CYP2D6基因与药物代谢#.pdf

AN Fu2rong,GE Sheng2rong(Department of Clinical Pharmacological and Phar2macy,Renji Hospital,Shanghai Second MedicalUniversity,S HAN GHA I200001,China)KEY WORDSantifungal agents;pharmacokinet2ics;drug evaluation;caspofungin;pharmacodynamics ABSTRACTCaspofungin is the first launcheddrug in a new class of antifungal agents and the glu2can synthesis inhibitors that interferes with fungal cellwall synthesis by inhibiting the synthesis of 2(1,3)2D2glucan.Caspofungin exhibitedin vitroandin vi2voefficacy against a wide range of fungi includingAspergillusandCandidaspecies.The clinical effec2tive rate of caspofungin was 40.7%in patients withinvasive aspergillosis who did not respond to or didnot tolerate other antifungal agents in a noncompara2tive multicentre study.Caspofungin was effective inpatients with oropharyngeal or oesophageal candidia2sis,according to the preliminary results of two ran2domized double2blind trials.Caspofungin was general2ly well tolerated by patients with invasive aspergillo2sis.The pharmacodynamic and pharmacokinetic pro2files,clinical efficacy and adverse reactions of caspo2fungin are reviewed in this paper.REFERENCES129 See above中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,22(8):4912494.CYP2D6基因与药物代谢施安国(上海第二医科大学附属仁济医院 药剂科、临床药学实验室,上海 200001)收稿日期2002205226接受日期2003201214作者简介 施安国(19472),男,主任药师,硕士,主要从事生化药理和临床药理方面的研究工作。联系人 施安国。Phn:862212632620930,ext 2129关键词 细胞色素P2450;药动学;多态现象(遗传学);酶类;CYP2D6基因摘要 细胞色素P2450(CYP)中的CYP2D6酶在抗抑郁药、安定药及某些抗心律失常药的代谢中起重要作用,CYP2D6基因位于22号常染色体上为隐性遗传,CYP2D6基因呈多态性约有70余种等位基因变异型,也存在特异人群差别,因而导致所编码的酶活性不同,这些数据有助于理解药物代谢的个体差异、有助于预测药物之间的相互作用。中图分类号R968文献标识码A文章编号100727669(2003)0820491204 细胞色素P2450(CYP)酶在药物的代谢中起着重要的作用,同样剂量的药物如三环类抗抑郁药去甲替林在不同的病人中血浓度差异可达3040倍,药物代谢不同造成了血药浓度的差异,因而也出现了疗效和不良反应的差异,进一步研究发现代谢差异是由基因决定的1,如抗抑郁药异喹胍(debriso2quine)与司巴丁(sparteine)均通过羟基化代谢,两者的代谢率(母药/代谢物,MR)密切相关,表明为由同一酶代谢,此酶现称之为CYP2D6。CYP2D6活性降低会引起有关药物代谢降低(PM),因而血药浓度增高。不同的种族PM的发生率不同如东方亚州人(中国、日本、朝鲜等)约1%,而高加索人约7%,为遗传基因多态性造成的。CYP2D6的多态性 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上,3种主要突变的等位基因伴PM表现型现称之为CYP2D633,4,5,首先在高加索人群中发现2,生活在瑞典的高加索人中CYP2D634等位基因发生的频率为22%,相比之下中国人中几无CYP2D634;CYP2D635缺失频率在不同种族均相似。至今已证实CYP2D6的多态性达70余种;194 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc xyyl.chinajournal.除了CYP2D633,4,5等位基因之外,大量较低频率发生伴PM表现型的也得到了证实,通常人群中发生最多的突变等位基因仅是少数几种变异型,其重要性随种族不同而不同。