从肺论治原发免疫性血小板减少症.pdf

从肺论治原发免疫性血小板减少症北京中医药大学东直门医院潘彦君 董 石 于 航 李萌菲 翟昌明 董 青 姜 苗（北京）提要 原发免疫性血小板减少症（）是由体液免疫和细胞免疫共同介导的慢性复发性自身免疫性疾病，属临床常见的难治性出血性疾患。笔者通过理论探讨及临床实践，认为肺脏功能失司是其发病过程中重要病理环节之一，临证运用“清肺热、化瘀滞，健肺脾、调升降”为治则治法，疗效显著，为难治性血液系统疾病的治疗提供了新思路。关键词 原发免疫性血小板减少症；血证；肺；从肺论治；清肺热化瘀滞；健肺脾调升降中图分类号：文献标识码：文章编号：（）（）（），；北京中医药大学资助项目：北京中医药大学生命科学学院（北京）通信作者：姜苗，男，博士、主任医师、博士生导师。原发免疫性血小板减少症（），是一种由患者对自身血小板抗原的免疫耐受性丢失，致使体液免疫和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏以及巨核细胞成熟障碍，并以孤立性外周血小板减少和不同程度的各部位出血为主要特点的获得性出血性疾病。当前现代医学治疗 多以糖皮质激素、促血小板生成药物为主，必要时予脾切除或输血治疗。以上疗法虽能在一定程度上提升血小板，但糖皮质激素长期应用的副作用令患者难以接受，促血小板生成药物如重组人血小板生成素疗效有限，血小板生成素受体激动剂如艾曲泊帕存在肝毒性及加大血栓风险的副作用，限制了该药物的使用。对比现代医学疗法，中医通过辨证论治多可取得较好疗效，与西药联用可降低患者耐药性，缓解不良反应发生，具有减毒增效、提高患者生存质量等显著优势。笔者及其团队在前人从脾从肾论治的基础上，从临床实践出发，通过对历代文献的研究与解读，提出“从肺论治”并付诸实践，取得较好疗效。今浅述如下，希冀为中医治疗 提供新的治疗策略和组方方案。火盛气伤、瘀血阻络是 病因病机的主要特征 患者多以皮肤、黏膜甚则内脏出血为主要临床表现，当属中医“血证”范畴。景岳全书血证 指出：“盖动者，多由于火，火盛则逼血妄行，损者，多由于气，气伤则血无以存。”又有血证论：“经隧之中，既有瘀血踞住，则新血不能安行无恙，终必妄走而吐溢矣。”基于历代医家经验与理论总结，年 成人原发免疫性血小板减少症中医诊治专家共识 指出：本病的根本病机在于脏腑功能失调，气血运行紊乱，其主要特点是火盛气伤，瘀血阻络，当属虚实夹杂之证，并以出血证候和（或）虚损证候为主要临床表现。笔者通过多年的临床实践发现，肺脏功能受损 年 第 卷 第 期 河 北 中 医 药 学 报 是 发病过程中重要病理环节之一，其初起多以肺热内郁、灼伤血络、络伤血瘀为主，随病情进展，则见肺脾气虚、肺失清肃、脾失升清，以致气机升降失调、治节失司而统摄无权，终至热毒、血瘀、气虚三者互为因果、相互胶着为病，病情多缠绵难愈。从肺论治 理论基础坚实、学术脉络清晰脾居中焦，运化水谷，为气血生化之源；肾藏精，主骨生髓，现代医学证实骨髓为主要造血器官，故中医治疗 多从脾、肾论之，从肺论治的思路则鲜有论述。实际上，从肺论治“血证”的理论基础坚实、学术脉络清晰。肺的生理功能与脉安血宁息息相关中医基础理论认为血的生成以水谷精微和肝肾之精为物质基础，并在五脏的共同作用下“化赤”而成。其中，肝藏血，肾藏精，脾主运化，心主血脉，皆与血液的化生密切相关，而对肺与血液化生的论述则提及较少。中医藏象理论将肺脏生理功能概括为“主气，司呼吸；主宣发肃降；通调水道；朝百脉而主治节”，为“相傅之官”。