过氧化体增殖物激活型受体配体抑制巨噬一泡沫细胞炎性介质和基质金属蛋白酶2的分泌.pdf

C N 4 3 1 2 6 2 R中国动脉硬化杂志 2 0 0 6年第 l 4卷第 4期 2 8 l 【文章编号】1 0 0 7 3 9 4 9(2 0 0 6)1 4-0 4-0 2 8 1 0 5 实验研究 过氧化体增殖物激活型受体 配体抑制巨噬一泡沫细胞 炎性介质和基质金属蛋白酶 2的分泌 张俊峰。葛恒。王长谦。邵琴(上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海市 2 0 0 0 0 1)【关键词 内科学；过氧化体增殖物激活型受体抗炎活性；巨噬一泡沫细胞；酶联免疫吸附试验；炎性介 质；基质金属蛋 白酶；动脉 粥样硬 化【摘要 目的在证实泡沫细胞有过氧化体增殖物激活型受体 7表达的基础上，探讨其配体对 巨噬细胞、泡沫 细胞炎性介质和基质金属蛋白酶分泌 的影 响。方 法体外诱 导 T H P-1 单核细胞 分化 为 巨噬细胞，给予氧化型低 密 度脂蛋白进一步诱导其转变为泡沫细胞，应用逆转录聚合酶链反应检测过氧化体增殖物激活型受体 7 m R N A表达；过氧化体增殖物激活型受体 7配体吡格列酮干预后用 we s t e r a b l o t 检测巨噬细胞 C D 4 0蛋白的表达；用酶联免疫吸 附测定法测定泡沫细胞培养上清液中白细胞介素6、肿瘤坏死因子 a、基质金属蛋白酶 2和 9的浓度，C a t i n Z y m o g m l】I I y 测定基质金属蛋白酶活性。结果 巨噬细胞转化为泡沫细胞后其过氧化体增殖物激活型受体 7基因表达无 显著变化。吡格列酮可显著抑制巨噬细胞 c D 4 0的表达，呈剂量依赖性；显著抑制泡沫细胞白细胞介素 6、肿瘤坏死 因子 a和基质金属蛋 白酶 9的分泌(P 0 o 5)，抑 制基 质金 属蛋 白酶 9的 活性，对基 质金 属蛋 白酶 2的分泌 和 活性 无影响。结论 巨噬细胞、泡沫细胞中过氧化体增殖物激活型受体 7 基因表达无变化。过氧化体增殖物激活型受 体 7配体从 多个环节抑制致动脉粥样硬 化炎性 因子 的分泌，减 少基 质金属 蛋 白酶 的释 放并抑 制其活性，对 防治 动 脉粥样硬化有利。【中图分类号 R 5 4 3 【文献标识码 A I n h i b i t o r y Effe c t o f Pe r o x i s o me Pr o l i f e r a t o r Ac t i v a t e d Re c e p t o r丫Li g a n d s o n Se c r e t i o n o f I n fl a mma t o r y Cy k i n e a n d M a t r i x M e t a l l o p r o t e i n a s e i n M a c r o p h a g e s a n d F o a m Ce H Z H A N G J u n F e n g。G E H e n g。WA N G(a 喈 Q i a n。a n d S H A O Q i n (o f 咖 y，肋 z-&h o d o fMe d e c n e-J a o w U n w-s t y-2 0 0 0 1-C h i n a l 【l =Y W0R D s P e r o x i s o m e P r o l i f e r a t o r-A c t i v a t e d R e c e p t o r；U s u a l；Ma c r o p h a g e；F o a m c e l l：I n fl a mm a t o r y C y t o k i n e；Ma t r i x Me t a l l o p r o t e i n a s e；At h e r o s c l e r o s i s A n S mA cr A i m T o i n v e s t i g a t e t l 1 e e ff e c t 0 f p e m x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r 7【P P A R 7)l i on d s o n h t fl a m m a t o r y c y t o k i n e a n d m a t r ix m e t a l l o p m t e i n a s e(M MP)s e c r e t i o n b y m a e r o p h a g e s a n d f o a m c e l 1 Me t h o d s T H P-l m o n o e y t e s w e r e d i ff e r e n ti a t e d t o ma c r o p h a g e s i n v i t r o b y a d d i t i o n o f P MA-a n d th e n i n d u c e d i n t of o a m