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-内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析1 374 杨昌顺 原创 | 2010/11/1 23:44 | 投票 关键字：医疗改革医疗设备生物制药保健品市场中医中药 -内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析2010-11-1自20世纪40年代使用第一种-内酰胺类抗生素青霉素以来，随着抗生素长期、广泛的使用，造成细菌对抗生素的耐药性逐渐增强，成为影响这些抗生素临床效用的一大威胁。细菌产生耐药性的机制很多，包括靶位结构或亲和力改变、细菌细胞膜通透性改变、细胞膜主动外排系统和细菌产生灭活酶等。其中常见耐药机制之一是产生-内酰胺酶，导致-内酰胺类抗生素的-内酰胺环水解破坏，从而使此类抗生素失活。为此，研究者开始寻找酶抑制剂，以解决这一问题。目前发现的-内酰胺酶抑制剂按结构分主要有氧青霉烷类、青霉烷砜类、碳青霉烯类和头孢烯类等，已用于临床的品种包括舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam）等，都属于不可逆的自杀性-内酰胺酶抑制剂。与-内酰胺酶抑制剂联合用药已成为提高-内酰胺类抗生素临床疗效的重要手段。由-内酰胺酶抑制剂和-内酰胺类抗生素组成的复合制剂对临床常见致病菌都有较强的抗菌活性，尤其对产-内酰胺酶菌株引起的中、重度感染，复合制剂的临床疗效显著提高。随着对-内酰胺酶抑制剂的深入研究，这类复合制剂显现出更加广泛的临床应用价值。1 3种主要-内酰胺酶抑制剂的特点及应用1.1 克拉维酸又名棒酸，属于氧青霉烷类，是用于临床的第一种-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸由细菌天然产生，结构中含有-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。克拉维酸虽然自身的抗菌活性很弱，但却是很多-内酰胺酶的强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性。1.2 舒巴坦属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。舒巴坦和克拉维酸对染色体介导的型酶均无效。舒巴坦是不可逆的、竞争性-内酰胺酶抑制剂，通过竞争-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。舒巴坦既可与头孢菌素类联合使用，也可与青霉素类合用，是一个使用较为广泛的酶抑制剂。1.3 他唑巴坦舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰胺酶，对染色体介导的型酶也有效。他唑巴坦的抑酶作用相当或优于克拉维酸，强于舒巴坦（对某些酶的作用强达10倍），对-内酰胺酶、硫化氢抑制酶的抑酶作用比舒巴坦和克拉维酸都强。对革兰阴性菌、变形杆菌、克雷伯菌属产生的-内酰胺酶、硫化氢抑制酶、邻氯青霉素水解酶等质粒介导的-内酰胺酶有较强的抑制作用，特别是对染色体介导的型酶、抗超广谱-内酰胺酶的抑制作用比舒巴坦和克拉维酸都强。他唑巴坦与-内酰胺类抗生素联合使用具有广谱抗菌作用和抑酶增效活性，临床上常用的有他唑巴坦与哌拉西林或头孢哌酮的复合制剂等。2 -内酰胺类抗生素和酶抑制剂复方制剂医院用药青况2.1 -内酰胺类抗生素及其主要复方制剂-内酰胺类抗生素是含有-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类和非典型-内酰胺类（如碳青霉烯类等）抗生素，是临床用量最大、应用最广、品种最多和疗效很好的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。IMS数据显示，2009年全国样本医院用药总金额为2439亿元，按治疗领域分，用药金额列前3位的依次为：抗感染药占27.09%，消化系统药占12.72%，心、脑血管系统药占11.71%。抗感染药的用药金额虽然仍高居各大类药品的首位，但其份额逐年递减的趋势已非常明显。同样，在抗感染药类别中，全身用抗生素的用药金额虽然一直稳居第一，2009年占85%的份额，但近年来也呈缓慢下滑的态势。这些可能与近年来抗生素类药品大幅度降价和医院执行抗菌药物临床应用指导原则等多种因素有关。-内酰胺类抗生素近几年的医院用药金额情况见表1。