实际上，通过对黄帝内经 等经典的研读，不难发现，肺直接参与了血液的生成、输布、运行、代谢等各个关键环节。首先，肺是血生成的重要场所。灵枢营卫生会 曰：“人受气于谷，谷入于胃，以传与肺，五藏六府，皆以受气。”“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血，以奉生身，莫贵于此。”由此可见，肺是血生成的重要场所。其次，肺参与了血生成的全过程。灵枢决气 曰：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”灵枢痈疽 云：“中焦出气如露，上注溪谷，而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血。”阐述了血液生成的基本路径，即食饮入胃，通过胃的腐熟、脾的气化，将水谷精微化气上输于肺，其精微物质中最纯净的部分称之为营而入于肺脉，而后独行经隧，注于溪谷，外渗孙络，在肺的气化作用下，与津液调和，化赤为血。灵枢邪客 谓：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血。”营气与津液是血液的重要组成成分，素问经脉别论篇 曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也。”以上皆体现了肺脏全过程参与血液化生的重要作用。第三，肺对血的运行和代谢发挥着关键作用。素问灵兰秘典论 中提到“肺者，相傅之官，治节出焉”，其中肺主治节指肺气具有治理调节呼吸运动及全身之气、血、津液运行输布的作用，通过肺气宣降调节呼吸运动、调理周身气机、治理津液代谢，并促进血液运行，通过肺朝百脉和气的升降出入，辅佐心脏，调节血行，是对肺主要生理功能的高度凝练。素问经脉别论 云：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉，脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉。”周身血液经过百脉会聚于肺，通过有节律的呼吸运动“更替清浊”，“清者为营、浊者为卫，营行脉中、卫行脉外”，进而调节一身气机，推动血行，促进代谢，循环往复，周而复始。本草纲目 云：“气者血之帅也。气升则升，气降则降；气热则行，气寒则凝。”类经 曰：“肺主气，气调则营卫脏腑无所不治。”肺主一身气机，肌体营卫之气、经脉流气以及各脏腑功能活动之气皆受肺的统领和治理。以上论述均为从肺论治血液病提供了理论依据。此外，心主血脉，与脉管、血液构成了一个相对独立的系统，共同维持血液循行；脾主统血，脾气健旺则统摄血液循行于脉内，防止血溢脉外；肝主藏血，在肝气疏泄的协调下，配合肌体不同生理状态的需求，调节循环血量，以维持血液循环及流量的平衡；肾主骨生髓，肾精充沛，则血液化生有源；五脏皆参与血的生成、输布、运行与代谢，而肺脏的作用尤为关键。肺的病理改变与血不归经密不可分中医典籍中对肺脏功能失司致出血性疾病的发生亦有描述。其中又有标本虚实之分，标实在于热与瘀，本虚多责之于肺与脾。一言“标实”。重订严氏济生方 曰：“肺主气，血为营，气为卫，相随上下升降，无有休息者节宣失宜，必致壅闭，遂不得循经流注，失其常度，故有妄行之患焉。”提出或因外邪闭肺，或因肺气虚损，以致肺失宣降，治节无权，气不行血而血行瘀滞，形成瘀血；然瘀血阻络，血难归经，肺气难以除旧以更新，血液渗溢脉外而见出血；故瘀血既为病因，又为病理产物，贯穿疾病始末。