c e l l b y o x i d i z e d l o w d e n s i t y l l p o p r o t e i n 【-L D L)S e m i q u a n ti ta t i v e v e r s e t r a n s c r i p o n p D l y n 1 e 珀 s e c h a i n I C t i o r l【R T-Wa )w a s p e rf o r m e d t o d e t e c t t h e e x p r e s s i o n o f A R 7 Ma c mI)l a g e C D 4 0 p r o t e i n e x p r e s s i o nw a s d e t e c t e d b y We s t e rn b l o t I n t e d e u ld n 6(，6)。tu n i o r n e c r o s i s f a c t o r a 【1 N F a)a n d M M P-9 s e c r e t i o n i n f o a m c e l l c u l t u r e n i li U lT l w a s m e a s u r e d b y e n z y m e-l i n k e d i m m u n o r b e n t a s s a y(E T J S A)MM P-9 a c t i v i t i e s w e r e d e t e r m i n e d b y g e l a t i n I I l(Ig r a p l 1 y R e s u l t s M a c r o p h a g e s e x p r e s s e d P P A R 7 a n d t r e a tme n t w i t h O X L D L d i d n o t a ff e c t t h e e x p r e s s i o n P P A R7 li g a n d p i o g l i t a z o n e g r e a t l y i n h i b i t e d ma c r o p h a g e e x p r e s s i o n 0 f C D 4 0 i n a d o s e-d e p e n d e n t ma I l r Mo r e o v e r。p i o g l i t a z o n e s i g n i fi c a n tl y i n h i b i t e d t h e s e c r e t i o n 0 fI L 厂 6-r I T F a a n d MMP-9 b y f o a m c e l l a 8 we l l a 8 t h e a c t i v i t y 0 f M M P-9【P 0 0 5)-a l t h o u g hi t h a dn o e ff e c t o nMM P-2 s e c r e 6 o n o r a c t i v i ty C o n d u o l B p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r 7 l i g a n d s s i g n i fi c a n tl y i n h i b i t e d t h e s。c r e 6 o n 0 f s e v e r a l i n fl a m m a t o r y m o l e c u l e s b y m a c f o a m c e l l w h i c h w e T e d o s d y r e h t e d t o a t h e r o s c l e r o t i c【A s)p l a q u e d e v e l o p m e n t a n d p l a q u e i n s t a b i l i t y T h u s。H啪l i g a n d s m a y h a v e p o t e n g a l a d v a n t a g e s i n A s t h e r a p y 【收稿日期】2 0 0 5-0 5 1 7 修回日 期】2 0 0 6-0 2-0 8 【基金项目】国家自然科学基金资助项 目(3 o o 7 o 8 6 9)作者简介】张俊峰，硕士，主治医师，研究方向为动脉粥样硬化防 治，现于上海交通大学医学院附属第三人 民医院心内科工作，联 系电 话为 0 2 1-5 6 6 9 1 1 0 1-6 2 6 0，E m a i l 为 u mg i f 1 2 2 2 y a h o o c c n。葛恒 在读博士，研究方向为冠心病 防治。