自由基介导的烯烃双官能团化反应进展研究_金小芳.pdf

烯烃是一类含有不饱和官能团的重要化工原料,其多样性转化为高分子聚合物及众多精细化学品的制造提供了有力保障。通过碳碳双键同时引入两个官能团的烯烃双官能化是合成复杂和有价值分子的最有效和最直接的方法之一。近年来,自由基介导的烯烃双官能团化反应以其高的原子和步骤经济性,为烯烃的高效转化提供了新方法。本文总结了近年来国内外有关自由基参与的烯烃双官能团化反应研究进展。关键词:自由基;烯烃双官能团化;可见光催化;金属催化中图分类号:TQ211 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)03-0062-04 作者简介:金小芳(1997-),女,硕士研究生,研究方向为有机合成。Research Progress on Radical-mediated Bifunctional ReactionJIN Xiao-fang(College of Light Industry and Chemical Engineering,Guangdong University of Technology,Guangdong Guangzhou 510006,China)Abstract:Olefins are an important class of chemical materials containing unsaturated functional groups,and theirdiverse transformations provide a powerful guarantee for the manufacture of polymers and many fine chemicals.Bifunctionalization of olefins by simultaneous introduction of two functional groups through carbon-carbon double bonds isone of the most efficient and straightforward methods for the synthesis of complex and valuable molecules.In recent years,the free radical-mediated bifunctionalization of olefins has provided a new method for the efficient conversion of olefinswith its high atomic and step economy.The research progress on olefin bifunctionalization reactions involving free radicalsat home and abroad in recent years was summarized.Key words:free radicals;olefin bifunctionalization;visible light catalysis;metal catalysis自由基,也称之为游离基,是一类包含不成对电子的原子或基团,具有活泼的化学性1。通过自由基的参与,可以在烯烃中引入各种各样的官能团2。烯烃是最基础也是最重要的化工原料之一,在有机合成领域有着非常重要的地位。由于其廉价易得且容易转化的特点,已经成为构建重要骨架和增加分子复杂度的重要组成部分。在其多样的转化方式中,自由基介导的烯烃双官能团化反应具有优秀的选择性并且反应条件温和,已经成为烯烃转化的重要手段3-4。因此开发新的自由基反应模式,实现可控、绿色、高效的自由基烯烃双官能团化是十分必要的。1 自由基简介近年来,由于自由基有着良好的反应活性以及官能团兼容性,所以有越来越多化学家的关注到自由基介导的烯烃双官能团化反应。根据自由基的各方面属性可将其分为以下几类:(1)富电子自由基、缺电子自由基;(2)稳定自由基、非稳定自由基;(3)单电子自由基、双电子自由基和多电子自由基;(4)中性和非中性自由基。自由基作为活泼的反应中间体,自由基参与的反应类型大致可分为以下几类:自由基的裂解和重排,自由基取代反应,自由基加成反应,自由基聚合反应,自由基与自由基的交叉偶联,自由基歧化。2 自由基参与的烯烃双官能团化反应烯烃的双官能团化反应可以通过一步反应把多种有明显差异的官能团加成到烯烃的双键两端,简单高效的合成包含多官能团的复杂分子,被广泛应用于化学,生物医药等领域,为具备生物活性和药物活性分子的合成提供了便捷的路线。由于自由基反应低能耗和低活化能的反应特点,自由基参与的烯烃双官能团化在烯烃的各类反应中占据重要地位。自由基参与的烯烃双官能团化反应途径非常广泛,本文将从非光催化和可见光氧化催化反应两方面进行总结介绍。2.1 非光催化的烯烃双官能团化反应2013 年,Kanai 课题组4报道了以 N-氟代双苯磺酰胺 1-143(NFSI)为胺基自由基前体,铜为催化剂催化烯烃的分子间碳胺化反应。在该反应中稳定的氮自由基是反应进行的关键。同年,张前课题组报道了铜催化的烯烃胺腈基化反应,该反应胺自由基来自 NFSI,三甲基氰硅烷提供腈基5。