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成都市食品药品监督管理局办事指南

申请医疗机构制剂注册补充申请事项的审批
一、项目概述
1、项目名称：申请医疗机构制剂注册补充申请事项的审批
2、成都市食品药品监督管理局
3、办理窗口：市政务中心市食品药品监督管理局窗口
4、承诺时限：10个工作日
5、窗口电话：86924845
6、投诉电话：86924837、86921930
7、网址：市政府政务服务中心：
市食品药品监督管理局：
二、法定依据
1、《中华人民共和国药品管理法》第二十五条
2、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第二十三条
3、国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令20号）第三十条
三、补充申请的条件和范围
1、 医疗机构制剂补充申请是指改变、增加或取消原《医疗机构制剂注册批件》及附件载明的事项和内容而提出的注册申请。
2、省食品药品监督管理局审批的补充申请事项：
（1）增加中药制剂的功能主治或者化学药制剂的适应症。
（2）变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
（3）变更或增加制剂规格。
（4）变更制剂处方中的辅料。
（5）改变制剂配制工艺。
（6）修改制剂注册标准或试行标准转正。
（7）替代或减去制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
（8）变更或增加直接接触制剂的包装材料或者容器
（9）变更制剂的有效期。
（10）修订制剂说明书。
（11）变更医疗机构名称。
（12）变更制剂配制场地。
（13）其他。
3、市州级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：
（1）变更制剂包装标签式样。
（2）变更或增加制剂的包装规格。
四、申报程序：
申请人向市政务服务中心市食品药品监管局窗口提出书面申请并附相关申请材料（需经专家初审），窗口对申报材料形式要件进行审核后，决定是否予以受理；已取得受理通知书的，市食品药品监管局于受理之日起的10个工作日内组织现场考察、按申请事项的要求抽取连续3批检验用样品，同时通知成都市药品检验所进行样品检验和质量标准技术复核；待待检验报告书出具后符合规定的，市局将签注审查同意意见、考察报告及申报资料一式2份报送四川省食品药品监督管理局。属成都市食品药品监督管理局审批的10日内发放《医疗机构制剂补充申请批件》。
不符合规定的，向申请人出具《审批意见通知书》，同时告知申请人享有依法申清行政复议或者提起行政诉讼的权力。

