达格列净联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪变性的影响.pdf

探讨达格列净联合二甲双胍对2型糖尿病(T 2 DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NA F L D)患者肝脂肪变性及炎性细胞因子的影响。方法 回顾性分析8 4例T 2 DM并发NA F L D且未曾接受过任何治疗患者的临床资料,其中格列美脲组(格列美脲+二甲双胍治疗1 2周)4 2例,达格列净组(达格列净+二甲双胍治疗1 2周)4 2例。收集患者治疗前后的身高、体质量等,计算身体质量指数(BM I);收集患者治疗前后各项血清生化指标 空腹血浆胰岛素(F I N)、空腹血糖(F B G)、糖化血红蛋白(H b A 1 C)、血胆固醇(T C)、三酰甘油(T G)和炎性细胞因子 白细胞介素-1(I L-1)、白细胞介素-6(I L-6)、肿瘤坏死因子-(T N F-)。收集2组患者治疗前后肝脏C T情况,评估肝脂肪变性的程度。结果 治疗1 2周后,与治疗前比较,格列美脲组和达格列净组BM I、F B G、F I N、H b A 1 C、T C、T G、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-I R)、I L-1、I L-6、T N F-降低(均P0.0 5);治疗1 2周后,与格列美脲组比较,达格列净组BM I、F I N、T C、T G、HOMA-I R、I L-1、I L-6、T N F-降低(均P0.0 5)。治疗1 2周后,达格列净组总有效率6 9.0 5%,格列美脲组总有效率4 5.2 4%(P0.0 5)。治疗期间,达格列净组低血糖发生率比格列美脲组更低(P0.0 5)。结论 达格列净联合二甲双胍治疗T 2 DM合并NA F L D疗效明确,炎性细胞因子水平降低,肝脏脂肪变性程度减轻,其疗效优于格列美脲联合二甲双胍,安全性好。关键词:达格列净;二甲双胍;2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝病;肝脂肪变性;炎性细胞因子中图分类号:R 5 8 7.1 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 1 5E f f e c t so fD a p a g l i f l o z i nC o m b i n e dw i t hM e t f o r m i no nL i v e rS t e a t o s i s i nT y p e2D i a b e t i cP a t i e n t sw i t hN o n a l c o h o l i cF a t t yL i v e rD i s e a s eG u oW e i#,L i uN a#H e a l t hM a n a g e m e n tC e n t e r,W u h a nN o.1H o s p i t a l,W u h a n4 3 0 0 2 2,C h i n aA b s t r a c t O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t so f d a p a g l i f l o z i nc o m b i n e dw i t hm e t f o r m i no n l i v e r s t e a t o s i s i n t y p e 2d i a b e t-i cp a t i e n t sw i t hn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e.M e t h o d s I na l l,8 4t y p e 2d i a b e t i cp a t i e n t sw i t hn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e,w h oh a dn o tr e c e i v e da n yt r e a t m e n t,w e r ed i v i d e di n t og l i m e p i r i d eg r o u p(n=4 2)a n dd a p a g l i f l o z i ng r o u p(n=4 2).P a t i e n t si ng l i m e p i r i d eg r o u pr e c e i v e dg l i m e p i r i d e+m e t f o r m i nf o r1 2w e e k s.P a t i e n t si nd a p a g l i f l o z i ng r o u pr e c e i v e dd a p a g l i f l o z i n+m e t-f o r m i nf o r1 2w e e k s.B