史载之方诊失血 载“若肺脉浮以数，又肺脉微弦而紧，则骨蒸咯血”或“肺脉浮大而散，心脉大，鼻暴衄”，从临床实证角度体现了寸口肺脉有热，灼伤脉络，或肺热亢盛，气血冲逆则见出血。以上皆阐述了或因肺中郁热，或因肺气壅闭而气血瘀滞，致使血不循经而妄行的病变机理。二言“本虚”。诸病源候论 曰：“肺主气而河 北 中 医 药 学 报 年 第 卷 第 期 开窍于鼻今劳伤之人，血虚气逆，故衄，衄者，鼻出血也。”理虚元鉴 云：“治虚有三本，肺、脾、肾是也。肺为五脏之天人之病，或为阳虚，或为阴虚阴虚为本者，其治之有统，统于肺也。”提出了以肺为核心的“三本、二统”治虚理论。由此可见，病久肺气虚损，或劳倦伤脾，以致肺失清肃，脾失健运，气机升降失调，治节失司而统摄无权，则血不循经，渗溢脉外而出血。如渗溢肌肤，则成肌衄或紫斑；渗溢胃肠，则为便血；气虚失摄，冲任失固，亦可渐成月经过多或崩漏不止等病证。当代医学对肺组织与血液系统相互关系的微观辨证 血小板作为骨髓巨核细胞释放的碎片样胞质，参与凝血、炎症、伤口愈合等病理生理过程，其数量减少与临床各类出血性疾患息息相关。近年来，现代医学对肺组织和血液系统关系的研究不断深入。年 等通过实验研究首次发现，人和哺乳动物的肺血管内存在大量巨核细胞，并处于成熟、活跃状态，但肺内巨核系统能否释放血小板尚未得到证实。直至 年美国 教授等首次提出肺组织具备发生血小板的功能。年美国 团队在此基础上深入研究，通过“”基因工程系统，对骨髓造血功能缺陷小鼠进行双向肺移植实验，其结果确证：肺内存在可产生血小板的巨核细胞或前体，且肺内定植造血细胞亦具有骨髓“归巢”功能，在骨髓造血功能缺陷时，帮助血小板及部分血细胞重新回到骨髓，起到改善并重建多样系造血细胞家族的关键作用。这一发现说明肺内微环境具备一定造血潜能，肺脏亦可作为骨髓造血的附属器官，在血小板的生成及运输中发挥重要作用。同时，似乎也在一定程度上阐释了中医“金水相生”（暨肺属金、肾属水、肾主骨生髓，金母生子水、水足又可以润金）的理论。通过中医整体观念基础上的宏观辨证与现代医学实证研究上的微观辨证相结合，印证了上文中“肺主气、司呼吸；主宣发肃降；通调水道；朝百脉而主治节，参与血液生成、输布、运行、代谢全过程”的相关论述。除此之外，笔者基于以上宏观辨证与微观辨证相结合的中西医结合思路，在血液系统疾病的临床辨治思路上针对不同细胞来源有不同侧重，如红细胞减少相关疾病多从肾论治入手，白细胞减少相关疾病多从脾胃论治入手，血小板减少相关疾病多从肺论治入手，全血细胞减少则往往需要肺脾肾同调。这与现代医学对血液系统的相关研究亦有不谋而合之处，这一方面基于中医传统理论和历代医家实践，另一方面又借鉴了现代医学的研究成果，如 团队的研究阐述了肾脏功能对促红细胞生成素（）的合成与分泌至关重要，已经成为肾性贫血和癌性贫血的常规治疗用药；倪泉兴等在临床观察中发现，胃肠道肿瘤患者的白细胞介素（）水平明显低于正常对照组，其胃黏膜上皮细胞的损伤程度亦与 水平呈负相关，而 作为多功能细胞因子中的研究热点，除其强大的免疫调节功能外，还是一个造血调控因子，尤其对中幼粒白细胞的成熟及趋化有着重要影响。综上所述，笔者基于 患者多以热毒、血瘀、气虚胶着为病的病理基础，强调肺脏功能失司、肺脾气机的不燮和在疾病发生发展中的重要影响，提出从肺论治为主的“清肺热、化瘀滞，健肺脾、调升降”治法，临床疗效显著。基于“清肺热、化瘀滞，健肺脾、调升降”理论辨治 笔者在治疗 过程中一则强调“清肺热、化瘀滞”，凉血活血以祛标实；二则注重“健肺脾、调升降”，顾护肺脾之气以扶本虚，并基于疾病本虚标实、虚实夹杂的根本病机，祛邪扶正，畅达周身气机，以促进肺主治节、脾主升清功能的恢复，同时兼顾五脏，共奏血液化生之效。