单纯新辅助化疗治疗进展期低位直肠癌的疗效分析.pdf

（编校：谈静）MODERNONCOI.31,No.1834112023年0 9 月现代肿瘤医学第31卷第18 期mous cells carcinoma by targeting miR-380-3p J.ModernOncology,2021,29(24):42754281.16ZHOU FJ,MENG S,WU XF,et al.LncRNA LINC00460 facili-tates the proliferation and metastasis of renal cell carcinoma viaPI3K/AKT signaling pathway J.J Cancer,2022,13(9):2844-2854.17 FU Y,HUANG R,LI J,et al.LncRNA ENSC00000254615 modu-lates proliferation and 5-FU resistance by regulating p21 and Cy-clin D1 in colorectal cancer J.Cancer Invest,2021,39(9):696-710.18 陈素华，马天江，张智慧，等.长链非编码RNALINC01419调控结直肠癌细胞增殖、凋亡、迁移侵袭的机制J.安徽医药，2022,26(3):572-577.CHEN SH,MA TJ,ZHANG ZH,et al.The mechanism by whichthe long noncoding RNA LINCO1419 regulates colorectal cancercell proliferation,apoptosis and migration and invasion J.AnhuiMedical and Pharmaceutical Journal,2022,26(3):572-577.19AYERDEN D,TAYFUR M,BALCI MG.Comparison of histopatho-logical findings of the colon adenomas and adenocarcinomas withcyclin D1 and Ki-67 expression J.Niger J Clin Pract,2021,24(11):1737 1741.20TAO H,ZHANG Y,YUAN T,et al.Identification of an EMT-re-lated lncRNA signature and LINCO1116 as an immune-relatedoncogene in hepatocellular carcinoma J.Aging（A l b a n y NY),2022,14(3):1473-1491.21SHEN S,LIANG J,LIANG X,et al.SNHG17,as an EMT-relat-ed lncRNA,promotes the expression of c-Myc by binding to c-Jun in esophageal squamous cell carcinoma J.Cancer Sci,2022,113(1):319-333.单纯新辅助化疗治疗进展期低位直肠癌的疗效分析王少怡，柏强善，陈东安空军军医大学第二附属医院（唐都医院）普通外科，陕西西安7 10 0 38【摘要】目的：评价单纯新辅助化疗治疗进展期低位直肠癌的疗效，同时探索新辅助化疗对直肠癌患者术后低位前切除综合征（lowanteriorresectionsyndrome,LARS）发生率的影响。方法：回顾性分析2 0 12 年0 1月0 1日至2 0 2 1年0 1月0 1日,我院普通外科治疗的临床进展期且接受腹腔镜根治术的6 0 例直肠癌患者临床资料。根据患者是否接受新辅助化疗分为新辅助化疗(NACT)组和辅助化疗（ACT)组。回顾性分析对比各组病人的一般临床资料、化疗不良反应、手术并发症、手术时长、手术出血量、住院时长、住院费用、肿瘤标志物转阴率、肿瘤缓解率、肿瘤降期率、化疗后肿瘤反应等级、术后无病生存曲线、总生存曲线，术后1、3、6、12 个月的LARS评分。结果：NACT组与ACT组相比，两组在手术并发症、术后排气时间、住院时长上均没有统计学差异(P0.05);在化疗不良反应、术后CEA、CA 19-9转阴率、手术时长、手术出血量、住院费用上NACT组要明显优于ACT组（P0.05）；在DFS、O S生存曲线上，随着时间的延长,NACT生存曲线下降的幅度小于ACT组,其中DFS生存曲线有明显统计学差异（P0.05）;NA CT 组患者术后不同阶段的LARS评分与ACT组均无明显统计学差异（P0.05）,两组患者在术后1年的LARS评分下降最为明显（P0.05）。结论：仅用新辅助化疗同样可明显改善直肠癌患者的预后,同时并不会影响术后LARS的发生率以及严重程度。【关键词】新辅助化疗；直肠癌；辅助化疗；低位前切除综合征【中图分类号】R735.3+7【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.18.014【文章编号】16 7 2-4992（2 0 2 3)18-3411-0 5Efficacy analysis of neoadjuvant chemotherapy alone in the treatment of advanced lowrectal cancerWANG Shaoyi,BAI Qiangshan,CHEN AnDepartment of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Airforce Military Medical University(Tangdu Hospital),Shaanxi Xian710038,China.