著疗效 57 人，一般疗效 36 人，无效 6 人，恶化 1 人，总有效率 94.87%.两组有效率比较，差异显著（P0.05）.治疗后两组患者纤维蛋白水平、MA值均降低，R值及M值均升高，组内比较差异明显（P0.05），见表 5.3分析与讨论脑梗死患者具有“三高”特点，即病死率、复发率、致残率均较高9-12.因此，若将脑梗死按发病原因进行分类，针对不同病因类型采取针对性的药物治疗，这对于患者的预后康复有着重要意义.此外，临床实践发现，大部分脑梗死患者血液黏滞度高，极易诱发血栓的形成.所以，脑梗死患者检测血流变学有助于发现血管早期病变，且血流变学的改善情况也是判定疗效和预后的重要参考指标.Toast 分型是目前世界公认的脑梗死首选分型标准，其依据患者发病原因的不同（主要是栓子来源的不同）进行分类，总计 5 种亚型，即 LAA 亚型、CE 亚型（心源性梗死型）、SAO 亚型（小动脉闭塞型）、SUE 亚型（不明原因型）及 SOE 亚型（其他明确原因型）.其中，LAA 亚型是我国脑梗死患者发病率最高的类型，脑叶和基底节为梗死高发部位，其发病机制主要是脑动脉、皮质支等血管出现不同程度的粥样硬化，导致管腔狭窄，供血不足13-14，同时伴有多种炎性因子参与的组织损伤11.通过查阅文献发现，丁苯酞可增强血管内皮生长因子（VEGF）和低氧诱导因子（HIF-1a）表 3两组患者治疗前后 NIHSS、ADL 评分比较（x s）项目NIHSSADL组别对照组观察组tP对照组观察组tP治疗前4.761.264.801.450.2320.81762.8010.6063.058.890.1950.846治疗后2.851.602.311.522.6460.00978.1710.0981.3110.592.3600.019t10.39712.862-11.64714.346-P0.0000.000-0.0000.000-表 5两组患者治疗前后血流变学指标比较（x s）组别治疗前治疗后对照组观察组tP对照组观察组tP纤维蛋白原水平/deg72.596.4073.186.430.4670.64264.067.01*62.837.41*0.8720.385R值/min4.260.734.280.850.1070.9155.600.93*5.710.98*0.6560.514K值/min1.280.371.280.350.0480.9621.750.34*1.670.32*1.1850.239MA值/mm71.045.5270.425.090.5920.55561.325.62*60.964.97*0.3510.327注：同治疗前比较，*P0.05.表 4两组患者治疗总有效率比较组别对照组观察组2P基本痊愈9（7.32%）18（15.25%）显著疗效50（40.65%）57（48.31%）一般疗效46（37.40%）36（30.51%）无效14（11.38%）6（5.08%）恶化4（3.25%）1（0.85%）总有效率85.37%94.87%4.1030.043 592023 年第 8 期学 报在血清中的表达水平，促进血管再生及加快建立梗死区侧支循环，增加缺血区血供15.并且 HIF-1a 还能减少天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）表达水平，抗细胞凋亡，从而保护缺血区脑组织16.盐酸川芎嗪则能通过抑制钙蛋白酶活性改善缺血再灌注引起的脑组织损伤、降低 SOD 活性、减少自由基对脑组织的伤害、抗血管内皮细胞凋亡扩张脑血管及降低 TNF-、IL-6、hs-CRP 等炎性因子水平等17多种机制作用于缺血组织细胞膜上的多个靶点来影响缺血组织的血供.总之，丁苯酞和盐酸川芎嗪的以上作用机制对于 LAA亚型脑动脉的扩张、侧支循环的开放和建立有着重要意义.因而，这也可能是 LAA 亚型相对其他亚型治疗前后 NIHSS、ADL 评分变化更明显、总有效率更高的主要原因.交朕纤维蛋白的降解产物 D-二聚体（D-D）表达水平的上升预示着凝血、纤溶系统的激活，有诱发血栓形成的风险18，而纤维蛋白原（FIB）则可通过促进凝血酶底物形成、加速血块形成速度，并通过凝血和炎症级联反应介导脑血管风险19，故 D-D 和 FIB 的表达水平同血流变状况有密切相关性.研究表明，丁苯酞和盐酸川芎嗪均有降低上述 2 项指标表达水平的作用，如王建宇等20、邹昂儒等21研究均发现丁苯酞可显著降低血液中 D-D、FIB 的水平，降低全血黏度，减少血小板凝集率，从而改善血流变学.尚松环等22研究表明盐酸川芎嗪可通过抑制血小板活性、清除氧自由基等机制降低血液中的 D-D 水平，缓解血液高凝状态.吴斌等23研究证实了盐酸川芎嗪可通过加速纤维蛋白溶解、降低 FIB 表达水平以及抗血小板聚集等机制来纠正血流变学异常指标.显然，以上分析充分解释了两组患者治疗前后血流变学为何均改善显著的原因.然而，D-D、FIB 表达水平在脑梗死各亚型中差异并不明显，如 D-D 在 CE 亚型、SAO 亚型及 LAA 亚型患者血液中浓度均较高24，FIB在 CE 亚型、LAA 亚型中也均有较高表达25.此外，血小板相关参数如血小板计数（PLT）、血 小 板 比 积（PCT）在 SAO 亚 型、SUE 亚 型、LAA 亚型中检测结果差异也无统计学意义，而血小板平均体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）在 5 种亚型之间亦均无显著差异.