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巾国医药易刊2 0碎 .4 1 -一 一一一一一一.年 第6 卷 第 1 期(总第 2 9 期)药物临床研究与应用口服华发林抗凝治疗中出血并发症危险因素的病例对照研究胡大一 李奎宝(北京大学人民医院心内科，北京 1 0 0 0 4 4)(摘 要】目 的;探 讨口 服 华 发 林 抗 凝 治 疗 过 程中 出 血 并 发 症 的 主 要 危 险 因 素。方 法:采 用 病 例 对 照 研 究 方 法，连 续 选 取 住院 及门 诊病人口 服华发林抗凝治疗中 发生出 血者 共5 5 例，并以口 服华发林至少I 个月以 上且未发生出 血的 住院 及门 诊连续病例1 1 0 例作为对照，对可能与华发林抗凝出 血有关的因 素进行调查后予以比 较。结果:5 5 例出 血病例中，轻度出 血2 1 例，严 重出 血3 4 例，其中 致 死 性出 血7 例。多 因 素L o g is t i。回 归 分 析 显 示:I N R 值 增 高(O R 1,8,9 5%C I 1.4 一 2.4)、无房颤 史(O R 1 5.1,9 5%C l 2 9 一 7 7.7)及 心 脏 瓣 膜 换 瓣 术 后(O R 4.1,9 5%C I 1.5 一 1 1.0)是 华 发 林 抗 凝 治 疗 中 发 生 出 血 的 独立 危 险 因 素。IN R 爵 2.5 时，判 断 出 血(包 括 轻 度 和 严 重 出 血)及 严 重 出 血 的 敏 感 度 邢I 为 8 0%(9 5%C I,6 9.4%一 9 0.6%)和7 3 声%(9 5%n C I,5 8.7%一 8 8.3%)I N R-3.0 时，判 断 出 血 及 严 重 出 血 的 敏 感 度 分 别 为6 9%(9 5%C I,5 6.8%-8 1.2%)和5 8.8%(9 5%0 1,4 2:3%一 7 5.3%)0 致 死 性 出 血 病 例 的 I N R 均 大 于 冬 0.结 论:I N R 值 增 大 心 脏 瓣 膜 换 瓣 术 后 以及 无房 颤 史是华 发林抗 凝 治疗中 出 血的 独立 危险因 素;国人 应 用 华发 林 抗凝治疗时，I N R 的 上限 为2.5 可能为 最佳 值，I N R 3.0 可 视 为I N R 的 最 高 警 戒 点。I 关键词 华发林;Ri s kT 血 Te,险 野 一勇 例”w/4一，.，一 通，J 一 一 1r a c t o r s f o r林e 娜o r r n a 邵c卜 0 mp n c a n o n s i n r a u e n t s t r e a r e aw i t h Wa r f a r i n:A C a s e 一C o n t r o l S t u d y H u D a 一 y i,L i K u i 一 b a o(P e o p l e s H o s p i ta l B e ij i n g U n iv e r s i ty,B e ij i n g1 0 0 0 4 4 C h i n a)(A B S T R A C T)O b j e c t iv e:T o e x p lo r e th e r is k fa c t o r s fo r h e m o r r h a g ic c o m p l i c a tio n s in p a t ie n t s tr e a te d w ith w a r fa r in.M e t h o d s:Ac*一 c o n t r o l a n a ly s is w a s u s e d.F if t y 一 f i v e c o n s e c u t iv e a d u l t p a t ie n t s t a k i n g w a r f a r i n w h o w e r e h o s p it a l i z e d w it h b l e e d in g w e r e c h o s e n a sc a s e s.O n e h u n d r e d a n d t e n c o n s e c u t i v e p a t i e n t s t a k i n g w a r f a r i n f o r a t l e a s t o n e m o n t h f r o m o u t p a t ie n t s a n d i n p a t ie n t s i n o u r h o s p i ta l a n dw h o w e r e f r e e fr o m b l e e d i n g w e r e c h o s e n a s c o n t r o l s.P o s s i b l e d e t e r m i n a n t s f o r b l e e d i n g o f e a c h 画e n t t r e a t e d w i t h w a r f a r i n w e re i n v e s t i g a t-e d a n d c o m p a r e d b e t w e e n t w o g r o u p s.w er e seri ousR e s u l t s:A m o n g 5 5 a d u l t 户b e n t s w i t h b l e e d i n g,2 1 c a s e s w e r e c l a s s i f i e d a s m i n o r b l e e d i n g a n d 3 4M u l