从表1可以看出，-内酰胺类抗生素的增长速度超过整个全身用抗生素类别的增长，其中尤以碳青霉烯类、单环类等非典型-内酰胺类抗生素的增长最为明显。此外，青霉素类的增长要比头孢菌素类的增长幅度稍大。对样本医院数据的分析显示，复方-内酰胺类抗生素制剂的用药金额和品种种类在经历了前几年的迅速增长后，2005年起进入了一个调整阶段。从类别上看，头孢菌素类复方制剂的用药金额在2006-2007年进入了一个低迷期，2008年才有所回升，而青霉素类复方制剂却一直维持着稳步上升的势头。头孢菌素类复方制剂品种目前共有10种，其中含酶抑制剂的有7种（表2），占整个头孢菌素类药物用药金额的12.6%，其中表现较好的是头孢哌酮/舒巴坦和头孢哌酮/他唑巴坦。前者近年来受降价影响，用药金额有所下落，但仍超过21亿元；后者近5年来一直保持着不断增长的势头，增长幅度甚至已经远远超过整个头孢菌素类的增长。虽然青霉素类在-内酰胺类抗生素中所占份额不是很大，但是近年来的增长幅度比头孢菌素类大，特别是其复方制剂品种，增长速度很快。IMS数据显示，全国样本医院中青霉素类复方制剂共有14个品种，含酶抑制剂的有8种，其中表现较好的是哌拉西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉维酸。尤其是哌拉西林/舒巴坦这一品种，近3年来增长迅速，后来居上，2009年的用药金额超过14.8亿元。从头孢菌素类和青霉素类复方制剂的医院用药情况分析，可见还是以-内酰胺类抗生素和酶抑制剂复方制剂更受医院欢迎，其余类型的复方制剂如双抗生素复方制剂阿莫西林/氟氯西林、氨苄西林/氯唑西林和阿莫西林/双氯西林等的用药金额远远低于含酶抑制剂复方制剂（表3）。2.2 -内酰胺类抗生素和酶抑制剂复方制剂主要品种2.2.1 头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦针剂由美国辉瑞公司于20世纪80年代初研发，是第一种第三代头孢菌素类与酶抑制剂的复方制剂，且抗菌谱较头孢哌酮更广。头孢哌酮/舒巴坦针剂于1996年在国内获准生产，但直至1998年起才投产。查询SFDA网站，有关头孢哌酮/舒巴坦复方制剂的批文达411条之多，涉及厂家100多家。头孢哌酮与舒巴坦的配比有1：1和2：1两种，但前者的生产厂家较多，后者的生产厂家主要有丽珠集团丽珠制药厂和石药集团中诺药业（石家庄）有限公司等。头孢哌酮/舒巴坦白1999年开始呈现出迅猛的增长势头，2000年进入用药金额排行榜的第9位，随后一路攀升，2003年在全国16城市样本医院用药中居第2位，2004年跃居首位。IMS数据显示，头孢哌酮/舒巴坦的用药金额和用药数量在经历了前几年的快速飙升以后，最近5年来处于平稳乃至略微下滑的状态，2009年的用药金额已落后于左氧氟沙星，但仍以21.65亿元高居抗生素复方制剂的首位。样本医院中头孢哌酮/舒巴坦的供应厂家达到83家之多，但是近8成的份额为前10位厂家所拥有（表4），其中原研厂家辉瑞制药有限公司仍然保持着26%的份额，而国产品间的竞争非常激烈。2.2.2 头孢哌酮/他唑巴坦头孢哌酮/他唑巴坦（4：1）是2003年由海南通用三洋药业有限公司首先推出的一个复方制剂，属于国内独创，此后又有石药集团中诺药业（石家庄）有限公司和海口奇力制药有限公司于2006和2007、年分别获得生产批文，但海口奇力制药有限公司的头孢哌酮/他唑巴坦复方制剂配比为8：1。IMS数据显示，头孢哌酮/他唑巴坦白上市以来的涨幅很大，2005-2009年的复合年增长率达到66%，2009年全国医院用药金额为16.9亿元。头孢哌酮/他唑巴坦目前的供应厂家主要是上述3家厂家（表5），其中海南通用三洋药业有限公司一直处于领先地位，保持着稳步增长的势头，2009年在全国医院用药金额中的份额仍达60%。2.2.3 哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦是1984年日本大鹏公司开发的一种青霉烷砜类-内酰胺酶抑制剂，后转让给美国Lederle公司（后为惠氏公司兼并），与哌拉西林的复方制剂称为他唑西林（tazocillin，哌拉西林：他唑巴坦为8：1），1992年在法国首次上市，1993年获得FDA批准。他唑西林上市后的销售增长势头迅猛，成为惠氏公司在抗感染领域的主要产品，1995年全球销售额为0.94亿美元，2005年升至6.38亿美元，2009年超过12亿美元，14年的年复合增长率达20.15%。在半合成青霉素类中，他唑西林的销售额早已超越阿莫西林和奥格门汀，高居榜首。惠氏公司的他唑西林于1998年进入中国。