五、申报资料项目及其说明
1、企业应在成都市食品药品监督管理局网站（）药品注册处“相关文件”栏目下载《医疗机构制剂补充申请表》并逐项填写，并按申请事项上交经成都市食品药品监督管理局组织专家初审的资料。（一式两份）（同时交全套资料的电子版）。
2、证明性文件：
（1）申请人的《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》复印件
（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。
3、修订的制剂说明书样稿，并附详细修订说明。
4、修订的制剂标签样稿，并附详细修订说明。
5、药学研究资料：
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照《医疗机构制剂注册管理办法》附件一中相应的申报资料项目提供。
6、药理毒理研究资料：
根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照《医疗机构制剂注册管理办法》附件一中相应的申报资料项目提供。
7、临床试验资料：
要求进行临床试验的，应当按照《医疗机构制剂注册管理办法》附件一中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。
六、申报资料项目表
注 册 事 项
申报资料项目
1
2
3
4
5
6
7
①
②
1、增加中药制剂的功能主治、或者化学药制剂的适应症。
+
+
+
+
+
－
#
#
2、.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
+
+
+
+
+
－
#
#
3、变更或增加制剂规格。
+
+
+
+
+
+
－
*1
4、变更制剂处方中的辅料。
+
+
+
+
+
+
±
±
5、改变制剂配制工艺。
+
+
+
*2
*2
+
#
#
6、修改制剂注册标准或试行标准转正。
+
+
－
*2
*2
*3
－
－
7、替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
+
+
*4
+
+
#
#
#
8、变更或增加直接接触制剂的包装材料或者容器
+
+
－
+
+
*5
－
－
9、变更制剂的有效期
+
+
－
+
+
*6
－
－
10、修订制剂说明书。
+
+
－
+
+
－
*1
*1
11、变更医疗机构名称
+
+
*7
+
+
－
－
－
12、变更制剂配制场地。
+
+
*8
*2
*2
*9
－
－
13、其他
+
+
+
#
#
#
#
#
14、变更制剂包装标签式样
+
+
－
+
+
－
－
－
15、变更或增加制剂的包装规格
+
+
+
+
+
－
－
－
注：1、+ 指必须报送的资料。
2、－ 指可以无需提供的资料。
3、± 根据申报品种的具体情况要求或不要求。
4、# 见“四、注册事项说明及有关要求”
5、*1 可以提供试验资料或文献资料。
6、*2 如有修改的应当提供。
7、*3 仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、制剂标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。试行标准转正见“四、注册事项说明及有关要求”。
8、*4有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件证明。
9、*5 仅提供连续3个批号的样品检验报告书、制剂稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
10、*6仅提供制剂稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。
11、*7 提供有关管理机构同意更名的文件复印件，更名前与更名后的《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》等的复印件，制剂权属证明文件。
12、*8 提供有关管理机构同意医疗机构变更配制地地址的证明文件。
13、*9 仅提供连续3个批号的样品检验报告书。　
七、注册事项说明及有关要求
1、注册事项1：增加中药制剂的功能主治、或者化学药制剂的适应症。其药理毒理研究和临床试验应当按照下列规定进行：
（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；
（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验；
（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验。
2、注册事项2：变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验。中药制剂应当针对主要病证，进行至少60对临床试验。
3、注册事项3：变更或增加制剂规格。应当符合以下要求：
（1）所申请的规格应当符合科学、合理、必要的原则。
（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。
（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项2的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。
4、注册事项4：变更制剂处方中的辅料。是指经过批准的处方中所使用的所有辅料。
5、注册事项5: 改变制剂配制工艺。其配制工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于60对。
6、注册事项6：修改制剂注册标准或试行标准转正。修改制剂注册标准应当提供修订的理由及依据，修订项目的方法学试验资料。
试行标准转正应当提供下列资料：
（1）申请转正的制剂标准及修订说明
（2）原医疗机构制剂注册批件审批结论要求做的工作及有关情况说明，涉及标准修订项目的，应当提供方法学试验资料。
（3）配制总批次及部分批次的全检数据，监督抽样的品种药检所检验报告复印件。
（4）制剂稳定性情况及有效期的确定。
7、注册事项7：替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。
（1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。
（2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，必要时提供药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，必要时提供药效学试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行药效、毒理的对比试验及相关制剂的临床等效性研究。
（3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、制剂标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。
（4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：
药学方面：①生产工艺：药材替代或减去后药品的生产工艺应当与原工艺保持一致。②制剂标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。③稳定性试验：替代药材可能影响药品的稳定性时，应进行稳定性试验。
药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原制剂针对主要病症进行主要药效学的比较研究。
临床试验方面：应当针对主要病证，进行100对随机对照试验，以评价二者的等效性。
8、注册事项9：变更制剂的有效期。是指延长或缩短制剂的有效期，应当提供相应的理由及稳定性试验资料。
9、注册事项10：修订制剂说明书。是指根据国家药品标准的统一规定和国家食品药品监督管理局的专项要求，对药品说明书的某些项目进行修改，如不良反应、禁忌、注意事项等项目。除有专门规定或要求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。
10、注册事项11：变更医疗机构名称。是指医疗机构经批准变更《医疗机构执业许可证》和《医疗机构制剂许可证》的医疗机构名称以后，申请将其已注册制剂的医疗机构名称作相应变更。
11、注册事项12：变更制剂配制场地。包括原址改建或异地新建。
12、注册事项14：制剂包装标签备案，是指医疗机构，依据批准的质量标准及说明书批准的内容，按照《药品说明书和标签管理规定》（局令24号）的有关规定，对设计的制剂包装标签式样进行备案。
13、注册事项15：变更或增加制剂的包装规格，是指除注册批件标明的规格外，制剂增加或变更包装规格的应向市州局备案。制剂的包装规格应当经济、方便，有使用疗程的制剂，其包装规格一般应当根据该制剂使用疗程确定。
14、注册事项3、4、5、6、7、8应当对3个批号的制剂产品进行注册检验；注册事项12，应当对每个剂型的1个品种3个批号的制剂产品进行注册检验。

15、其他：申报资料按相关申请事项提供。
说明：制剂批准证明文件及其附件的复印件：
包括与补充申请事项有关的本品各种批准文件，如制剂注册批件、补充申请批件，制剂质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。