通 讯作者 王长谦 博士，主 任医 师，教授，博士研究生导师，研究方向为冠心病 防治，E m a i l 为 Wc q i a n h o u n a il 过氧化体增殖物激活型受体 7(p e r o x i s o m e p ml i f-e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r 7，P P A B T)涉及多种 能量 代谢 及细胞活性物质的调节，其合成配体噻唑烷二酮类(t h i a z o l d i n e d i o n e，1 Z D)药物除改善胰岛素抵抗外，还 直接作用于动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s，A s)相关细 胞如单核 巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞，从 而 有助于减缓或阻碍 A s的进程。由单核源巨噬细胞 维普资讯 http:/ 2 8 2 I S S N 1 0 0 7 3 9 4 9 C h i n J A r t e r i o s c l e r，V o l 1 4，N o 4 分化而来、富含脂质 的泡沫细胞是 A s 损害的特征性 细胞，与斑块局部巨噬细胞一样可释放多种炎性介 质和基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e，M MP)，直接影响 A s的演变和稳定。目前 尚无 P P A R 配体 对泡沫细胞生物活性影响的报道。本研究通过体外 细胞培养、吡格列酮干预，探讨 P P A R 配体对 巨噬 泡沫细胞炎性介质和 I I MP分泌的影响。1 材料和方法 1 1 材料 T H P-1 人单核 细胞 购 自中国科学 院上海 细胞 所，R P I I I 1 6 4 0培 养 基、小 牛血 清(P A A l a b o r a t o r i e s QT-B H)，低 密度 脂蛋 白、佛 波酯、吡格列酮(C a l b i o t h e m)，B C A蛋 白检测 试剂盒(P i e r c e)，C D 4 0鼠抗人 单克隆抗体(B D)，驴抗鼠多克隆抗体(s i i)，3-a c t i n 鼠抗人单克隆抗体(S i )，z 0 l(I n v i t r o g e n)，逆转 录试剂盒(Q i a g e n)，T a q酶(N e w E n g l a n d B i o l a b s)，人 白细胞介 素 6(i n t e r l e u k i n 6，I L6)、肿瘤坏死 因子 a (t u m o r n e c r o s i s f a c t o r a，T N F-I)、M MP-2、MM P-9酶联 免疫吸附测定法试剂盒(R&D)，明胶(S i g m a)。1 2 低密度脂蛋白的氧化 采用铜 离子氧 化 法。将低 密度 脂 蛋 白(1 o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n，U)L)置 于 0 O 1 m o l L p H 7 4的 P B S中，4 C透析 2 4 h，然后在含 1 0 t l mo l L C u S 0 4的 P B S中室温氧化 2 0 h 2 4 h，再于含 1 m m o l L E D T A 的P B S中4 4 h终止反应。氧化程度 由硫代 巴比 妥酸反应 物质(t h i o b a r b i t u r i c a c i d r e a c ti n g s u b s t a n c e s，A R S)法估算。1 3巨噬泡沫细胞的诱导和鉴定 T H P-1 细胞采用含 1 0 小牛血清的 R P MI 1 6 4 0 培养基培养，调整细胞数至 5l 0 6 L，加佛 波酯(4 o L)于培养基，转入 l 2孔培养板培养 2 o 2 4 h，使 悬浮细胞分化为贴壁 生长 的巨噬细胞。P B S清洗 3 次，更换无血 清 R P M I 1 6 4 0继续培养。在 巨噬细胞 中加入氧化型 L O L(o x i d i z e d L D L，o x-L D L)(5 0 I I l g，L)共同孵育(3 7 ，5 c o 2)2 4 h得到泡沫细胞。镜下 观察显示细胞 中出现“空泡”，使用油红“0”(O i l r e d)对细胞内脂质进行染色鉴定。1 4 巨噬泡 沫细胞 中过氧化体增殖物激活型受 体 7 m R N A的检测 待泡沫细胞诱 导成功，于 2 4 h抽提 细胞 R N A 以同一时段未加 O X L D L诱 导的 巨噬细胞 和单核细 胞作对照。按 T fi z o l 使用说 明提取 R N A。取 1 p t g总 R N A，以 O l i g o-d T(T 1 2)为引物 3 7 孵育 6 o T I l i n反转 录合成e D N A。根据文献 2 合成人 P P A R 7 和t3-a e t in 寡核 苷酸 引物(上海 申友生 物技术 公 司)。P P A R ,(4 7 9 b p)正义引物：5 一 C C A T I E T C,G C C C A C C从 C 一 3 ，反义 引物：5 一 C T G A C C G A C A G T A C T G-3 。