e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n t,b o d ym a s si n d e x(BM I),f a s t i n gb l o o dg l u c o s e(F B G),f a s t i n gp l a s m ai n s u l i n(F I N),g l y c o s y l a t e dh e m o g l o b i n(H b A 1 C),c h o l e s t e r o l(T C),t r i a c y l g l y c e r o l(T G),h o m e o s t a s i sm o d e la s s e s s m e n to f i n s u l i nr e-s i s t a n c e(HOMA-I R),i n f l a mm a t o r yc y t o k i n e si n t e r l e u k i n-1b e t a(I L-1),i n t e r l e u k i n-6(I L-6),t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-a l p h a(T N F-)w e r ed e t e c t e d i nb o t hg r o u p s.F u r t h e r m o r e,a l lp a t i e n t sc o m p l e t e dC Te x a m i n a t i o nt oe v a l u a t et h ed e g r e eo fl i v e rs t e a t o-s i s.R e s u l t s BM I,F B G,F I N,H b A 1 C,T C,T G,HOMA-I R,I L-1,I L-6,T N F-i nb o t hg r o u p sw e r ed e c r e a s e da f t e rt r e a t m e n tc o m p a r e dw i t ht h eo r i g i n a l(a l lP0.0 5).A f t e rt r e a t m e n t,BM I,F I N,T C,T G,HOMA-I R,I L-1,I L-6,T N F-i nd a p a g l i f l o z i ng r o u pw e r ed e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yc o m p a r e dw i t hg l i m e p i r i d eg r o u p,t h ec o m p a r a t i v ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(a l lP0.0 5).A f t e rt r e a t m e n t,t h et o t a le f f e c t i v er a t eo fd a p a g l i f l o z i ng r o u pw a s6 9.0 5%;t h et o t a le f f e c t i v er a t eo fg l i m e p i r i d eg r o u pw a s 4 5.2 4%,t h e c o m p a r a t i v ed i f f e r e n c ew a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5).T h e i n c i d e n c e o f h y p o g l y c e m i a i nd a p a g l i-f l o z i ng r o u pw a s l o w e r t h a n t h a t i ng l i m e p i r i d eg r o u p(P0.0 5),具有可比性。1.2 入组及排除标准1.2.1 入组标准 符合T 2 DM诊断标准:按照2 0 1 0年版 中国2型糖尿病防治指南 中T 2 DM的诊断标准6,所有患者均行7 5gO G T T。符合NA F L D诊断标准,参照2 0 1 0年版 非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南 中NA F L D超声诊断标准7,肝脏超声检查具备2项以上表现者为弥漫性脂肪肝:1)肝脏回声强于肾脏,近场回声弥漫性增强;2)肝内管道结构显示不清;3)肝脏远场回声逐渐衰减。均符合以下条件:1)年龄2 07 0岁;2)近3月内未使用调脂药物;3)A L T、A S T水平在正常参考上限2倍以内;4)糖化血红蛋白(H b A 1 C)在8%1 0%。1.2.2 排除标准 病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;过量酒精摄入者(饮酒量折合乙醇量:男性每周1 4 0g,女性7 0g);心、肝、肾功能不全患者;合并严重的高血压、冠心病、肺心病等内科基础疾病患者;反复慢性泌尿系感染者;妊娠期、哺乳期妇女;精神类疾病患者;治疗前1个月内使用过影响肝脏酶谱药物者。