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妇女更年期综合症治疗新药

复方雌二醇/左炔诺孕酮控释贴片

哈尔滨健迪医药技术有限公司

一、项目主要研究内容的国内外技术现状和发展趋势，以及与项目有关的技术领域的国内、外专利申请和授权情况

国外首家上市情况：德国Schering AG公司于2003年11月24日宣布，美国FDA已批准复方雌二醇/左炔诺孕酮控释贴片[Climara Pro(R)（estradiol/levonorgestrel 经皮系统）] 1周使用1次用于治疗妇女更年期综合症。
贴片规格：雌二醇/左炔诺孕酮=4.4mg/1.39mg

1、国内、外技术研究现状和发展趋势
女性性腺—卵巢，自35～37.5岁即开始生理性退化，使雌激素的分泌逐渐减少直至消逝，使全身受雌激素控制的皮肤、粘膜、骨素、内脏、肌肉、血管、神经等400多个部位的组织或器官发生退行性变化，而出现60多种不同程度的临床表现：
心脑血管系统 潮热出汗、心慌气短、胸闷不适、心律不齐、血压波动、高血脂、头痛、眩晕、耳鸣、眼花。
神经精神系统 性格改变、情绪波动、烦躁不安、消沉抑郁、焦虑、恐惧、失眠、多疑、记忆力减退、注意力不集中、思维和语言分离，甚至轻生。
泌尿生殖系统 月经紊乱(血量增多或减少、周期缩短或延长)、阴道干涩、性交疼痛、性欲减退、阴道炎、尿道炎、外阴炎、肛门周期炎、外阴瘙痒、外阴白斑、膀胱炎、乳房萎缩、乳腺增生、应力性尿失禁(憋不住小便)。
骨骼肌肉系统 骨质疏松、肌肉酸胀痛、乏力、关节足跟疼痛抽筋、驼背、身高变矮、关节变形、易骨折、指甲变脆、脱发。
皮肤粘膜系统 干燥瘙痒、弹性减退、光泽消失、水肿、皱纹、老年斑、口干、口腔溃疡、眼睛干涩、皮肤感觉异常(麻木、针刺、蚁爬、温度降低等)。
消化功能系统 恶心、咽部异物感、嗳气、胃胀不适、腹胀、腹泻、便秘。