t iv a r ia t e l o g i s t i c a n a l y s is s h o w e d h ig h e r i n t e r n a t io n a l n o r m a l i z e d r a t i o u(I N R)(O R 1.8,9 5%C I1.4 一 2.4 卜o f a t r i a l f r b r i l l a t i o n(O R巧，i n c l u d i n g 7,f a t a l c a s e st h e l a c k o f a h i s t o ry1，9 5%C I,2.9-7 7.7)a n d p r o s t h e t ic h e a rt v a lv e s(O R 4.1,9 5%C I1.5 一 1 1.0)，i n d e p e n d e 叫y a s s o c i a t e d w i t h h e m o r r h a g ic c o m p li c a t io n s o f o r a l w a r f a r i n.A s 2th e s e n sitiv ity o f d ia g n o sin g to ta l a n d se rio u s b le e d in g w a s 8 0%v(9 5%C I,6 9.4%r e s p e c t iv e l y.I n c o n t r a s t,w h e n 3.0 w a s c h o s e n a s u p p e r l i m it,俪 s e n s it iv i t y o f.5 w e r e c h o s e n a s u p p e r l i m i t o f 1 N R,3.5%(9 5%C I,5 8.7%一 8 8.3%)，d i a g n o s 吨 t h e t w o c o m p l i c a t io n s w a s 6 9%(9 5%C I,56;8%-81.2%)and 58.8%(95%CI,42.3%-75.3%),respectively.Additionally,all INR valuesofsured at the beginning of bleeding were over 3.0.Conclusion:Increased INR,prosthetic heart valves andfibrillation were independent detenninants for hemorrhagic complications of oral warfarin.For Chinese patiemay be the optimal upper limit value of INR and INR of each patient should be carefully monitored to avoid(KEY WORDS)warfarin;hemorrhag c complications;risk factors;case-control study f a t a l h e m o r r h a g i c。*t h e l a c k o f a h i s t o ry o f a t r i a l n t s t r e a t e d w i t h w a f a r i n,2.5 )和g 3.0 o r m o r e.口服华发林可有效地预防房颤及心脏瓣膜换瓣术后等病人血栓栓塞并发症的发生，且其预防血栓栓塞的效果优于阿司匹林U 1。但口 服华发林发生出 血的危险相对较大，因此限制了 华发林在实际中的 应用，如临床上较大比 例的 房颤患者，特别是老年人，因 担心应用华发林引起出血而未使用华发林抗凝治疗 t2。因 此，探讨口服华发林发生出血的危险因素，对指导临床合理应用华发林抗凝具有重要的意义。1.资料与方法1.1 研究对象 选取1 9 9 8 年1 月一 2 0 0 3 年7 月住院及门诊病人中口 服华发林发生出血者共5 5 例，并以口 服华发林至少1个月以上且未发生出血的住院及门诊连续病例 1 1 0 例作为对照。病例及对照年龄均在 1 8 岁以上，排除在口 服华发林前已发生出血而后在服用华发林过程中发生同一部位出血者。1.2研究方法 采用病例对照研究方法。病例及对照均填写统一“4 2.C h i n e s e J o u rna l o f Me d ic i n a l Gu id e2 0 0 4 V o l u m e 6 N o.1(S e r i a l N o.2 9)调查表，调查表主要内容包括:年龄、性别、高血压及房颤等主要疾病史、华发林服药情况及其它合并用药情况、出血情况、I N R 检测结果等。对住院病人采用摘录 住院 病例记录的方法，并辅以电话随访或门诊约访以了 解其出院 后服用华发林情况、每次I N R测定数值以 及有无出血等情况。门 诊病人以面对面的调查方法进行。在对两组I N R 值进行比 较时，出 血病人的1 N R 值选取其因出血就诊或住院时第一次测定的I N R数值;对照者(未出血者)选取患者所有I N R 测定结果中 最大一次的I N R 数值。1.3出 血的诊断及分类 所有出血病例均有门诊或住院病例记录证实。本研究将出血分为轻度出血和严重出血。轻度出血指出血轻微、不需要急诊或住院治疗，停用华发林或将华发林减量后出血可自 行停止，如轻度牙酿出血、鼻出血、皮下出血或镜下血尿等;严重出血指出血量较大，需要急诊或住院处理，如脑出血、消化道严重出血等，以及因 服用华发林出血而导致死亡者(致死性出血)。1.4 统计分析 计量资料以又 土 S 表示。