1.3 治疗方法两组患者均进行糖尿病及非酒精性脂肪肝病的健康教育,在此基础上予以饮食及运动治疗。两组患者均给予二甲双胍(商品名:格华止,规格:5 0 0m g/粒)5 0 0m g,每天3次降糖治疗,在此基础上,格列美脲组加用格列美脲片(商品名:迪北,北京北陆药业股份有限公司,规格:1m g/粒),初始剂量2.0m g/次,每天早餐前3 0m i n口服1次,根据血糖调整剂量,剂量范围1.04.0m g/d;达格列净组加用达格列净片(商品名:安达唐,阿斯利康制药有限公司,规格:1 0m g/粒),每日早餐前1 0m g/次,1次/d,疗程为1 2周。每2周复诊一次,检测指尖末梢血糖,记录不良事件。1.4 观测指标治疗前后测量患者的身高、体质量等,计算身体质量指数(BM I);治疗前后抽取患者空腹静脉血,检测患者血清生化指标 空腹血浆胰岛素(F I N)、空腹血糖(F B G)、H b A 1 C、血 胆 固 醇(T C)、三 酰 甘 油(T G)和炎性细胞因子指标 白细胞介素-1(I L-1)、白细胞介素-6(I L-6)、肿瘤坏死因子-(T N F-)。2组患者治疗前后行肝脏C T检查,评估肝脂肪变性的程度。胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)的评估采用稳态模型I R指数(HOMA-I R),HO-MA-I R=F B GF I N/2 2.5。C T判断肝脂肪变的标准7:肝脏密度弥漫性降低,肝脏与脾脏的C T值之比1.0即可诊断脂肪肝,轻度:0.7肝/脾C T比值1.0;中度:0.51.0,或由重度转为轻度。有效:C T分度减轻一级。无效:未达到上述显效或有效标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数1 0 0%。1.6 统计学方法采用S P S S2 2.0软件进行处理分析。计数资料以百分比(%)表示,组间比较采用卡方检验;计量资料以均数标准差(xs)表示,组间均数比较采用t135郭 伟等.达格列净联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪变性的影响检验,以P0.0 5为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组糖脂代谢相关指标比较治疗前,两组相比,BM I、F B G、F I N、H b A 1 C、T C、T G、HOMA-I R差异无统计学意义。治疗1 2周后,与治 疗前比较,格 列美脲组和 达格列净组BM I、F B G、F I N、H b A 1 C、T C、T G、HOMA-I R减低,差异有统计学意义(均P0.0 5);治疗1 2周后,与格列美脲组 比较,达 格 列 净 组BM I、F I N、T C、T G、HOMA-I R减低,差异有统计学意义(均P0.0 5)。见表1。表1 2组糖脂代谢相关指标比较(xs)T a b l e1 C o m p a r i s o no fg l u c o l i p i dm e t a b o l i s mr e l a t e d i n d e x e sb e t w e e nt h e t w og r o u p s(xs)组别BM I(k g/m2)治疗前治疗后F B G(mm o l/L)治疗前治疗后F I N(mU/L)治疗前治疗后HOMA-I R治疗前治疗后格列美脲组2 7.8 20.8 52 6.1 30.7 4*1 1.7 21.8 5 6.8 41.0 4*2 3.3 52.7 42 1.7 42.3 3*9.2 72.5 67.1 21.4 7*达格列净组2 7.4 90.7 82 4.2 30.7 4*1 1.3 81.5 2 6.7 51.1 7*2 3.4 82.3 61 8.2 72.3 4*9.3 61.8 96.4 81.0 5*t值0.3 6 27.2 1 80.7 2 60.4 3 10.0 2 33.4 3 10.0 8 59.0 7 2P值0.7 2 40.0 50.5 3 80.2 5 70.8 6 30.0 50.9 3 20.0 5组别H b A 1 C(%)治疗前治疗后T G(mm o l/L)治疗前治疗后T C(mm o l/L)治疗前治疗后格列美脲组8.1 20.9 56.2 30.8 4*2.8 70.6 82.2 40.5 2*6.5 80.4 75.6 90.5 8*达格列净组8.2 50.7 96.0 70.7 2*3.0 60.7 41.5 40.4 8*6.7 40.4 34.8 10.2 7*t值0.2 3 60.8 3 90.7 8 15.4 1 20.4 9 34.8 6 7P值0.8 1 30.7 9 20.4 8 30.0 50.5 2 10.0 5 与治疗前比较,*P0.0 52.2 两组炎性细胞因子指标比较治疗前,两组相比,I L-1、I L-6、T N F-差异无统计学意义。