查询SFDA网站，目前拥有国产仿制药生产批文的厂家有20家。来自IMS全国医院用药数据显示，哌拉西林/他唑巴坦的用药金额一直保持着稳步增长的态势，2005-2009年的年复合增长率为24%，在2008年之前一直位居青霉素类复方制剂的第一位，2009年才被哌拉西林/舒巴坦超越，但用药金额仍然达到了13.24亿元。样本医院中哌拉西林/他唑巴坦的供应厂家有19家，但前10家即已基本垄断了该药市场（表6），其中前3位分别为香港联邦制药有限公司、美国惠氏公司和山东齐鲁制药有限公司，3家合计占有一半以上的市场份额。2.2.4 哌拉西林/舒巴坦2004年，北京双鹤药业有限公司在国内首先获得注射用哌拉西林/舒巴坦复方制剂的生产批文，之后又有7家厂家陆续获得了生产批文。目前，哌拉西林/舒巴坦的生产厂家共有8家。来自IMS全国医院用药数据显示，哌拉西林/舒巴坦的用药金额自2005年以来一直处于快速增长的状态，特别是2007年以后涨幅提升迅速，2009年已超过哌拉西林/他唑巴坦，用药金额为14.85亿元，位列青霉素类复方制剂的首位，5年的年复合增长率达到88%。样本医院中的供应厂家就是目前拥有批文的8家厂家（表7），其中前3位是湖南湘北威尔曼制药有限公司、哈药集团制药总厂和山东瑞阳制药有限公司，3家合计份额达到75%。2.2.5 阿莫西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸是由英国比切姆公司（后为葛兰素史克公司购并肝发的复方制剂，商品名为奥格门丁。该药于1984年8月获得FDA批准后，广泛用于呼吸系统、泌尿生殖系统和手术后感染治疗，成为抗感染药物中的一个“重磅炸弹”。奥格门丁有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆和混悬剂等剂型，1987年的总销售额为2.75亿美元，2000年位居全球最畅销药物的第16位，总销售额达18.48亿美元。奥格门丁的专利已于2002年底到期。由于仿制药的上市和竞争，奥格门丁的销售额开始下滑，但2009年仍达到6.67亿英镑。我国从1988年起进口奥格门丁。1991年起，华北制药厂引进英国比切姆公司生产许可证开始生产奥格门丁，剂型包括针剂和片剂两种，1994年许可证到期。查询SFDA网站，目前阿莫西林/克拉维酸针剂的生产厂家有34家，口服制剂的生产厂家有43家。来自IMS全国医院用药数据显示，阿莫西林/克拉维酸已经过了快速增长期，近年来一直处于缓慢增长的状态，5年来的年复合增长率仅9.7%，2009年用药金额为8.56亿元。阿莫西林/克拉维酸目前的供应厂家共有55家，用药金额排在前3位的是山东鲁南贝特制药有限公司、华北制药集团有限公司和香港联邦制药有限公司，其中山东鲁南贝特制药有限公司以口服制剂为主，华北制药集团有限公司则主要是注射剂。按注射剂和口服制剂分，这两类制剂的用药金额基本上各占一半份额，2009年都有4亿多元的用药金额，但针剂的增长幅度要比口服制剂略大。阿莫西林/克拉维酸针剂的供应厂家有32家，华北制药集团有限公司作为一个老牌企业，其所拥有的份额虽在其他企业的竞争下逐年萎缩，但仍居针剂的首位，排名第二的是香港联邦制药有限公司，两家合计占有47%的市场份额（表8）。口服制剂的供应厂家有35家。口服制剂虽然有干混悬剂、颗粒、咀嚼片、分散片等多种形式，配比也有4种，但生产厂家却是山东鲁南贝特制药有限公司一家独大，2009年一家就占了43%的份额（表9）。3 结语在欧美和日本等全球主要药品市场，抗生素制剂以-内酰胺类为主，其中青霉素类与酶抑制剂的复合口服制剂的应用较为广泛。在国内，复方-内酰胺类抗生素的销售量也在逐年增加，特别是近几年，无论从销售量还是品种种类方面来说都有较快的增长和发展。依据IMS数据，2005-2009年，全国样本医院全身用抗生素用药金额年平均增长率为17.62%，2009年达到了563亿元，其中-内酰胺类和酶抑制剂复方制剂在全身用抗生素用药金额排名中名列前茅：头孢哌酮/舒巴坦的用药金额为21.65亿元，排名第2；头孢哌酮/他唑巴坦以16.92亿元排名第7；哌拉西林/舒巴坦以14.85亿元排名第8；哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉维酸分别位居第15和第26位。-内酰胺类和酶抑制剂复方制剂以其优异的疗效成为临床中的常用品种。另外，前几年在我国销售量较大的复方-内酰胺类抗生素都是进口和合资企业的产品。不过，随着国内制药企业对复方抗生素制剂品种的开发，国产品在国内市场上与进口和合资企业产品的竞争格局已大为改观，有些品种甚至已经完全成为国产品之间的竞争。