标实 清肺热以宁血安脉，化瘀滞以除旧更新 清宣肺热，肃肺宁血：导师姜苗总结临床经验“凡一切血证，因肺经有热，气不清和，又以其居高，失于清肃，以致气血牵动，血行逆乱”。笔者基于中医经典，并结合姜师临床经验，发现肺经郁热是 发病过程中重要病理环节之一，故临证治疗强调清肺热、肃肺气以宁血脉，组方用药擅清金保肺以助其治节，从辛凉轻剂入手，常用桑菊饮。肺热壅盛者，多选麻杏石甘汤。此外，亦常选用金银花、金荞麦、白花蛇舌草等清肺热或配以酒大黄、虎杖以清肠保肺。肺为娇脏，清虚而位高，选方用药宜轻清不宜重浊，即“治上焦如羽，非轻不举”；肺喜润恶燥，不耐寒热，故用药皆以甘寒培元清本，不欲以苦寒伤生发之气，使肺气自降，清肃之令得行而血归原经。凉血活血，祛瘀生新：凡“吐衄便漏，其血无不离经盖血初离经，清血也，鲜血也，年 第 卷 第 期 潘彦君，等：从肺论治原发免疫性血小板减少症 然既是离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血”，而“瘀血不除，新血不生”。笔者认为 的发生或因外邪闭肺而气血壅滞，或因肺脾气虚而因虚致瘀，患者虽以出血为主要特征，但治法不应拘泥，不可一味收涩止血，强调“通因通用、祛瘀生新”在出血性病证治疗中的重要性，当于精准辨证的基础上大胆运用活血之品，如：丹参、三棱、莪术、桃仁、红花、土鳖虫、三七等；热象明显者搭配紫草、茜草凉血活血；临床出血严重者，配以茜草炭、海螵蛸收涩止血，茜草炭止血之余又能祛瘀通经，海螵蛸除收敛固涩外，尚可补肾填精，二者配伍既可收涩止血，又能益肾生髓、化瘀通络。笔者在应用祛邪药物时，常寒温并济，升降相因，活血与止血相制为用，强调以适为度，不可过度戗伐，以免损伤正气。本虚 健运肺脾，同调五脏 肃肺运脾，条畅气机：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，其所受之气大抵是肺中清气，即“食饮入胃，脾气散精，泌糟粕，蒸津液，上灌肺脉，化赤为血”。笔者强调肺金清肃、主治节、朝百脉以及脾阳升清、主运化、作为气血生化之源对血液生成的重要影响，故临证治疗当顺应“脾升肺降”的生理特性，一则清肃肺金，二则升发脾阳，注重“以健为运”，并灵活运用补法，多用平补、缓补、巧补，切忌大补、峻补、呆补，以防滋腻之品闭门留寇，加重病情。临床治疗阴虚肺燥为主证的 患者，笔者常用清燥救肺汤，其中重用桑叶，取其轻宣凉润之意，使肺热得宣而肺气自降，石膏清肺卫而宣肺气，麦冬滋肺阴而润肺膏，三者配伍，宣中有清，清中有润，肺金得养，其气自降；搭配杏仁、炙杷叶降泄肺气，杷叶炙用，在降气之余又无苦寒伤肺之忧；适当配以党参、甘草补益肺脾，使清中有补，诸药相伍，肺热得宣、阴伤得润、气虚得补、肺气得降，清宣与润降有序结合，共同促进肺主治节功能的恢复。此外，笔者提倡治疗本病必须顺应脾升胃降的生理特性，强调“胃以通为顺，以降为和，以喜为补”，选方用药当寓通于补，注重消食导滞药的应用。临床中常灵活应用焦神曲、炒山楂、生麦芽以醒脾助运，在传统“焦三仙”的基础上以生麦芽易焦麦芽，因取其清轻生发之气，在醒脾开胃之余，助肝气疏泄以行肾气；易焦山楂为炒山楂，在健胃消食的同时，又可行气散瘀，与焦神曲共用，使中焦健运而“水谷精微得以变化而赤”。适当搭配莱菔子、鸡内金等健胃助运，使脾升胃降，气机条畅，补而不滞，亦有间接补益中焦之妙。