治疗1 2周后,与治疗前比较,格列美脲组和达格列净组I L-1、I L-6、T N F-减低,差异有统计学意义(均P0.0 5);治疗1 2周后,与格列美脲组比较,达格列净组I L-1、I L-6、T N F-减低,差异有统计学意义(均P0.0 5)。见表2。表2 两组炎性细胞因子指标比较(xs)T a b l e2 C o m p a r i s o no f i n f l a mm a t o r yc y t o k i n e sb e t w e e nt h e t w og r o u p s(xs)组别I L-1(p g/m L)治疗前治疗后I L-6(p g/m L)治疗前治疗后T N F-(p g/m L)治疗前治疗后格列美脲组2 3.2 42.7 71 7.4 92.1 8*3 5.2 14.6 22 6.4 53.7 8*5 8.2 55.7 44 7.1 85.8 6*达格列净组2 4.8 73.2 51 1.2 52.0 4*3 6.7 24.9 82 2.1 43.5 8*5 9.1 65.7 33 9.7 45.8 3*t值0.7 7 51 5.2 3 80.6 2 71 1.4 9 20.7 8 41 3.8 5 3P值0.5 3 70.0 50.5 9 10.0 50.5 5 90.0 5 与治疗前比较,*P0.0 52.3 肝脂肪变性程度比较治 疗1 2周 后,格 列 美 脲 组 总 有 效 率 为4 5.2 4%,低 于 达 格 列 净 组 的6 9.0 5%(均P0.0 5)。见表3。表3 2组肝脂肪变性程度的比较 例(%)T a b l e3 C o m p a r i s o no fh e p a t i cs t e a t o s i sd e g r e eb e t w e e nt h e t w og r o u p sn(%)组别总例数显效有效无效总有效率(%)达格列净组4 272 21 36 9.0 5*格列美脲组4 231 62 34 5.2 4 与格列美脲组比较,*P0.0 52.4 不良反应治疗过程中,两组患者均未发生严重不良反应,达格列净组1例患者出现尿频、尿急症状,服用左氧氟沙星治疗1周后好转;格列美脲组1例出现胃部不适,未予药物治疗,可耐受。达格列净组发生低血糖事件1例(2.3 8%);格列美脲组发生低血糖事件6例(1 4.2 9%),差异有统计学意义(P0.0 5)。3 讨论生活 水 平 的 提 高 和 生 活 方 式 的 改 变 导 致T 2 DM合并NA F L D的发病率逐年上升,T 2 DM和NA F L D互相影响,造成糖脂代谢紊乱加重,易合并心血管疾病等不良结局。由于T 2 DM合并NA F L D起病隐匿,进展缓慢,早期症状不典型,治疗依从性235华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期差,在此背景下兼具降糖并减少肝脏脂肪堆积的药物更具优势,越来越受到临床医生的关注。口服药物是早期初发T 2 DM患者控制血糖水平的主要手段,国内指南推荐可用于治疗T 2 DM合并NA F L D的口服药物首选为吡格列酮,吡格列酮与二甲双胍联合治疗可为患者带来更大的临床获益8。但是吡格列酮具有体重增加、水肿、骨密度降低等副作用,加之临床上T 2 DM易合并肾病、骨质疏松等并发症,水肿、骨折风险增加,限制了其在T 2 DM合并NA F L D患者中的临床应用。达格列净是第1个获准上市的S G L T 2抑制剂,其促进尿糖排泄从而发挥降糖作用的同时,降低了葡萄糖向脂肪酸转化所需的脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶1的表达,脂肪酸合成减少;作用于胰腺细胞,刺激胰高血糖素分泌增加,激活过氧化物酶体增殖物激活受体-和肉碱-棕榈酰转移酶-1,肝脏中脂肪酸的糖异生和-氧化增加,从而使肝脏脂肪 堆 积 得 以 改 善9。国 外 有 研 究1 0-1 1显 示,S G L T 2抑制剂可延缓NA F L D相关性肝纤维化、肝癌的进展。本研究结果显示,治疗1 2周后,与格列美脲组相比,达格列净组糖脂代谢及肝脂肪变性程度较治疗前有显著改善,HOMA-I R降低更明显。提示达格列净可有效降糖、减重、改善肝脏脂肪堆积,改善I R。J o a n n i d e s等1 2使用磷酸烯醇式丙酮酸 羧 激 酶(p h o s p h o e n o l p y r u v a t e c a r b o x y k i n a s e,P E P C K)转基因鼠模型进行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验。结果表明,达格列净能够增强脂肪组织葡萄糖转运蛋白-4的表达,改善P E P C K转基因鼠模型的I R。S G L T 2抑制剂改善I R的机制可能通过抑制肾脏葡萄糖的重吸收,促进尿葡萄糖排泄,缓解高糖毒性造成的氧化应激,增强胰岛素信号通路的传导,使肝脏和内脏脂肪的胰岛素下游信号通路分子p-A k t和p-G S K-3表达水平增高,减少代偿性胰岛素的分泌 从而保护细胞功能,改善I R状态1 3-1 4。