因此，不难发现丁苯酞和盐酸川芎嗪对于改善脑梗死血流变学所作用的靶点在两组患者中均有存在，故作者猜想这可能是联合用药对LAA 亚型血流变学改善不明显的关键因素之一.综上所述，联合用药对脑梗死 LAA 亚型疗效更好，但对 LAA 亚型血流变学改善并不突出.本次研究优势在于首次探讨了联合用药对 Toast 分型中哪种类型疗效更好，这对临床合理使用丁苯酞和盐酸川芎嗪有一定的指导作用，也是较前人研究的优势所在.不足之处有：未对患者治疗过程中饮食进行限定，饮食因素是否存在干扰无法确定；患者治疗过程中涉及多种药物，药物可能存在的相互作用因素无法排除；缺乏随访，远期疗效不明.参考文献：1 王拥军，李子孝，谷鸿秋，等.中国卒中报告2019（中 文 版）J.中 国 卒 中 杂 志，2020，15（10）：1037-1043.2 张军亚.氯吡格雷联合阿司匹林对脑梗死患者血小板活性及动脉硬化的影响 J.右江民族医学院学报，2019，41（5）：526-528，538.3 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018 J.中华神经科杂志，2018，51（9）：666-60李 嘉，等：丁苯酞联合盐酸川芎嗪对脑梗死Toast分型中LAA亚型疗效及血流变学的影响研究682.4 郭晓成，王文峰.阿替普酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及其安全性分析 J.中国实用医药，2018，13（29）：81-83.5 李嘉，张成，杨广，等.盐酸川芎嗪联合丁苯酞对脑梗死临床疗效观察及安全性分析 J.华南国防医学杂志，2020，34（2）：92-95.6 向瑜，周晓艳.丁苯酞氯化钠注射液治疗超静脉溶栓时间窗穿支病变型脑梗死的疗效分析 J.临床研究，2022，30（12）：74-77.7 李巧霞.盐酸川芎嗪联合奥扎格雷对急性脑梗死患者血流动力学的影响及预后因素分析 J.中国实用医药，2013，8（36）：9-10.8 尹翰鹏，吴志强，钟伙花，等.血栓弹力图预测急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究J.中国实用神经疾病杂志，2020，23（9）：754-759.9 杨婷.丁苯酞软胶囊联合尿激酶溶栓治疗急性 前 循 环 脑 梗 死 患 者 的 临 床 疗 效J.临 床 研 究，2022，30（12）：34-36.10 王吉杰，王玥，尚子洋，等.狭窄性大脑中动脉斑块高信号与正性重塑的并存对脑梗死发病机制的影响J.中华神经科杂志，2022，55（10）：1128-1134.11 邓莹.不同类型脑分水岭梗死发病机制的影像 学 研 究 及 临 床 应 用 探 索D.南 昌：南 昌 大 学，2022：13.12 陈英石，刘佩，罗丹，等.心源性脑梗死与非心源性脑梗死静脉溶栓治疗的疗效及安全性对比研究 J.右江民族医学院学报，2021，43（3）：347-350.13 季一飞，余静梅.不同 TOAST 分型急性缺血性脑卒中诊疗指南及专家共识解读 J.西部医学，2022，34（11）：1565-1570.14 高永俊，畅雪丽，杜文贤，等.葛酮通络胶囊联合丁苯酞治疗 LAA 亚型急性脑梗死的疗效及对 H-FABP 的影响 J.中华中医药学刊，2023，41（2）：124-127.15 魏欢，李玲，战丽萍，等.丁基苯酞上调 PGC-1 发挥内皮细胞保护作用的机制研究 J.中风与神经疾病杂志，2011，28（8）：697-700.16 刘汝茜.丁苯酞对急性缺血性脑卒中认知功能 及 脑 灌 注 的 影 响D.石 家 庄：河 北 医 科 大 学，2020：17-18.17 韦静.川芎嗪注射液在治疗急性脑梗死临床中的应用 J.中国卫生产业，2012，9（4）：45-46.18 SENERS P，TURC G，OPPENHEIM C，et al.Incidence，causesand predictors of neurological deteriorationoccurring with in 24h following acute ischemic stroke：asystematic review with pathophysiological implicationsJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（1）：87-94.19 崔小妮，刘阳子.急性脑梗死患者 hs-CRP、Hcy、FIB 表达与颈动脉狭窄相关性分析 J.贵州医药，2023，47（3）：366-367.20 王建宇，张莉，高倩，等.丁苯酞注射液治疗急性进展性脑梗死病人的临床疗效及机制研究 J.安徽医药，2022，26（1）：179-183.21 邹昂儒，庞霖霖.丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中患者功能预后及对血中 Hcy、CRP、D2 聚体、FIB表达的影响 J.右江民族医学院学报，2022，44（2）：243-245，250.22 尚松环，兰晶，张文丽.盐酸川芎嗪、奥扎格雷联合治疗对急性脑梗死患者 FIB、PLT 及 DD 的影响J.分子诊断与治疗杂志，2022，14（7）：1163-1166.23 吴斌，徐士军.川芎嗪用于心源性脑梗死患者效果观察 J.山东医药，2017，57（20）：84-86.24 赵雅，陈会生，郑伟.缺血性脑卒中患者外周血 D-二聚体、hs-CRP 及血小板参数在不同 TOAST分型中的差异研究 J.