13-a e t i n(1 9 5 b p)正义引物：5 一 A T C G T G C G T G A C A rI-I 从 G D3 ，反 义 引物：5 一 A C A G G A C I C A T G C C C A G G-3 。扩增人 P P A R P C R反应条件：9 5 o C预变 性 5 ra i n后，9 4 3 0 s 一5 3 3 0 s 一7 2 3 0 s，进行 2 8个循环(循环数由预实验确定)，7 2 C 延伸 5 ra i n。扩增 -a e t i n P C R反应条件：9 5 o C预 变性 5 ra i n，9 4 o C 3 0 s-5 7 3 o 一7 2 3 0 s，进行 2 9个循环，7 2 延 伸 5 ra i n。产物经 1 5 琼脂 糖凝胶 电泳，对条带扫 描后行光密度分析。1 5 We s t e rn b l o t n I)一 1 细胞经佛 波酯(4 O L)诱 导 2 4 h，无血 清 R P MI 1 6 4 0继续培养 2 4 h。根据干预条件分组：巨噬细胞 对照组，巨噬细胞+a(5 0 L)组，、和组分别为 巨噬细胞+T N F-I(5 o I l 1 g，L)并分别加入 吡格列酮 l 0、2 0和 3 0 t t m o l L，共 同孵育 2 4 h后提取蛋 白。用 4 预冷裂解液(含 p H 7 5的 5 0 mmo l L I ri s HC l、0 5 N o n i d e t 4 0、l mm o l L ED T A、1 m m o l LE C T A、l 5 0m m o l L C 1、1 0 甘油、5 0 m m o l L氟化钠、1 0 m m o l L焦磷酸钠、1 m m o l L矾酸 钠、8 0 t l mo l L B 一 甘油磷酸、1 m m o l L P b l S F、1 0 I l 1 g，L a p r o t i n i n、1 0 0 r I l g，L s o y b e a n t r y p s i n i n h i b i t o r 和 1 0 r I l g，L l e u p e p t i n)裂 解 细胞，蛋 白浓 度 用 二金 鸡 纳 酸 法(B C A)测定。取 2 5 总蛋 白样 品与上样缓冲液 变 性后经 l 0 S D S-P A G E行垂直 电泳，2 0 0 V5 0 rain，室温 1 0 0 V1 0 0 m i n转膜，5 牛奶 室温封 闭 1 h。结合一抗(鼠抗人 C I N0单克 隆抗体，封 闭液 1：1 0 0 0 稀释)，室温 1 h，结合 二抗(驴抗 鼠多克 隆抗体，1：2 0 0 0 稀释)，室温 1 h。感光、洗片，蛋 白条 带扫描后 行吸光度分析。1 6 酶联免疫吸附测定 根据干预 因子不同分组：巨噬细胞组，泡沫 细胞组，泡沫细胞+吡格列酮(1 0 t n n o l L)组。采 用酶联免疫吸附测定法检测细胞培养上清液 中 I L 广 6、1 1N F-a、M NP-2和 M M P-9浓度，操作 步骤参 照试剂 盒说明书。1 7明胶酶谱法 上述细胞培养上 清液，1 0 0 0 r m i n离心 5 m i n，取上清，使用二金鸡纳酸法(B O a)法定量蛋 白，等量 蛋 白经 1 0 S D S凝胶(含 0 1 明胶)行非变性垂直 电泳，1 2 5 V9 0 m i n。取 下凝 胶 置 于复 性缓 冲液(2 5 T r i t o n X 一 1 0 0)中室温孵 育 3 0 m i n，温和振 荡。维普资讯 http:/ c N 4 3 1 2 6 2 R中国动脉硬化杂志 2 0 0 6 年第 1 4 卷第 4期 2 8 3 换 用 孵 育 渣(5 0 m n M L T r i s、0，2 m o l L N a C 1、5 mm o ll LC a C I 2和 0 0 2 B r i 3 5)室温 报 荡 3 0 r rt i n平衡 凝 破。更换 新鲜孵育 液，3 7 粹育 1 2 h。使用 O 5 (v)考马斯亮兰 R 9,2 5 O染 色 2 0 rai n3 0mi n，考马 斯亮兰 R 一 2 5 0褪色渣脱 色。对 降解带进行 拍照，光 密度扫描分析 I 8 统计学处理 实验数 据埒 j s表 示，多蛆比较 采用 堕因素 方差分析(A NO VA)、两组 问比较采用 检验(1-I 1)PO 0 5为差异 有显著 性，P0【)5)泡沫细胞+吡格列酮(I O m o l I，)纽 f I 一 6干 i T N 1 一。讣泌量减少与泡沫细胞刘照组 比较 差异有 显著性(P0 0 5)；NMP-9分 泌量 明显减 少，泡沫细胞 f 照组 比较 差异有 高 睦显著性(P0 0 5)【表 I)表 1 吡格列酮对 泡沫细胞 分泌白细胞 介素 6、肿瘤 坏 死园 子、基 质金属蛋 白酶 2和 9 的影响【s n=5 H为 P 0 0 5，b为 P0 0 5，n=4)。