治疗1 2周后,两组F B G、H b A 1 C比较差异无统计学意义,但达格列净组低血糖发生率明显低于格列美脲组,提示在降糖安全性方面,达格列净组更具优势,这与麦华德等1 5的研究结果是一致的。氧化应激及炎症反应与T 2 DM、NA F L D的发生发展密切相关。NA F L D治疗的首要目标是减重和改善I R;次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致非酒精性脂肪性肝炎和肝功能失代偿7。第一次打击仅涉及到脂肪变性对机体危害较小,氧化应激、炎症因子导致的炎性反应等第二次打击可导致不可逆的肝脏损伤,是进展为脂肪性肝炎/肝纤维化的重要原因1 6。近年来炎性细胞因子在NA F L D进展为脂肪性肝炎/肝纤维化的发病机制中的作用已越来越受到重视。肝细胞内脂质蓄积增多使T N F-、I L-1、I L-6等炎性细胞因子大量释放,导致胰岛素信号通路传导受阻,胰岛素敏感性下降1 7,在此基础上肝脏炎症、肝细胞的凋亡和损伤进行性加重,促使NA F L D进展为脂肪性肝炎/肝纤维化1 8-2 0。H a z e m等2 1在动物实验中发现,达格列净降低了肝脏组织I L-1、T G F-水平和N F-B、-S MA的表达,增加了抗氧化酶和G S H表达水平,通过抑制炎症、氧化应激和肝纤维化延缓NA F L D进展为脂肪性肝炎/肝纤维化的进程,显著改善肝脏组织病理学改变。本研究也发现,达格列净治疗后患者的血清炎性细胞因子水平及肝脂肪变性程度较治疗前明显改善,且与格列美脲组相比更具有优势,这同时表明,达格列净改善肝脏脂肪堆积的作用独立于其降糖作用之外。综上所述,二甲双胍联合达格列净治疗T 2 DM合并NA F L D疗效确切安全,同时兼顾降糖、减重、调脂、改善肝脂肪变性等多重作用,两者联用可为T 2 DM合并NA F L D患者带来更多 的临床获益。达格列净作为一类新型降糖药物,与传统降糖药物格列美脲相比,其低血糖发生率更低,同时具有降糖外多重获益,减轻炎性反应,改善肝脂肪变性,值得临床借鉴推广。本研究的不足之处在于:本研究系回顾性队列研究,样本较小,需增加样本量,行前瞻性研究对本研究结果进行进一步验证;未设二甲双胍/达格列净单药组;未行肝穿进行NA F L D的病理分期,缺乏NA F L D组织学的金标准诊断;观察的治疗周期较短,可能对结果产生偏倚;本研究未涉及药物对不同病程的T 2 DM合并NA F L D患者治疗效果的影响;对肝脂肪变性的改善机制研究仅限于炎性因子水平,对其分子生物学及病理生理机制的探索尚显不足,二甲双胍联合达格列净治疗T 2 DM合并NA F L D的远期疗效及安全性尚需要进一步观察、评估及验证。参 考 文 献1 W i v i o t tSD,R a z I,B o n a c aMP,e t a l.D a p a g l i f l o z i na n dc a r d i-o v a s c u l a ro u t c o m e si nt y p e2d i a b e t e sJ.N E n g lJ M e d,2 0 1 9,3 8 0(4):3 4 7-3 5 7.2 H a z l e h u r s t JM,W o o d sC,M a r j o tT,e t a l.N o n-a l c o h o l i c f a t t yl i v e rd i s e a s ea n dd i a b e t e sJ.M e t a b o l i s m,2 0 1 6,6 5(8):1 0 9 6-1 1 0 8.3 刘玉萍,刘烨,邱小玉,等.新型降糖药达格列净的临床研究进展J.中国医院药学杂志,2 0 1 9,3 9(1 8):1 8 9 6-1 8 9 9.L i uYP,L i uY,Q i uX Y,e ta l.P r o g r e s s i nc l i n i c a ls t u d yo f335郭 伟等.达格列净联合二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪变性的影响d a g a g l i z i nJ.C h i n aJ o u r n a lo fH o s p i t a lP h a r m a c y,2 0 1 9,3 9(1 8):1 8 9 6-1 8 9 9.4 M o s e n z o nO,W i v i o t tSD,C a h nA,e t a l.E f f e c t so f d a p a g l i f l o-z i no nd e v e l o p m e n ta n dp r o g r e s s i o no fk i d n e yd i s e a s ei np a-t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s:a na n a l y s i sf r o mt h eD E C L A R E-T I M I5 8r a n d o m i s e dt r i