计数资料间的比 较采用X Z 检验，两组样本均数间的比 较采用独立样本t 检验，多因 素分析应用l o g i s t c 回 归分析。所有统计分析均应用S P S S 8.0 统计软件完成。2.结果2.1 出 血病例情况 5 5 例出血病例中，轻度出血2 1 例，严重出血3 4例，其中 致死性出血7 例。出血的部位及例数分别为:皮下出血巧例(其中1 例合并肌间血肿)，上消化道出血9 例，脑出血8 例，血尿5 例，硬膜下血肿、牙眼及阴道出血各2 例，蛛网膜下腔出血、下消化道出血、口 腔粘膜及鼻腔出血各1 例，皮下、鼻腔，消化道或尿道等多部位出血8 例。7 例致死性出血分别为:脑出血4例，蛛网膜下腔出血、上消化道出血各1 例，皮下及消化道等多部位出血1 例。2.2 出 血病例与未出 血病例(对照组)比较 出血者(包括轻度和严重出血)与未出血者相比(见表1)，年龄偏低，高血压史、糖尿病史及房颤史的比 例较小，出血者的 平均收缩压也小于未出 血者;而出血组心脏瓣膜换瓣术的比 例及I N R 值高于对照组;随着I N R数值的 增高，各I N R 组出血所占的比 例呈逐渐增加趋势(趋势检验P=0.0 0 1);而性另 AI.B U N 及利尿剂、阿司匹林用药的比 例在两组间 无显著性差异。将严重出 血者与对照组相比(表中未列出)，结果与上述一致。表 1病例与对照临床资料比较 出 血组(全部，n 二 5 5)年龄(岁)5 8.2 1 1 3.3男性(%)5 3.7高血压史(%)2 4.1糖尿病(%)9.3心房颇动(%)6 8.5心 脏 瓣 膜 换 瓣 术(%)4 8.1应用利尿剂(%)4 1.3应用阿司匹林(%)4 2.9I N R3.0(%)5 2.9INR 4.41 2.4收缩压(S B P)1 2 4.6 土 2 5.0B U N(m m o l/L)6.9 土 4.2*X 2 趋势检验对照组(n=ll 0)P6 4.4土1 1.84 6.05 5.20.(洲 又0.3 7 22 4.19 7.71 4.95 8.75 7.18 6.77 6.97 0.54 7.1 0.0 0 1 0.0 2 7 0.0 0 1 0.0 0 1 0.3 9 3 0.8 1 80.0 0 1*.oo1046858 3.0士1.41 3 2.612 1.5 7.012.8 0 0.2.3 多因素分析 将上述单因素分析有显著性意义的变量代人多因素l o g is t i c 回 归模型中 进行拟和分析(I N R以 连续变量代人)，结果显示(表2)不论是全部出血病例还是严重出血者，华发林抗凝出血的独立危险因素均为:I I,R 值增高、无房颤史以及心脏瓣膜换瓣术后应用华发林;I N R每增加一个单位，应用华发林抗凝出血的危险升高 1.8 倍，严重出血的危险上升 1.7 倍。表2华发林抗凝出血的独立危险因素B O R(9 5%C I)P.ool001既002001.oo100.0.0.0.7 5 岁)I N R的最大值(3.3 1 士 1.4 7)有小于年轻人(3.5 6 土 2.0 6)的趋势(P 0.0 5);单因素分析尚显示，出血者的年龄较未出血者小。(5)心脏瓣膜换瓣术后应用华发林抗凝与出血的关系。在本研究中，心脏瓣膜换瓣术后应用华发林抗凝发生出血的危险增大，并独立于抗凝强度(INR)等其它危险因 素，此与H y l e k 等9 1对 应 用 华发 林 抗 凝发 生 脑出血危险因素的研究结果相一致。心脏瓣膜换瓣术后应用华发林抗凝发生出血危险增大的原因尚不清楚。S a o u r 等，研究显示，心脏瓣膜换瓣术者应用较低强度的 抗凝治疗预防血栓栓塞的作用并未降低，而出血的发生率下降。本研究结果进一步提示心脏瓣膜换瓣术者抗凝治疗的强度不应过大。(6)有无房颇对华发林抗凝出血的影响。.月 4.C h i n e s e J o u rna l o f Me d ic i n a l Gu id e2 0 0 4 V o l u m e 6 N o.l(S e r i a l N o.2 9)本研究单因素和多因素分析均显示，无房颤者应用华发林抗凝治疗发生出血的危险显著大于房颤患者，其原因也不清楚。此结果与对阿司匹林的研究结果相似:房颤患者使用阿司匹林治疗时，出血的危险并不增加 9 1,f 而无房颤者即使应用较小的阿司匹林剂量，出血的危险也显著增加10 1。本研究结果提示对无房颤的患者应用华发林抗凝治疗时应谨慎，应在有效抗凝的前提下调整较低的抗凝强度。在本研究中，房颤患者占 较大比 例(8 6.5%)，而非房颤患者例数较少(仅1 9 例，占1 3.5%)，因此本研究未能按有无房颤分层后，分别探讨抗凝强度(I N R)的上限，此有待于以后的进一步研究。(7)高血压与华发林抗凝出 血危险的关系。有关此方面研究的 结论尚 不一致。,1 1,12 1。在本研究中，血压升高或高血压史均不是华发林抗凝出血的独立危险因素。单因 素分析显示，出血组的平均收缩压小于未出血组，出血组中有高血压史者的比 例也较低。说明在临床工作中人们可能已经意识到了高血压引起出血的危险，对血压过高者抗凝时可能较谨慎或未予抗凝治疗。此外，在抗凝治疗中 可能也给予了积极的降压治疗。L e v i n e 等12 研究显示，高血压可能主要增加华发林抗凝治疗中 脑出血的危险，而在本研究中 脑出血仅有8 例(1 4.5%)。所有这些可能是本研究未发现高血压是华发林抗凝出 血危险因素的主要原因。本研究的不足之处:本研究选取了某一时期住院及门 诊病例作为对照，而不是随机选取了与病例同一时期的样本作为对照，因而本研究不排除存在有选择性偏倚的可能。但本研究中的对照为某一时期门诊及住院的连续样本，故这在一定程度上减少了选择性偏倚的发生。