第 51 卷第 3 期金小芳:自由基介导的烯烃双官能团化反应进展研究63 图 1 铜催化烯烃分子间碳胺化反应Fig.1 Copper catalyzes intermolecular carbamination of olefins2013 年 Qing 课题组6报道了铜催化烯烃、三氟甲磺酸钠和羟肟酸三组分三氟甲基化反应。该反应使用稳定且廉价的NaSO2CF3作为 CF3源,CuSO45H2O 作为催化剂。更重要的是,该反应有良好的官能团相容性。反应物的廉价性和温和的反应条件使该反应成为烯烃氧三氟甲基化的实用方法。图 2 铜催化苯乙烯三氟甲基化反应Fig.2 Copper-catalyzed trifluoromethylation of olefins2015 年,Kanai 课题组7报道了以铜醇盐作为催化剂,(Bpin)2作为硼源,TEMPO 作为氧源实现未活化烯烃的首次区域聚合硼化反应。该反应与各种官能团具有相容性。该反应成功的关键是利用了铜催化的亲核和氧化还原特性。图 3 铜催化未活化烯烃的硼化Fig.3 Copper-catalyzed oxyboration of unactivated alkenes2016 年,Baran 课题组8报道了一例镍催化分子间烯烃双官能团化反应,反应以丙烯酸苄酯、氧化还原活性的羧酸邻苯二甲酰亚胺酯以及芳基卤化锌为底物。作者猜测氧化还原活性的酯能够被还原到三级烷基自由基,并且这一自由基能和丙烯酸酯结合。原位生成的芳基镍物种进一步捕截上述反应生成的碳中心自由基。经历后续的还原消除即可得到预期的 1,2-双碳官能团化底物。在反应过程中,镍催化剂起到了至关重要的作用。图 4 镍催化丙烯酸苄酯烷基芳基化Fig.4 Nickel-catalyzed alkylarylation of benzyl acrylate2017 年,Nevado 课题组报道了以镍为催化剂催化的烯烃分子间烷基芳基化反应,TDAE 作为有机还原剂的使用至关重要,因为它避免了化学计量的金属废物的产生,并简便了反应步骤。该反应具有反应条件温和、良好的官能团相容性等优点9。图 5 镍催化还原缺电子烯烃双碳官能团化Fig.5 Nickel-catalyzed reduction of electron-deficient olefinsby bicarbon functionalization2019 年,Morken 课题组10报道了以有机锌试剂、烷基碘化物和烯基硼酸试剂为底物,镍试剂为催化剂的烯烃双官能团反应。首先,由镍催化剂与有机锌试剂相互作用产生一价镍物质,该物质可以夺取烷基碘化物中的碘得到烷基自由基与二价镍物质,烷基自由基加成到碳碳双键上,生成新的烷基自由基中间体与烷基二价镍物种结合生成三价镍物种,再经还原消除得到最终产物。图 6 烯基硼酸的双碳官能团化反应Fig.6 Bicarbon functionalization reaction of alkenylboronic acids2020 年,Cai 课题组以各种市售苯甲酸作为酰氧基化试剂,NaSO2CF3作为三氟甲基化试剂,二叔丁基过氧化物(DTBP)作为氧化剂,开发了一种新的铁催化的苯乙烯分子间三组分三氟甲基酰氧基。在该催化体系下,一系列苯乙烯和苯甲酸可以很好地耐受,为合成含酯的有机氟化合物提供了一种直接的方法,以中等到优异的收率得到了一系列含酯化合物11。图 7 铁催化苯乙烯分子间三氟甲基酰氧基化反应Fig.7 Iron-catalyzed intermolecular trifluoromethylacylation of styrene2021 年,陈家荣课题组12报道了一例光诱导的的手性铜催化剂催化 1,3-二烯不对称双官能团化反应,使用环酮肟酯作为自由基前体,羧酸作为偶联伴侣。该方案的特点是反应条件温和、操作简单,底物范围广和官能团耐受性优异,并且在药物和天然产品的后期改性中具有实用性。实验证明了反应效率对温度的敏感性低,而对水和氧的敏感性中等,对映选择性不受反应条件变化的影响。图 8 铜催化 1,3-二烯的不对称双官能化Fig.8 Copper-catalyzed asymmetric difunctionalizationof 1,3-dienes2023 年,Huang 课题组13报道了镍催化的还原烯烃二官能化反应构建二氟羰基氧吲哚和异喹啉-1,3-二酮衍生物的新的有效策略。该反应是通过分子内 Heck 型环化,然后是分子间交叉偶联反应实现的,具有高官能团耐受性、宽底物范围和在温和条件下操作简单的特点,从而为烯烃的快速二氟羰基官能化提供了一种新的方法,以构建结构多样化的五元杂环。图 9 镍催化烯烃二氟羰基官能化Fig.9 Nickel-catalyzed difluorocarbonyl functionalization of olefins64 广 州 化 工2023 年 2 月2.2 可见光催化的烯烃双官能团化反应可见光催化反应具有绿色清洁、反应条件温和等特点,光催化在有机合成领域得到了越来越多的研究。可见光催化的自由基参与的烯烃双官能团化反应也是近年来的研究热点之一。2012 年,Akita 课题组14第一次报道了以fac-Ir(ppy)3为光催化剂,在可见光的照射下,通过三组分反应实现烯烃的三氟甲基化,以 41%96%的收率烯烃的三氟甲基羟基化产物。