现代检验医学杂志，2019，34（2）：60-63.25 冼煜，陈俊抛.血浆纤维蛋白原对老年急性脑梗死 TOAST 分型及神经功能的影响 J.中国临床研究，2014，27（10）：1204-1206.（责任编辑：王前）612023 年第 8 期学 报Effects of Butylphthalide Combined with Tetramethylpyrazine Hydrochlorideon the Efficacy and Hemorheology of LAA Subtypes inToast Classification of Cerebral InfarctionLI Jia1，HAN Fang1，LI Jun2（1.Wanbei Health Vocational College，Suzhou 234000，China；2.School of Pharmacy，Shandong First Medical University，Jinan 250200，China）Abstract：Objective：To investigate the effect of butylphthalide combined with ligustrazine hydrochlorideon LAA subtypes in Toast classification of cerebral infarction and the influence of blood rheology，and toconsult the literature to analyze the possible causes.Methods：241 patients with cerebral infarction whowere treated with butylphthalide combined with ligustrazine hydrochloride in the Department of Neurologyat a tertiary hospital in Suzhou City from December 2019 to June 2022 were selected as the study subjects.According to Toast classification，241 patients with cerebral infarction were divided into a controlgroup（n=123，including 61 CE subtypes，42 SAO subtypes，14 SUE subtypes，and 6 SOE subtypes）andan observation group（n=118，all LAA subtypes）.Among them，53 and 52 patients were selected forthromboelastography（TEG）testing in the control group and the observation group，respectively.Results：（1）Efficacy study：There was no significant difference in NIHSS and ADL scores between the twogroups of patients before treatment.After treatment，both NIHSS scores decreased and ADL scores increased.However，the observation group had a larger range of changes，with significant differences between groups.The total effective rate of the observation group was as high as 94.07%，while the controlgroup was only 85.37%，with significant differences between the groups；（2）Blood rheology study：therewas no significant difference in TEG index between the two groups before treatment，but after treatment，the fibrinogen level andMAvalue decreased，Rvalue andKvalue increased，and there was significant difference within the group，but there was still no statistical significance between the groups.Conclusion Thecombination of drugs has a better effect on LAA subtypes，but the improvement of blood rheology is notsignificant.Keywords：butylphthalide；ligustrazine hydrochloride；toast typing；efficacy；hemorheology 62