【收稿日期】2023-05-05【修回日期】202305-19【作者简介】王少怡（1994一），男，陕西武功人，医师，硕士，主要从事消化系统恶性肿瘤诊疗研究。E-mail:【通信作者】陈安（197 5一）,男，陕西礼泉人，副主任医师，副教授，主要从事肝、胆、胃肠等消化系统良恶性肿瘤的研究。E-mailchen-3412单纯新辅助化疗治疗进展期低位直肠癌的疗效分析王少怡，等 Abstract Objective:To evaluate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy alone for advanced low rectal cancer,and to explore the effect of neoadjuvant chemotherapy on the incidence of LARS in rectal cancer patients after surger-y.Methods:Retrospective analysis of the clinical data of 60 patients with rectal cancer who received laparoscopic rad-ical surgery during the clinical progression period from January 1,2012 to January 1,2021 in general surgery of ourhospital.Patients were divided into neoadjuvant chemotherapy(NACT)and adjuvant chemotherapy（A CT)g r o u p saccording to whether they received neoadjuvant chemotherapy.The general clinical data,side effects of chemotherapy,operative complications,operative duration,operative bleeding,length of stay,hospitalization expenses,negative rate oftumor markers,remission rate of tumor,reduction rate of tumor stage,grade of tumor reaction after chemotherapy,dis-ease-free survival curve and overall survival curve were analyzed and compared retrospectively,LARS scores at 1,3,6,12 months after surgery.Results:There was no significant dfference between the NACT group and the ACT groupin operative complications,postoperative exhaust time and length of hospital stay(P 0.05).NACT group was signif-icantly superior to ACT group in terms of adverse reaction of chemotherapy,negative conversion rate of CEA andCA19-9 after operation,operation time,blood loss and hospital cost(P 0.05).On the DFS and OS survivalcurves,as time went on,the NACT survival curve decreased less than the ACT group,and the DFS survival curve hadsignificant difference(P0.05).There was nosignificant difference between the NACT group and the ACT group in LARS scores at different stages after surgery(P0.05),and the decrease in LARS scores was the most significant in both groups at 1 year after surgery(P 0.05).Conclusion:Neoadjuvant chemotherapy alone also significantly improved the outcome of patients with rectal cancer,without affecting the incidence and severity of LARS after surgery.Key words neoadjuvant chemotherapy,rectal cancer,adjuvant chemotherapy,LARSModern Oncology 2023,31(18):3411-3415直肠癌目前在所有恶性肿瘤中发病率排名第3,死亡率排名第2 。