所谓“变化而赤”，笔者认为其过程一则依靠心阳、脾阳、肾阳的温煦，因此在用药上强调甘寒清热而不可苦寒直折；二则有赖胃肠的受纳腐熟以及小肠的泌别清浊，即小肠将胃初步腐熟的水谷，区分为精微和糟粕两部分，前者通过脾气运化，上传心肺，化而为血，布散周身，后者转输大肠，形成粪便，排出体外。此亦与肠道菌群微环境和循环血液白细胞的动力关联性相暗合，团队通过粪菌移植实验，观察循环血液中白细胞的数量和活力，其研究结论证实：肠道菌类群与白细胞数量的毎日変化相关，且肠道微生物组成的共同响应具有一定造血动员潜能。因此笔者于临床治疗中常嘱患者食用枸杞、红衣花生、红糖、红枣、赤小豆等红色食物，暗合笔者博士后传承导师 已故首都国医名师周平安先生“五红汤”之意，促进“变化而赤”的过程，此亦是中医取类比象、五行相宜理论的具象化体现。扶助肺气，同调五脏：“有形之血不能速生，无形之气首当急固”，益气与养血当相伴为用。临床治疗肺气虚为主证的 患者，笔者常用补肺汤，以生黄芪、党参补益肺脾，桑白皮、紫菀、五味子肃肺敛气，并以四君子补益中焦，培土生金，不仅能扶助正气、益气养血，亦有降气肃肺，复其治节之妙。此外，血液的化生与运行亦与肝藏血、肾藏精、心主血脉息息相关，当在肺气条畅、治节得出，脾气健运、升清无碍的基础上，兼顾五脏。其中尤其强调“金水相生”，方选百合固金汤为主方，肾虚症状明显者，常酌情合用五子衍宗丸、六味地黄丸系列方等。对虚损表现明显者常重用仙鹤草，既可收敛止血，又可补虚固脱，以上诸药可共奏扶正补虚、同调五脏以助血液化生之效。结语 属临床难治性出血性疾病，当前现代医学治疗亦伴有诸多不良反应，而中医药基于其有效性及安全性，在 的治疗中具有独特优势和应用前景。笔者基于多年临床经验积累，认为 属本虚标实、虚实夹杂之证，其治疗除从脾肾辨治外，提倡从肺论治，强调“清肺热、化瘀滞，健肺脾、调升降”以祛邪扶正。针对“标实”，注重“清金保肺”“逐瘀生新”，强调应用祛邪药物时，当相制为用，以适为度，以“和”为期；针对“本虚”，注重从肺脾论治，在（下转第 页）河 北 中 医 药 学 报 年 第 卷 第 期 郑筱萸 中药新药临床研究指导原则 中国医药科技出版社，马洪川，陈华玲，朱瑞，等 达格列净联合二甲双胍治疗肥胖 型糖尿病及对血清补体、氧化应激因子和血液流变学的影响 临床和实验医学杂志，（）：刘金瑞，张靖华，吴秋杰，等 钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂达格列净对 型糖尿病肾病肾移植患者血糖及肾功能的影响 临床内科杂志，（）：王晓曦，王昌明，王沛坚 达格列净对糖尿病足患者临床疗效及外周血 炎性小体表达的影响 四川医学，（）：梁志刚，张崭崭，李宝京，等 尿毒清颗粒联合缬沙坦胶囊治疗糖尿病肾病大量蛋白尿临床观察 中华中医药学刊，（）：魏晓岩，李迎婕，贾军利，等 尿毒清颗粒联合非布司他对慢性肾脏病合并高尿酸血症患者血管内皮功能、炎症反应的影响 现代中西医结合杂志，（）：，郭鹏 前列地尔联合碳酸氢钠呋塞米及尿毒清颗粒治疗慢性肾功能不全患者临床研究 中国药物与临床，（）：葛红娣 尿毒清颗粒联合左卡尼汀对维持性血液透析患者营养不良、微炎症状态及生活质量的影响 河北医药，（）：赵瑾，袁立英，罗亚舟，等 尿毒清颗粒联合左卡尼汀对维持性血液透析患者营养不良、微炎症状态及生活质量的影响 中华中医药学刊，（）：，（）：和欢，张庚良，田淋蓥，等 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