更年期综合征既然是由于卵巢功能衰退所引起的，因此，激素治疗可以取得良好的效果。即从体外给予一些具有性激素活性的药物，补充体内性激素分泌的不足，用来调节机体内分泌，纠正因性激素缺乏而引发的各种健康问题。绝经前后的妇女采用“激素补充疗法”，不仅可以缓解由于卵巢功能衰退雌激素分泌不足出现的诸如潮热出汗、头晕失眠、无名烦躁、阴道干燥、性欲减退等以植物神经紊乱为主，包括心理障碍在内的一系列症状，而且还可以预防因性激素长期缺乏而可能发生的心血管病、骨质疏松症及老年性痴呆等疾病。
根据更年期疾病特点等上述情况，德国Berlex公司开发了Climara Pro(雌二醇/左炔诺孕酮)用于治疗妇女更年期综合症的透皮贴剂。
德国Schering AG公司于2003年11月24日宣布，美国FDA食品药品管理局已批准Climara Pro(R)（estradiol/levonorgestrel 经皮系统）用于治疗妇女更年期的症状。Climara Pro(R)为一种轻薄、半透明的贴片，是第一个在美国被核准与荷尔蒙疗法并用的1周使用1次之贴片。Schering总公司计划由其在美国的子公司Berlex公司负责营销，预计于2004年1月开始于美国市场上市。
荷尔蒙疗法为有效减轻更年期症状的方法之一，Schering公司产品Climara Pro(R)将可提供妇女两种普遍被接受的低剂量荷尔蒙。经皮吸收贴片的技术能够持续递送同一低剂量的荷尔蒙于人体，且其剂量低于一般药丸，Climara  Pro(R)每天能够透皮给药0.015 mg 左炔诺孕酮及0.045 mg 雌二醇。雌二醇为人体内为一种由卵巢制造出最活跃的雌激素。这种治疗方法被准许用于治疗更年期严重的血管收缩神经症状，例如：热潮红及夜汗症。
Climara  Pro(R)药物中的左炔诺孕酮本身为一种黄体激素常被用于各种妇女健康的产品，现已被超过百万以上的病人使用超过二十年以上。Climara  Pro(R)这种贴片也含有雌二醇成分，雌二醇为一种雌激素，与女性更年期前身体所分泌的相同。此贴片容易贴附于皮肤上，经皮吸收连续递送荷尔蒙剂量于体内，达到治疗的效果。因添加左炔诺孕酮成分，Climara Pro(R)适用于拥有完整子宫的更年期妇女。
内源性雌激素在女性生殖系统和第二性征的发育和维持机体正常中起主要作用。尽管循环系统中雌激素存在相互转化的动态平衡，但是雌二醇却为身体内主要的雌激素，其在受体水平下效能远远大于其代谢物（雌激素酮、雌三醇）。成年女性正常循环中雌激素的主要来源为卵巢滤泡，根据月经周期的具体时相，每日分泌70-500微克的雌二醇。更年期后，大多数的雌激素是由雄激素转化而来，主要由肾上腺皮质分泌，在外周组织形成雌激素酮。因此，雌激素酮及其磺化化合物硫酸雌激素酮为更年期妇女体内循环中主要的多余的雌激素。雌激素通过结合雌激素反应组织的核内受体发挥作用。循环中雌激素通过负反馈机制调节垂体分泌促性腺激素、LH和FSH。雌激素减少更年期妇女上述激素水平的升高。
左炔诺孕酮抑制促性腺激素的形成导致叶泡生长延迟和抑制卵巢的功能。对含有雌激素的孕酮导致更年期妇女子宫内膜的生化以及性态特征的作用研究表明左炔诺孕酮可以拮抗雌激素子宫内膜的生殖作用。
对缩血管症状的作用 0.045 mg的雌二醇/0.030左炔诺孕酮每周给药，安慰剂对照，研究药物对更年期妇女发生的中至重度缩血管作用的缓解作用，临床研究进行12周（n＝183，平均年龄为52.1±4.93岁，82.0 ％为高加索人种）。对于中至重度的潮热的缓解程度和发作次数，0.045 mg雌二醇/0.030 mg左炔诺孕酮剂量规格统计学效果好于安慰剂，见表2和3。Climara Pro与0.045 mg雌二醇/0.030 mg左炔诺孕酮在雌二醇给药结果相同。（见 临床药理，药代动力学）。
对子宫内膜的作用 412例更年期妇女（未进行子宫切除术）进行1年临床研究，连续给药Climara Pro，或给药仅含雌二醇透皮系统，子宫内膜活检评价结果显示给药Climara Pro无增生现象发生，表4总结了这些临床结果（治疗人群的意向性分析）。
WHI研究
WHI注册记录了总数为27000例主要健康更年期妇女来评估利弊风险，研究以每日单独给药0.625 mg结合型雌激素（CE）或者每日给药0.625 mg结合型马雌激素联合2.5 mg甲羟孕酮醋酸酯（MPA）与安慰剂对照来观察药物对某些慢性病的治疗作用。冠心病（CHD）（非致死性心肌梗死和CHD死亡）的发病率为主要终点事件，研究同时患有侵入性乳腺癌做为不良反应结果情况。“全身指数”（“global index”）包括CHD、侵入性乳腺癌、中风、肺栓塞（PB）、子宫内膜癌、直结肠癌、髋部骨折和其它原因的死亡最早发生时间，本研究未评价CE或CE/MPA对更年期综合征的影响。
仅给药CE的小组持续进行研究，尚无结果报导。CE/MPA的小组研究早早因为包括在“全身指数”中具体用药好处事件不如给药所带来的乳腺癌和心血管事件大，根据事前确定的停药原则而停止用药。CE/MPA小组研究结果（实验对象包括16608例妇女，平均年龄63岁，年龄范围在50-79岁，其中83.9 ％为白人，黑人6.5 ％，西班牙人种为5.5 ％）。表5揭示了后续研究5.2年的不良事件的平均发生率。