另外，在本研究中出血病例，特别是严重出血病例，例数相对较少，因此在各I N R 切点的出血的敏感度和特异度，尚 有待于以 后更大样本的 研究进一步证实。总之，本研究结果初步显示:I N R 值增大、心脏瓣膜换瓣术后以及无房颤史是华发林抗凝治疗中出血的独立危险因素，提示心脏瓣膜换瓣术后以 及无房颤者应用华发林抗凝时应谨慎;国 人应用华发林抗凝治疗时，INR的上限为2.5 可能为最佳值，I N R 3.0 可视为I N R的最高警戒点。本研究结果对指导国 人合理应用华发林抗凝治疗可能具有较重要的参考价值。参考文献1 F u s t e r V,R y d 6 n L E,A s i n g e r R W,e t a l.A C C/A H A P r a c t i c e G u i d e l in e s.C i r c u l a t i o n,2 0 0 1;1 0 4:2 1 1 82 A b d e l h a fi z A H.A r e v i e w o f a n t i c o a g u l a t i o n w i t h w a r f a r i n i n p a t ie n t s w i t h n o n v a lv u l a r a t r i a l fi b r i ll a t i o n.C l i n T h e r,2 0 0 1;2 3(1 0):1 6 2 8 一 1 6 3 63 H y l e k E M,S i n g e r D E.R i s k f a c to r s f o r in t r a c r a n ia l h e m o n h a g e i n o u t p a-t ie n t s t a k in g w a r f a r i n.A n n I n t e rn M e d,1 9 9 4;1 2 0:8 9 7 一 9 0 24 G o r te r J W.M a j o r b l e e d i n g d u r i n g a n t ic o a g u l a t i o n a f t e r c e r e b r a l is c h e m i a:p a t t e r n s a n d r i s k f a c to r s.S t ro k e P r e v e n t i o n I n R e v e r s i b l e I s c h e m ia T r i a l (S P I R I T).E u r o p e a n A t r ia l F ib r ill a t io n T r ia l (E A F T)s t u d y g ro u p s.N e u r o lo g y,1 9 9 9;5 3:1 3 1 9 一 1 3 2 75 C h e n h s u R Y,C h i a n g S C,C h o u M H,e t a l.L o n g 一 t e r m t r e a t m e n t w it h w a r fa r i n i n C h i n e s e p o p u l a t io n.A n n P h a rn la c o th e r,2 0 0 0;3 4:1 3 9 5-1 4 0 16 C o p l a n d M,W a l k e r I D,T a i t R C.O r a l a n t i c o a g u l a t i o n a n d h e m o r r h a g i c c o m p li c a t io n in a n e ld e r ly p o p u la t io n w ith a t r ia l fi b r ill a t io n.A r c h I n te n M o d,2 0 0 1;1 6 1:2 1 2 5 一 2 1 2 87 B e y t h B J,L a n d e f e k l C S.O u t c o m e s o f w a r f a r i n t h e r a p y:l e s s o n s f r o m t h e r e a l w o r l d E d ito r ia l .M a y o C lin P ro c,1 9 9 5;7 0:8 0 6 一 8 0 88 S a o u r J N,S i e c k 1 0,M a m o L A,e t a l.T r i a l o f d i ff e r e n t i n t e n s i t i e s o f a n-t i c o a g u l a t i o n i n p a t i e n t s w it h p r o s t h e t i c h e a rt v a l v e s.N E n g l J M e d,1 9 9 0;3 2 2:4 2 8 一 4 3 29 H a rt R G,B e n a v e n t e 0,M c B r id e R,e t a l.A n t it h r o m b o t i c t h e r a p y t o p re v e n t s t ro k e i n p a t i e n t s w it h a t r ia l f i b r i ll a t i o n:a m a t s 一 a n a l y s i s.A n n I n t e r n M e d,1 9 9 9;1 3 1:4 9 2 一 5 0 11 0 H a n s s o n L,Z a n c h e t t i A,C a r r u th e