CYP2D6310等位基因发生频率在东方人中为50%,在中国人、日本人和朝鲜人中相似,而在高加索人中相当低。在非洲,一个命名为CYP2D6317的突变基因编码的酶伴活性降低,其发生频率在津巴布韦为34%、在坦桑尼亚为17%、在加纳为28%、在埃塞俄比亚为9%,表明了即使在非洲不同的黑人人群中也存在基因的异型性3,4。现已明确有3种特异等位基因的人群:CYP2D634分布于高加索人、CYP2D6310分布于亚洲、CYP2D6317分布于非洲,产生这一情况主要是因为各种族相互之间分隔。高加索人、东方人各自之间有较密切的基因型和表现型关系,但非洲大陆低CYP2D6酶活性及发生频率差异除了基因的因素外,可能也与环境因素如感染、不同的食物成分等有关。除了PM外,较少引起注意的是相反的情况,即异常快的代谢(UM),1993年曾在瑞典发现2个家庭中有额外重复的CYP2D632基因伴有异常高的CYP2D6酶活性,这是首次证实编码药物代谢酶的遗传基因有重复和扩增现象,因而解释了有此现象的人曾用了异常高的由CYP2D6酶代谢的药物5。在瑞典的高加索人中产生重复或多次重复基因的频率为1%2%、德国为3.6%,西班牙为7%10%,意大利的西西利岛为10%6,7,埃塞俄比亚高达29%,沙特阿拉伯为20%8,表现了从欧亚到非洲或从北到南CYP2D6基因重复频率在增加,推测在西班牙和意大利的高发生率可能为古代阿拉伯人征服地中海之故。具有重复CYP2D6基因的高加索人对异哇胍代谢异常快,其MR很低,通常在0.010.15之间,埃塞俄比亚的黑人也具有重复CYP2D6基因,相比之下其MR较高,通常在0.11.0之间,所编码的CYP2D6酶活性相对较低,可能为非洲环境因素造成的。CYP2D6多态性的临床意义 至今已发现有近百余种药物是CYP2D6酶的底物,见表1。举例如下。多态性的临床意义依多种因素而定,如是否母药、代谢物或两者均由CYP2D6酶代谢,是否母药、代谢物或两者均具有活性,其效价如何等,CYP2D6酶代谢途径是否存在饱和现象,有否其他消除途径,药物的治疗指数等因素都需考虑,至今CYP2D6作用的体内资料主要来自单剂量的药动学研究,随着表1CYP2D6酶代谢的药物 Tab 1Some drugsmetabolism catalysed by CYP2D6分类药物名称肾上腺素受体阻 断剂普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(meto2prolol)、噻吗洛尔(timolol)抗心律失常药哌 克 昔 林(perhexilene)、普 罗 帕 酮(propafenone)抗抑郁药氟 西 汀(fluoxetine)、氯 米 帕 明(clomipramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、去甲替林(nortriptyline)、帕罗西汀(parox2etine)、米安色林(mianserin)、文拉法辛(venlafaxine)抗精神病药氟 哌 啶 醇(haloperidol)、奋 乃 静(per2phenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)其他可待因(codeine)、曲马多(tramadol)、右甲啡烷(dextromethorphan)、苯乙双胍(phen2formin)基因方法实用性增加将更有利于临床研究。1 抗抑郁药 去甲替林是临床应用由CYP2D6酶代谢的第1个重要药物。最近一项研究9给21个具有不同CYP2D6基因的瑞典高加索健康志愿者口服单剂去甲替林,结果发现从0功能性基因至具有1,2,3重复功能性基因的志愿者其血药浓度逐步降低(服25mg去甲替林12 h后最大血药浓度分别为55,49,28,25molL-1),而其主要代谢产物102羟基去甲替林的血药浓度则逐步升高(分别为20,24,40,75molL-1),这一结果明确表明:损害CYP2D6等位基因或重复或扩增CYP2D6基因对去甲替林的代谢有明显的影响。CYP2D6基因型与去甲替林稳态血药浓度之间存在相关性,如去甲替林给于常规初始量25 mg,tid,则具有0,1功能CYP2D6基因的血药浓度接近有效血药浓度上限,其他则较低;如给于去甲替林每日常规剂量150mg,则具有0,1基因的血浓度高于600molL-1,易出现不良反应,因而临床上对2,3等功能性CYP2D6基因型病人必要时应适当增加药物剂量。然而临床上发现去甲替林剂量仅在一定范围内呈线性9,CYP2D6酶羟基化能力到一定程度达饱和,这时其药动学即呈非线性,须注意的是102羟基去甲替林是有药理活性的代谢物10,但至今文献上还未有专门对此代谢物的药理活性与毒性作详细描述报道。CYP2D6310等位基因为东方亚洲人所特有的,如中国人11或日本人12,CYP2D6310编码的去甲替林代谢酶的活性均降低。CYP2D6的基因型与表现型可作为一个工具对特定的个体预测药物如294 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc xyyl.chinajournal.去甲替林的初始剂量,特别对低PM和高UM的CYP2D6酶活性,为个体化给药提供理论基础。除去甲替林外,表中所列的其他药物也由CYP2D6酶代谢,如52羟色胺重摄取抑制剂帕罗西汀、氟伏沙明、米安色林等。