a lJ.L a n c e tD i a b e t e sE n d o c r i n o l,2 0 1 9,7(8):6 0 6-6 1 7.5 S h i m i z uM,S u z u k iK,K a t oK,e ta l.E v a l u a t i o no f t h ee f f e c t so fd a p a g l i f l o z i n,as o d i u m-g l u c o s ec o-t r a n s p o r t e r-2i n h i b i t o r,o nh e p a t i cs t e a t o s i sa n df i b r o s i su s i n gt r a n s i e n te l a s t o g r a p h yi np a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sa n dn o n-a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s eJ.D i a b e t e sO b e sM e t a b,2 0 1 9,2 1(2):2 8 5-2 9 2.6 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2 0 1 0年版)J.中国糖尿病杂志,2 0 1 2,2 0(1):S 1-S 3 7.D i a b e t e ss o c i e t yo f t h eC h i n e s em e d i c a l a s s o c i a t i o n.G u i d e l i n e sf o rt h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to f t y p e2d i a b e t e s i nC h i n a(2 0 1 0e d i t i o n)J.C h i nJD i a b e t e s,2 0 1 2,2 0(1):S 1-S 3 7.7 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南(2 0 1 0年修订版)J.中华肝脏病杂志,2 0 1 0,1 8(3):1 6 3-1 6 6.T h eC h i n e s eN a t i o n a lW o r k s h o po nF a t t yL i v e ra n dA l c o h o l&L i v e rD i s e a s ef o rt h eC h i n e s eL i v e rD i s e a s eA s s o c i a t i o n.G u i d e l i n e sf o rm a n a g e m e n to fn o n-a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s-e a s e:a nu p d a t e da n dr e v i s e de d i t i o nJ.C h i nJH e p a t o l o g y,2 0 1 0,1 8(3):1 6 3-1 6 6.8 中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会.中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识J.中华内分泌代谢杂志,2 0 2 1,3 7(7):5 8 9-5 9 8.C h i n e s eS o c i e t yo fE n d o c r i n o l o g y,C h i n e s eD i a b e t e s S o c i e t y.M a n a g e m e n to fC h i n e s ea d u l t sw i t ht y p e2d i a b e t e sa n dn o n-a l c o h o l i c f a t t yl i v e rd i s e a s e:a ne x p e r tc o n s e n s u sJ.C h i nJE n d o c r i n o lM e t a b,2 0 2 1,3 7(7):5 8 9-5 9 8.9 陈冬梅,魏东.葡萄糖钠协同转运蛋白-2抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的M e t a分析J.