2、项目有关的技术领域的国内、外专利申请和授权情况
Climara Pro由德国先灵公司开发，并在美国和欧洲等地申请了相关专利保护。
我国尚未上市，也无进口，无专利保护及行政保护。按照我国新的《药品注册管理办法》（试行）的有关规定，本品符合化学药品注册分类第3（1）类新药。无临床研究以及应用方面的报导。

二、新产品的主要研究内容、初步工艺路线和关键技术
1、主要研究内容
本品按照新药开发的要求，需要进行制剂基质处方、药理毒理和质量稳定性等各个方面的研究。本制剂的开发重点在于如何控制药物稳定透皮吸收，使药物在体内有效达到血药浓度，维持长时间稳定地发挥治疗作用，减少药物对皮肤的刺激，降低毒副作用等方面都是研究的重点。
2、初步工艺路线
考虑成本核算，制备的难易程度等综合因素，我们采用简单易行的制备方法。以基质控释型贴片作为制备贴片的给药系统。
本方案是在美国专利基础上，进行优化设计，在保持贴片的皮肤黏附能力的基础上的同时，改善了药物的成型度；在保证透皮吸收效果的同时，尽量减少贴片的体积，降低了促渗剂的用量，减少药物与辅料对皮肤的不良反应。
（1） 所需基质辅料（略）
（2）所需实验仪器装置
四颈瓶、冷凝管、恒温系统、电动磁力搅拌器、渗透池、高效液相分析系统、N2瓶等。
（3）实验流程（略）
（4）透皮吸收测定（略）
（5）皮肤的处理（略）
（6）各项考察标准（略）

3、关键技术
本产品研究的关键技术在于控制药物稳定透皮吸收，并有效达到血药浓度，保持稳定的治疗浓度时间在7天。
本产品开发的关键技术能有效地降低药物对皮肤的刺激，改变基质工艺处方，同时降低生产成本。

三、新产品的主要技术特点和创新点、与同类产品区别和优势，可能取得的专利分析
1、新产品的主要技术特点和创新点
以基质系统作为贴片制剂的辅料，简化工艺，降低生产成本，同时实现长时间稳定给药。
减少有机溶媒的应用，本品对皮肤刺激性小。