该反应具有高效、操作简单和区域选择性优异等优点。实验结果证明该反应不仅可以在蓝光照射下反应,还可在太阳光照射下完成反应。图 10 可见光催化烯烃的三氟甲基化反应Fig.10 Visible light-catalyzed trifluoromethylation of alkenes2014 年,Masson 课题组15以 Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂,光氧化催化的烯烃分子间芳基和杂芳基三氟甲基化。在使用 Umemoto 的试剂作为 CF3源的优化条件下,可以容易地将多种苯乙烯官能化,目标产物三氟甲基化合物的产率高达 99%。该双官能化方案适用于具有良好官能团相容性,-芳基-三氟甲基产物以完全区域选择性合成,为各种碳三氟甲基化化合物提供了一种简单而有效的途径。图 11 光催化烯烃分子间芳基和杂芳基三氟甲基化Fig.11 Photocatalytic intermolecular aryl and heteroaryltrifluoromethylation of alkenes2017 年,Yatham 等16报道了在大气压下用 CO2和碳中心自由基对苯乙烯进行氧化还原中性分子间二碳官能化。Langlois试剂被选为自由基源,通过光催化剂激发态的还原猝灭产生三氟甲基自由基。然后,还原的光催化剂能够将中间乙烯基还原成阴离子。三组分反应最终在 CO2分子处发生亲核攻击,然后质子化生成三氟甲基化羧酸。该反应有官能团的良好耐受性,以良好的产率获得所需的产物。此外,亚磺酸盐、三氟硼酸苄酯和草酸盐等其他自由基源同样有利于光催化剂的还原活化。图 12 三氟甲基化羧酸的合成Fig.12 Synthesis of trifluoromethylated carboxylic acids2019 年,Fu 等17报道了通过可见光光氧化催化烯烃与CO2的膦酰化反应,使用氧化膦作为自由基源,CO2作为末端亲电试剂。值得注意的是,有机染料 4CzIPN 优于普通 Ir 光催化剂,表现出优异的性能。此外,使用无机碱对避免形成单取代副产物至关重要。作者证明了该方案的适用性,强调了所获得的-膦酰基-氨基酸的容易衍生化。值得注意的是,该反应在没有苯甲酰胺基的情况下也表现良好,可以合成-膦酰基羧酸。该方法适用于多种烯烃,包括烯酰胺、苯乙烯、烯醇硅烷和丙烯酸酯,具有反应条件温,低催化剂负载、高区域选择性和化学选择性、良好的官能团耐受性、易扩展性和产品易衍生化等优点。图 13 可见光光催化烯烃与 CO2的膦酰化反应Fig.13 phosphonocarboxylation of alkenes with CO2viavisible-light photoredox catalysis2018 年,Deng 课题组18以 N-羟基邻苯二甲酰亚胺烷基酯为烷基化试剂,研究了光氧化和铜催化的烯烃不对称氰基烷基化反应。在该自由基氰基化反应中,光氧化诱导的烷基添加到苯乙烯中,生成的苄基与手性 Box/CuII 氰化物络合物偶联,以实现对映体选择性氰化。在这一反应中,光催化剂和金属催化剂是反应成功的关键。该反应底物范围广,多种烯烃和多种烷基 NHP 酯都能参与该反应,包括伯、仲和叔烷基取代酯。此外,该反应条件温和,操作简单,产率高(33%85%yield),对映选择性高(54%94%ee),是烯烃不对称自由基二官能化的有效方法。图 14 苯乙烯的光催化手性叠氮基烷基化Fig.14 Photocatalyzed chiral azido alkylation of styrene2020 年,Martin 课题组19报道了通过双光氧化还原/Ni 催化协同催化实现硼酸乙烯酯的双官能团化,该反应使用烷基溴化物作为自由基源,该自由基在光催化剂介导的还原后能够添加到硼酸乙烯基上,产生稳定的自由基中间体,其与衍生自芳基溴的氧化加成的 Ni(ii)重组得到最后的还原消除步骤产生所需的产物。除了化学选择性外,该反应还具有良好的官能团耐受性和区域选择性。图 15 硼酸乙烯酯的双官能团化Fig.15 Difunctionalization of vinyl boronates3 结 语本文回顾了近年来自由基介导的烯烃双双官能团化反应,从上述讨论中可以看出将不同的基团引入烯烃分子以构筑复杂的分子骨架的研究已经得到了更多科学家的探究,并且成果显著。然而,目前的研究仍存在不足之处,需要继续探索,特别第 51 卷第 3 期金小芳:自由基介导的烯烃双官能团化反应进展研究65 是在以下方向:(1)金属催化通常价格昂贵,可以探索廉价的金属催化剂的催化能力;(2)探索调控自由基反应活性的方法,实现烯烃双官能团化的区域性选择;(3)如何为烯烃的双官能化反应设计更简单、更高效和原子上更经济的策略。参考文献1 Yi H,Zhang G,Wang H,et al.Recent advances in radical C-Hactivation/radical cross-coupling J.Chemical reviews,2017,117(13):9016-9085.2 Yao H,Hu W,Zhang 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