目前新辅助放化疗联合直肠癌根治术是局部进展期直肠癌标准治疗方案，该方案不仅在提高保肛率方面有着巨大优势,且还可降低肿瘤复发风险2 。但频发的术后并发症直肠癌低位前切除综合征（low anterior resection syn-drome,LARS)严重的影响了患者的生存质量。有研究表明，放疗后会引起局部组织的损伤，引起直肠周围组织纤维化，使其与周围组织更加粘连，同时使周围间隙变得更加致密，从而增加手术难度,增加了手术不良反应的发生率,降低了直肠的顺应性，从而进一步增加了LARS的发生率和严重程度3-5。本文旨在探究仅行单纯新辅助化疗是否可以改善患者的预后,同时避免因放疗引起的术后LARS。1资料与方法1.1一般资料收集分析比较2 0 12 年0 1月0 1日至2 0 2 1年0 1月0 1日，我院经治的II-III期接受腹腔镜根治术的6 0 例直肠癌病人的临床资料，根据患者既往是否接受XELOX方案新辅助化疗分为新辅助化疗(NACT)组和辅助化疗（ACT)组。两组一般资料无明显差异（P0.05）,见表1。1.2研究方法采用回顾性研究,NACT组方案为术前新辅助化疗+腹腔镜根治性手术+术后辅助化疗；ACT组为腹腔镜根治性手术+术后辅助化疗。新辅助化疗方案与术后辅助化疗方案均为XELOX方案（奥沙利铂130 mg/m，静脉滴注，第1天；卡培他滨10 0 0 mg/m，口服，第1-14天），每3周为1周期，术前化疗3个周期，新辅助化疗结束后等待2 周再返院行手术治疗。所有患者自手术开始计，术后1月返院行术后辅助化疗,NACT组术后辅助化疗共5个周期，ACT组术后辅助化疗共8 个周期。表1NACT组与ACT组一般临床资料比较n(%）Tab.1Comparison of general clinical data between NACT group andACTgroupn(%)General clinical dataNACT groupACT groupVXPAge(years,xs)61.04 8.284 57.57 12.0541.244 0.219Gender0.4330.511Male15(60.0)18(51.4)Female10(40.0)17(48.6)Tumor distance(cm)0.1200.94258(32.0)10(28.6)69(36.0)14(40.0)78(32.0)11(31.4)Type of tumor0.8090.368Poor-differentiated adenocarcinoma5(20.0)2(5.7)Moderate-differentiated18(72.0)31(88.6)adenocarcinomaWell-differentiated adenocarcinoma1(4.0)0(0)Other type1(4.0)2(5.7)Tumor stage3.7040.0548(32.0)20(57.1)17(68.0)15(42.9)CEA level before treatment1.3860.239High18(72.0)20(57.1)Normal7(28.0)15(42.9)CA19-9level before treatment1.1430.285High12(48.0)12(34.3)Normal13(52.0)23(65.7)1.3观察指标分别对NACT组以及ACT组人组病例的一般资料（性别、年龄、肿瘤分化类型、肿瘤位置、CEA、CA 19-9）进行统计，对所有患者进行随访，随访日期截止2 0 2 1年12 月30 日。3413MODERNONO31,No.182023年0 9 月第31卷第18 期现代肿瘤医学分别统计各组患者术后辅助化疗不良反应（骨髓抑制）的发生率、统计NACT组病例初次入院评估的临床分期、术前评估的临床分期、肿瘤退缩程度、病理反应等级；统计各组术中并发症、术后并发症的发生率以及发生类型；统计术后肿瘤标志物的情况；统计各组手术时间、术中出血、术后排气排便时间、住院时间以及住院费用、各组总生存时间（OS）和无病生存时间（DFS），直肠癌术后1、3、6、12 个月的LARS（曹玉兰汉化版直肠癌低位前切除综合征评分量表）6 评分。1.4统计学方法在统计与分析部分，采用的统计学软件工具为SPSS23.0。定量资料数据近似正态分布的数据采用均数标准差（xs）表示，采用t检验统计，偏态分布的数据采用中位数M（Q 2 5,Q 7 5）表示，采用Wilcoxon秩和检验，定性资料采用x检验、Fisher确切概率法检验，各组的累积生存率以及生存时间用Kaplan-Meier检验法检验统计学差异。显著性水平=0.05。2结果2.1两组治疗过程良反应的比较如表2 所示，在化疗后WBC与NEU降低的骨髓抑制不良反应的发生率上，NACT组明显要低于ACT组，P0.05。