临床上也曾发现给于单剂帕罗西汀后不同人的血药浓度差别可达25倍;稳态时因表现型之间的不同,血浓度差别也可达2倍13。CYP2D6基因型对氟西汀、氟伏沙明稳态血浓度的临床意义还不清楚。文拉法辛由CYP2D6酶代谢成有活性代谢物邻2去甲基文拉法辛,酶的活性不同影响邻2去甲基代谢物的形成14,文拉法辛由CYP3A4也可能由CYP2C9,CYP2C19酶代谢成N2去甲基文拉法辛。CYP2D6不同的基因型与文拉法辛及其邻2去甲基代谢物的药动学之间的关系密切相关15。对氟哌啶醇的研究表明不同的CYP2D6基因型决定了其血药浓度上的差别16,并认为高亲和力2低容量的CYP2D6主要对低浓度、低剂量的氟哌啶醇起作用,而低亲和力2高容量的CYP3A4对高剂量的氟哌啶醇更重要,因而所使用氟哌啶醇的剂量决定了那种基因型更重要,至今CYP2D6催化氟哌啶醇的代谢途径尚不清楚。2 抗精神病药 抗精神病药如奋乃静、氯哌噻吨(clopenthixol)、硫 利 达 嗪 和 瑞 斯 哌 东(risperi2done)17等也由CYP2D6酶代谢,如不同基因型氯哌噻吨清除率差别达2倍;瑞斯哌东由CYP2D6代谢成具有活性的92羟基瑞斯哌东与母药在药理上等效,但临床上仍表现有血药浓度上的差别,这种情况表明了药动学上个体间差异除了CYP2D6基因型外其他因素也起重要作用。许多参考文献报道了CYP2D6基因型和影响精神的药物不良反应之间关系。抗精神病药诱发的运动紊乱可能与CYP2D6基因类型有关,不同报道18的结果并不一致,有引起迟缓性运动障碍、锥体外系不良反应,也有阴性情况,可能某些研究中使用了不经CYP2D6代谢抗精神病类药物,也可能多种药物合用有些药物抑制了CYP2D618。CHOU等19发现当经CYP2D6代谢的抗精神病类药物由UM转向PM时药物引起的不良反应将更多,因随着代谢变慢,血药浓度维持在高水平。3 抗心律失常药 抗心律失常药物的治疗指数较窄,其中许多药物如氟卡尼(flecainide)、恩卡尼(en2cainide)、普鲁帕酮(propafenone)、美西律(mexile2tine)、阿义马林(ajmaline)等都由CYP2D6酶代谢,因而对那些慢代谢者易出现与血浓度相关的不良反应,但恩卡尼的邻去甲基代谢物在阻滞钠道上比母药强610倍是一例外,有人甚至提出预先测定病人的基因型和表现型会更有利于合理用药20。尽管积累了许多CYP2D6底物多态性代谢的药动学资料,但临床治疗的剂量和疗效仍仅为个别的病例报告。如抗心绞痛药哌克昔林,血药浓度高的人易诱发外周性神经疾病,虽然其他因素也参与了诱发外周性神经疾病,但这种多态性代谢情况显然有助于对该药的重要认识。展望 药物代谢之间的个体差异不仅在临床上受重视而且现在也引起了制药公司在开发新药中重视,药物如何代谢、哪种酶参与其代谢的研究均有助于了解药物之间的相互作用、药物代谢速度。随着高容量筛选技术的应用,制药业可筛选由CYP2D6代谢或抑制CYP2D6的药物;随着制药业中新的、便宜的、更快速测定基因型方法应用于药物开发,同样也会更多应用于临床实践中。当前基因测定法已可识别约40%个体因CYP2D6基因复制/增扩而造成的药物快速代谢与缓慢代谢,仍有60%难用此法确定,如果此种测定能更精确的话,临床应用会更快增加21。分析CYP2D6等位基因重要功能变异有助于更好理解基因型2表现型之间的关系,也有助于了解临床上治疗指数狭的药物的血浓度变化与产生不良反应之间的关系,是否某些由CYP2D6代谢的药物可根据基因型预测其剂量个体化、是否因此可改善治疗和价格2效益关系还有待于进一步研究。参考文献 1 MEYER UA.Pharmacogenetics and adverse drug reactionJ.Lancet,2000,356(9242):166721671.2 HEIM HM,MEYER UA.Evolution of a highly polymorphic hu2man cytochrome P2450 gene cluster:CYP2D6 J.Genomics,1992,14(1):49258.3 WENNERHOLM A,JOHANSSON I,MASSELE AY,et al.Decreased capacity for debrisoquine metabolism among black Tan2zanians.Analyses of the CYP2D6 genotype and phenotypeJ.Pharmacogenetics,1999,9(6):7072714.4 GRIESE EU,ASANTE2POKU S,OFORI2ADJ EI D,et al.Analysis of the CYP2D6 gene mutations and their consequencesfor enzyme function in a West African populationJ.Pharmaco2genetics,1999,9(6):7152723.5 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从2002年起,本刊由双月刊改成月刊,每月5日出版。作者投稿到刊出的时间比原来大为缩短。定价不变,7.80元/本,全年93.60元。请到当地邮局订阅,邮发代号42347。也可向本刊杂志社邮购。494 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc xyyl.chinajournal.