r s G,e t a l.E ff e c t s o f i n t e n s iv e b l o o d 一 p r e s s u r e l o w e r i n g a n d l o w 一 d o s e a s p i r i n in p a t i e n t s w i t h h y p e r te n s i o n:p r in c ip a l r e s u l t s o f t h e H y p e r te n s i o n O p t i m a l T r e a t m e n t (H O T)，d o m i s e e d t r a l.L a n c e t,1 9 9 8;3 5 1:1 7 5 5 一1 7 6 21 1 F i h n S D,M c D o n e ll M,M a r t in D,e t a l.R i s k f a c t o r s f o r c o m p li c a t i o n s o f c h r o n i c a n t i c o a g u la t i o n.A n n I n t e r n M e d,1 9 9 3,1 1 8:5 1 1 一 5 2 01 2 L e v i n e M N,H i r s h J,L a n d e f e l d S,e t a l.H e m o n f ia g i c c o m p li c a t io n s o f a n t ic o a g ul a n t tr e a t m e n t.C h e s t,1 9 9 2;1 0 2(S u p p l):3 5 2 S 一 3 6 3 S(上接4 0 页)溶液和混合细胞增生没有受到明显的抑制，因此不能用于细胞外照射治疗，而N在细胞内对细胞的 增生代谢有无影响目 前尚待研究。c o r o n a ry a t h e r o s c l e r o t ic l e s i o n s.J a m C o ll C a r d io l,1 9 9 4;2 3(1):5 9 一 6 5F i s c h e ll T A,K h a m r a B K,F is c h e ll D R.L o w 一 d o s e.p a r t i c l e e m i s s i o nf r o m s t e n t w i re r e s u l t s inco m p l e t e,l o c a l i z e d in h i b i t i o n o f s m o o th m u s c lec e l l 画l i f e r a t i o n.C i r c u l a t io n,1 9 9 4;9 0(6)5 M i n t z G S,P i c h a r d A F,K e n t K,e t a l.:2 9 5 6-2 9 6 3E n d o v a s c u l a rs t e n t sm面ce参考文献1 何 勇，周 峻，窦 科 峰，等.肝 细 胞 生 长 因 子 在 人 肝 细 胞 中 的 表 达 及 对6 肝 细 胞 损伤的 保 护 作 用.中 华医 学 杂志，2 0 0 2;8 2(4):3 3-3 52 张迎光，黄志兰，任冬青，等.不同剂量R 射线对新西兰兔血管 平滑肌 细 胞的 影响.第四 军医 大 学学 报，1 9 9 7;1 8(4):8 2 一 8 4 7Ma c l e o dcell u l a r i，S t r a u s s B H,D e J o n g M,e t a l.P r o l i f e r a t io n a n ds y n t h e s is o f s m o o th m u s c l e cel ls c u l t u r e d f ro me x t r a 一 卜-n nr e s t e n o s is 场e l i m i n a t e g e o m e t r ic r e m o d e l i n g a s e r i a l in t r a v a s c u la r u l-t r a s o u n d s t u d y.J A m C o ll C a r d io l,1 9 9 5;2 5:7 0 1 一 7 0 5V e ri n V,U r b a n P,P o w p s k i Y,e t a l.F e a s i b i l it y o f i n t r a 一。o ro n a ryb e t a-r a d i a t i o n t o r e d u c e r e s t e n o s i s a f te r b a ll o n a n g io p l a s t y,:a c l in i c a lp i l o t s t u d y.C ir c u l a t io n,1 9 9 7;9 5:1 1 3 8 一 1 1 4 4C o n d a d o J A,W a k s m a n R,G u t d i e l 0,e t a l.b o n g 一 t e r m a n g io g r a p h i c a n dc l in ic a l o u t c o m e a ft e r P I C A a n d i n t r a c o r o n a ry r a d i a t io n t h e r a p y i n h u,.C ir c u l a t io n,1 9 9 7;9 6(3):7 2 7 一 7 3 2