表2 NACT组与ACT组化疗不良反应比较n(%)Tab.2Comparison of adverse reactions between NACT group and ACTgroup n(%)Adverse reactionNACT groupACTgroupPWBC reduce8(32.0)21(60.0)4.5780.040NEU reduce7(28.0)20(57.1)5.004 0.025PLT reduce9(36.0)12(34.3)0.0190.891Hb reduce3(12.0)6(17.1)0.034 0.855Surgical complication1(4.0)2(5.7)0.0001Vascular injury00Intestinal injury01Nerve injury00Ureteral injury00Other complication11Postoperative complications6(24.0)7(20.0)0.1730.7116Bleeding12Stomal leak22Incision infection10Gastroplegia12Other complication112.2两组在近期疗效的情况比较如表3所示，NACT组较ACT组在术后CAE、C A 19-9标志物转阴上具有明显优势，差异有统计学意义,P0.05。在手术时长、术中出血、住院费用上，NACT组要明显优于ACT组,两组差异具有明显统计学意义,P0.05。2.3两组在中期疗效的情况比较如表4所示，在直肠癌NACT组中，化疗前有期8 例，期17 例,化疗后有I期2 例，期12 例,期11例，期的降期率达到2 5%，期的降期率达到35.3%。在所有NACT病例中，术前经过影像学评估,达到PR的有10 例（40%）,SD 的有15例（6 0%），无1例出现PD，在新辅助治疗后病理学TRG评价等级中0 级（完全退缩）1例（4.0%），1级（接近完全退缩）5例（2 0.0%），2 级（部分退缩）8 例（32.0%）,3级（退缩不良或无退缩）11例（44.0%），病理学评价总体有效率达到56%。表3NACT组与ACT组近期疗效比较Tab.3Comparison of short-term curative effect between NACT groupand ACT groupCurative effectNACT groupACT groupPCEA negative conversion13(72.2)6(30.0)0.022rate n(%)CA19-9 negative10(83.3)4(33.3)0.036conversion rate n(%)Time of operation171.6 12.56202.66 40.544.2550.05。在两组组内的各个时间点相比较时,明显可以看到,随着时间的延长LARS评分越来越低,并且在术后1年时降低最明显，差异有统计学意义,P0.05。在中期疗效方面，NACT组的无病生存期（DFS）比ACT组长（图1）,P0.05。3414单纯新辅助化疗治疗进展期低位直肠癌的疗效分析王少怡，等表5不同时间点NACT组与ACT组LARS评分差异比较M(Q25,Q75)Tab.5LARS scores between NACT group and ACT group at differenttime pointsM(Q25,Q75)Time after surgeryNACTgroupACT groupZ/XP1 month29(25,33)28(25,33)0.0080.9943 months28(25,32)26(25,31)0.2790.7806 months27(24,28)25(22,27)0.4900.62412 months20(12,24)19(13,23)0.0530.958Z/x27.37437.617P0.010.01nACTgroup1.0mNACTgroup0.8+ACTgroup-Deleted value-+-NACTgroup-Deletedvalue0.6P=0.0400.4-0.2-0.00.00 20.00 40.00 60.0080.00100.00120.00Time(months)图1新辅助化疗组与辅助化疗组的无病生存分析Fig.1Analysis of disease-free survival between NACT group and ACTgroup1.0-nACTgroupNACTgroup0.8-+ACTgroup-Deletedvalue-+-NACTgroup-Deleted value0.6-P=0.0730.4-0.2-0.00.0020.00 40.0060.00 80.00 100.00120.00Time(months)图2新辅助化疗组与辅助化疗组的总生存分析Fig.2Analysis of overall survival between NACT group and ACT group3讨论新辅助放化疗是目前直肠癌的标准治疗方式，其不仅可以改善患者的预后，同时可以提高低位直肠癌患者的保肛率2 ,但由于放疗的不良反应,导致直肠系膜纤维化,不仅会增加手术难度，更会引起术后LARS的发生率以及严重程度3-5.7 ,据报道，术前行新辅助放化疗比单纯性新辅助化疗的低位直肠癌患者术后LARS发生率升高5倍之多8 术后LARS给患者带来了生理和心理上极大的压力，严重的影响着患者的日常生活。目前直肠癌单纯术前新辅助化疗的研究报道较少，但已有的研究显示了良好的初步效果19-10 1。中山大学第六医院王建平教授曾在2 0 15年ASCO大会上报告的一项研究结果就显示术前单纯新辅助化疗同样达到了联合放疗相近的降期、提高保肛率效果，同时还明显的降低了治疗过程的毒性反应和术后并发症。