2、与同类产品区别和优势
从目前国内市场来看，雌激素补充疗法药物（Estrogen replacement therapy，ERT）市场的制造商以外资、合资药厂居多，产品的价位相对较高，长期服用对国内的患者来说是一项难以承受的经济负担。本品进入市场价格在15元/贴左右，低价入市，满足广大患者的用药需求，必然在短时间内占有大份额的市场。成为患者的首选药物。
本品为复方制剂，补充荷尔蒙同时，尽力降低药物产生的副作用，模拟更年期前健康妇女体内的激素分泌方式、分泌量，由外源补充，满足更年期妇女卵巢机能下降导致雌激素分泌不足带来的潮热、颜面潮红等症状。左炔诺孕酮的应用减少了雌激素所带来的副作用，本品组方科学，将很快成为市场的新宠。
3、可能取得的专利分析
本品可以在制剂处方稳定后，申请药物制剂专利，目前该技术处于保密状态。
四、新产品的市场方面调查（包括目标市场、该类疾病的市场容量、新产品上市后预计的市场容量、竞争状况、新产品预测的价格等）。
1、目标市场
更年期妇女（说明：本品适用于未进行子宫切除术的患者）。
2、该类疾病的市场容量以及新产品上市后的预计市场容量
业内人士分析，在未来的10年中，国内雌激素补充疗法药物（Estrogen replacement therapy，ERT）市场将逐渐浮出水面并得到快速发展，成为21世纪医药市场中快速发展的分支产业之一。 　　
新的ERT治疗手段。从雌二醇到雌三醇，再到具有天然结构的雌激素，从单一雌激素治疗到雌、孕激素联合疗法，特别是新近研发的选择性雌激素受体调控剂（SERM），从肌肉给药到口服，从口服短效剂到口服长效剂，再到定量释放药物的透皮贴膜、软膏等，有力地推动着ERT的市场快速发展。如贴膜类制剂，在雌激素药中所占比例迅速上升，在美国，透皮制剂已占有12％的ERT市场。尽管在国内没有这么高的比例，但随着ERT市场的不断成熟，透皮制剂完全有可能成为发展热点。
医生的观念对ERT市场的发展影响很大。在20世纪90年代初，即使是妇产科医生，对ERT的接受程度也较低。随着国际间不断的医药交流合作，国外药厂纷纷将其产品介绍到中国市场，医生的观念正在逐步改变。表现之一就是有许多女医生，特别是妇产科的女医生，自己开始服用雌激素，同时向一些经济条件较好的女性推荐ERT。
消费者对ERT的认识在不断加深。这主要得益于受到良好教育的女性比例不断增加，自我保健意识不断提高；另一方面，雌激素制造商特别是一些外资、合资药厂及保健品厂，不遗余力地宣传ERT的重要性和好处，也促进了消费者对ERT的进一步认知。国内由于现在将雌激素类药列为处方药，市场的培养和发展比较缓慢。但激素类保健品的介入以及在各种大众传媒的广泛宣传，有望使公众对该概念的认知度在短期内得到明显提高。
医疗消费水平快速上升。我国GDP以每年7％～8％的速度增长，人均生活水平和医疗消费水平快速上升，药品的年增幅达到15％，使女性的经济承受能力和消费能力较以往更强，也愿意在自身保健方面有更多的投入。特别是在一些大城市和沿海发达地区，这方面的需求更为明显。 　　
社会老龄化进程加快，老年妇女人口不断增加，患者基数不断扩大。我国现在50岁以上的妇女就有1．5亿人，到2005年预计达1．6亿，到2010年达1．8亿。因更年期症状而导致生活质量下降，承受病痛者比比皆是，其中有明显更年期症状的约有10％～15％，4％～5％的人则有严重症状。据WHO统计，老年妇女疾病中仅老年性阴道炎就占22％。 　　
随着卫生保健条件的不断改善，人口预期寿命不断延长，亦即女性绝经后的寿命不断延长。2001年中国妇女平均寿命为74．5岁，预计到2005年为76岁，到2010年为77．2岁。随着平均寿命的延长， 需要雌激素补充治疗的时间将更长。
每一位未进行子宫切除的适龄妇女都将度过更年期，市场容量十分巨大，以处于更年期妇女1亿计算，市场占有量为5 %，那么保守估计年销售市场份额应该在7500万以上。
3、竞争状况
目前，更年期治疗方法有几种，即运动疗法、营养疗法、新理疗法以及激素补充疗法，可以说前3种方法作用是十分不确定的，轻度的更年期症状可能会得到缓解，对于重症更年期患者则以激素补充治疗为上策。
市场上较为惹人注意的产品太太口服液，更年丹等，前者批准文号为保健食品，通过良好的广告运作取得了一定的市场份额。
4、新产品的预测价格
经过市场预测，每帖价格为15元较为适宜，可以实现治疗周期1周的用药治疗，大大低于同类产品的市场价格，具有较强的竞争力。

五、新产品类别，适应症/功能方面分析（包括疗效情况，副作用情况）
1、新产品类别
本品属于更年期综合症的治疗药物。可以有效地减少更年期妇女的潮热、颜面潮红等症状。
2、适应症/功能方面分析（包括疗效情况，副作用情况）
未进行子宫切除术的妇女，Climara Pro适应症如下：用于更年期相关的中至重度的缩血管症状的治疗。

六、项目总投资预算（研制开发成本）、进展计划，获得生产批件的时间
1、项目总投资预算（研制开发成本）
本项目目前处于临床前研究阶段，预计包括临床研究费的研制开发成本约为150万元。
2、进展计划
目前本项目处于临床前研究阶段，经过小试研究，基本掌握了研制的关键技术。
3、获得生产批件的时间
预计本品在2006年后拿到生产批件。

开发单位：哈尔滨健迪医药技术有限公司

电话：[phone] 13503641910
传真：[phone]
E-mail: jiandi@

联系人：徐静