中西医结合肝病杂志,2 0 2 1,3 1(1 2):1 1 0 0-1 1 0 4.C h e nD M,W e iD.M e t a-a n a l y s i so fs o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s-p o r t e r2 i n h i b i t o r i nt h e t r e a t m e n to f t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u sw i t hn o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s eJ.H e p a t o l o g yJ o u r n a lo fI n t e g r a t e d T r a d i t i o n a lC h i n e s ea n d W e s t e r n M e d i c i n e,2 0 2 1,3 1(1 2):1 1 0 0-1 1 0 4.1 0 S c h o r kA,S a y n i s c hJ,V o s s e l eRA,e t a l.E f f e c t o fS G L T 2 i n-h i b i t o r so nb o d yc o m p o s i t i o n,f l u i ds t a t u sa n dr e n i n-a n g i o t e n-s i n-a l d o s t e r o n e s y s t e mi n t y p e 2d i a b e t e s:Ap r o s p e c t i v e s t u d yu s i n gb i o i m p e d a n c es p e c t r o s c o p yJ.C a r d i o v a s c D i a b e t o l,2 0 1 9,1 8(1):4 6-5 1.1 1 R aJH,D u r g i aH,P a l u iR,e t a l.S G L T-2i n h i b i t o r s i nn o n a l-c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s ep a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sm e l l i-t u s:As y s t e m a t i cr e v i e wJ.W o r l dJD i a b e t e s,2 0 1 9,1 0(2):1 1 4-1 3 2.1 2 J o a n n i d e sCN,M a n g i a f i c oSP,W a t eR M,e t a l.D a p a g l i f l o z i ni m p r o v e s i n s u l i nr e s i s t a n c ea n dg l u c o s e i n t o l e r a n c e i nan o v e lt r a n s g e n i cr a tw i t hc h r o n i cg l u c o s eo v e r p r o d u c t i o na n dg l u-c o s e t o x i c i t yJ.D i a b e t e sO b e s M e t a b,2 0 1 7,1 9(8):1 1 3 5-1 1 4 6.1 3 温小花,鞠霖杰,王春俊.S G L T 2抑制剂代谢调控作用的相关研究进展J.中国新药杂志,2 0 1 8,2 7(4):4 1 7-4 2 1.W e nXH,J uLJ,W a n gCJ.R e s e a r c hp r o g r e s so nm e t a b o l i cr e g u l a t i o no fS G L T 2i n h i b i t o r sJ.C h i nJN e w D r u g,2 0 1 8,2 7(4):4 1 7-4 2 1.1 4 铁丰红,周男,于磊.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的研究进展J.中华糖尿病杂志,2 0 1 9,1 1(4):2 9 0-2 9 2.T i eFH,Z h o uN,Y uL.E f f e c t o f s o d i u m-g l u c o s e c o t r a n s p o r t-e r2 i n h i b i t o ro n i n s u l i nr e s i s t a n c e i nt y p e2d i a b e t e sJ.C h i nJD i a b e t e sM e l l i t u s,2 0 1 9,1 1(4):2 9 0-2 9 2.1 5 麦华德,宋艳玲,陈明慧,等.二甲双胍联合格列美脲或达格列净对2型糖尿病患者胰岛功能及生活质量的影响J.实用临床医药杂志,2 0 2 1,2 5(1 6):6 1-6 4.M a iH D,S o n gYL,C h e n M H,e ta l.E f f e c t so fm e t f o r m i nc o m b i n e dw i t hg l i m e p i r i d eo rd a p a g l i f l o z i no ni s