目前已有部分研究5.9.11同样证明了单纯应用新辅助化疗完全可以达到与新辅助放化疗相同的疗效和预后，甚至比术前新辅助放化疗有更好的疗效。本研究虽未直接与新辅助放化疗对比，但研究结果与国内外研究结果一致，证实了新辅助化疗在低位直肠癌的安全性以及有效性。就安全性而言，在本研究中NACT组在术后辅助化疗中WBC、NEU 的不良反应发生率上要明显优于ACT组，ACT组的3级以上不良反应仅有2 例（8%），这与JALIL等12 在检索分析各大临床试验数据后得到的新辅助化疗在低位直肠癌中仅有2.3%39%的3-4级不良反应结果相吻合，其主要是由于新辅助化疗可以将整个化疗过程阶段化、长程化，使化疗的不良反应更小9。在术中、术后并发症方面，两组并没有明显的差异，新辅助化疗对于术后吻合口瘘、出血等并发症并没有影响，证实了单纯应用新辅助化疗对于低位直肠癌是安全的。就疗效而言，在本研究中所有患者均达到了RO切除，所有直肠癌患者均成功的保留了肛门,这与纳人病例的分期有关,同时也与主刀医生的技术存在密切联系，在NACT组中，I 期的降期率达到了2 5%，III期的降期率达到了35.3%，总体有效率达到6 0.3%，病理学评价中pCR4%，总体有效率达到56%，病理学以及影像学直观的反映出了单纯新辅助化疗对于低位直肠癌的明确疗效。CEA、CA 19-9是结直肠癌诊疗当中最为常见的标志物，也是结直肠癌预后的重要因素，临床上常常用于监测肿瘤术后复发以及预测患者的预后13,在术后肿瘤标志物转阴这一点NACT组要明显优于ACT组,在惠瞳等人的研究中也观察到了同样的疗效14在DFS与OS方面,NACT组的疗效要明显优于ACT组，由于随访时间过短，仅仅DFS具有统计学差异，随着随访时间的延长OS也会出现明显的差异性。在PROSPECT15研究中，在局部复发风险较低的情况下，基于FOLFOX方案新辅助化疗选择性使用放疗可以在不影响RO切除的情况下替代标准的新辅助放化疗，提高OS的疗效。JALIL等12 在检索分析各大临床试验注册结果后同样也证实了新辅助化疗在低位直肠癌中的疗效，其有效率可达6 2.5%93.7%，pCR为3.8%33.3%,R0切除率达9 0%10 0%,5年0 S为6 7.2%91%,5年DFS为6 0.5%8 4%。这与我们的研究结果基本吻合，证实了新辅助化疗在直肠癌患者中的明确疗效。在严虹霞等16 的研究中更是证明了直肠癌患者单纯新辅助化疗与新辅助放化疗在术后1、2、3、5年0 OS以及局部复发上并没有明显差异，因此新辅助化疗对于直肠癌患者来说是一种新的选择。接受新辅助放化疗的直肠癌患者术后出现LARS主要与放疗有关3-5,在本研究中 NACT组与ACT组在每个时间点的评分均没有统计学差异，说明新辅助化疗并不会影响患者术后LARS的发生率以及严重程度；通过两组组内比较，随着时间的推迟，LARS的严重程度会逐步下降，尤其是术后1年的时候，简言之，在直肠癌患者术后出现LARS后1年左右,LARS的症状会明显减轻。新辅助放化疗虽然可以有效的缩瘤降期、提高手术根治率以及保肛率，但放疗导致的局部组织水肿、炎症、解剖不清严重的影响了术中操作，同时作为术后LARS的独立危险因素17 ,也极大地影响着患者的生活质量18 。MERKEL19的研究结果显示，对于环周浸润深度不足5mm的直肠癌患者，根治术后5年局部复发率仅为7%，并不是所有直肠癌患者都适合新辅助放化疗，对于保肛意愿强烈的局部低危复发风险（DuckA期、T,-T,、高分化直肠癌）2 0 1 的低位直肠癌患（编校：谈静）3415.MODERNONCO.31.No.18现代肿瘤医学2023年0 9 月第31卷第18 期者，单纯新辅助化疗不失为一种优选的治疗方式，既保证了患者疗效，又提高了术后生存的质量。随着更多的临床试验长期随访结果的公示，新辅助化疗可能足以完全替代新辅助放化疗，对于更多的直肠癌患者来说，可能是一道新的曙光。【参考文献】1SUNG H,FERLAY J,SIEGEL RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwidefor 36 cancers in 185 countries J.CA:A Cancer Journal for Cli-nicians,2021,71(3):209-249.2RODEJ C,LIERSCH T,BECKER H,et al.Preoperative chemora-diotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil andoxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal canc-er:initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomisedphase 3 trialJ.Lancet Oncol,2012,13(7):679-687.3TRENTI L,GALVEZ A,BIONDO S,et al.Quality of life and ante-rior resection syndrome after surgery for mid to low rectal cancer:Across-sectional studyJ.Eur J Surg Oncol,2018,44(7):1031-1039.4STURIALE 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