吡格列酮(1 0 p m o l L，2 4 l l】使泡沫细胞分泌的 M M I 9 活性降低 与泡沫细 胞对 照组 比较差异有显 著性，其平均 光密度值分别 为 1 2 5 0 81 9 2 5和 1 9 6 5 42 3 3 6(P0 0 5，n=4)吡格 列 酮(1 0 ；m*o l I，2 4 h)对泡 沫细胞分泌 MMP-2的活性 影响，与泡沫细胞对旦 组比较差 异无 显著性 其平 均光密 度值分别为 3 2 l 9 4 5 3和 3 2 8 6 7 2 I(P0 0 5，=4)(【訇5)3 讨 论 动脉粥样硬化(A s)形战过程 血浆 I D【_ 水平 l S s N l 0 0 7 3 9 4 9 C h i n】A r t e r i o s c e r，V o I 1 4，No 4 1 2 3 幽 图 5 吡格到酮对泡沫细胞分泌基质金属 蛋白酶 2 活性 的彰 响 1 h嘴细l拖 2匀 咆豫细胞 3 为吡丰 打 州酮组 的升 高导致 L D L 在血管壁 的聚集+在此经氧化 修饰 的 I D 1(L D L)激活血管 内皮细胞，释 放趋化 园子，吸 引循环 中的单核细胞粘附继而进 入血管壁分化为 巨噬细胞。大量体 内外实验证 实，巨噬细胞在 动脉 粥 样硬化早期病变发生过程 中具有 关键作 用，通过 释放炎性介质促进 炎症 反应，刺激细胞增殖，加速细 胞 分 化，从 而 促 进 斑 块 发 展 并 影 响 其 稳 定 性 P P A R y在 A s炎症反应 的多个环节发挥 着重要 的调 控作用。研究表明，激活 P P A R T 可影 响单核细胞 的 滞留手 募集，抑制 巨噬细胞 多种炎性介 质的表达 和 呼吸爆 发，调控 其胆 固 醇代 谢。近 年研 究 发 现 C LMO C P A O L 广 泛存在 于 A s 病 变的各 个阶段，并 且 与斑块 中内皮细胞、平滑肌 细胞和 巨噬细胞功 能密 切栅关 一者相互作用可促进致 A s 炎症细 胞因子、趋化 闲子和帖附分子的表达，表明其作用 位于致 A s 炎 性 因 子瀑 布 上 游，更是 中心 的 环节 阻 断 c【)4 0 C IMOL信号通路 可为防治 A s和急性 冠状动脉 综合 征的发病提供新 的治疗手段。国内外 的研究 已 证实丁 P P A R 对 巨噬细胞 1 1N F a、I L _ 6和 NN P等炎 性 介质的抑制 作用，但 P P A RY对 巨噬 细胞 C D 4 0 表达的影响尚无报道。我们 研究发现，吡 格列酮可 显著抑制 n诱导的巨噬细胞 C IMO的表达量，呈 剂量依 赖性，提示 I A R 对 巨噬细胞 炎性 介质 分 泌的多个环节 具有抑制作用 巨噬细胞 进一步通过 清道 夫受体途 径内吞 O X L D L形 成寓含脂质 的泡沫 细胞，该过程最 特征性 的 变化 脂代谢异常和各种细胞因子的释放 斑块局 部巨 噬纲 胞 源泡 沫 细 胞 可释 放 多 种 炎性 介 质 和 k l MP，直接 影响斑 块 的进展和 稳定 这一生 物活 性可看怍是巨噬细 胞功能 的保留和延续，干预 其活。t-x j-影响 A s 的演变 同样具有 积极的意 义 我 们研 究结果发现 通过体外 诱导巨噬细胞分化，继而给予 IA)1 进一步诱导其转变 为泡沫细胞，通过 形态学 观察 和汕红“O”染 色鉴定提 示泡 沫细 胞 诱导成功。经逆转 录聚合酶链 反应证实巨噬细胞分化为泡沫细 维普资讯 http:/ C N 4 3 1 2 6 2 R中国动脉硬化杂志 2 0 0 6年第 l 4卷第 4期 后其 P P A R 7基因表达量与单核、巨噬细胞差异无显 著性。这与 Y a m a d a等 l 7 使用免疫 组织化学 和逆转 录聚合酶链反应方法在粥样斑块局部泡沫细胞 中的 发现一致。这一结论 为使用 P P A R 7配体干预 泡沫 细胞生物活性奠定了理论基础。越来越多的证据表 明，1 I,-6是慢性炎症 的关 键因子，1 NF a是最具特征 性的促炎因子。1 I,-6和 a 均被证实可预测心血 管事件的危 险性L 8 j。细胞 外基质 降解贯穿于 A s 发 生发展的整个过程，M MP是降解基质 的主要酶类。斑块中巨噬、泡沫细胞 可分泌多种 M MP如 MM P 1、M M P-2和 MM P 9，其 中 MM P 9是细胞 分 泌的 主要 M MP，可降解多种胶原 和 明胶。本实验 中巨噬细 胞进一步分 化为 泡沫 细胞 后，其 分泌 1 I -6、1 N F a、M M P 2和 MM P 9的活性在短期内(2 4 h)并未发生 明 显改变。吡格列酮(1 0 t,m o l I )可显著抑制人巨噬细 胞源泡沫细胞 I L-6和 a的分泌(P0 0 5)，抑 制 M MP 9的分泌和活性(P0 O 1)，对 MM P 2的分 泌和活性无显著影响。这一发现与使用相应配体干 预人单核细胞、巨噬细胞 炎性介质分泌所得 的结论 基本一致，其作用机制可能也与拮抗 N F c B活性有 关。此外，A 蹲彻n n等l 1 认为 P P A R 激 动剂还 具有增加胆固醇逆 向转运 的作用，有助于抑制泡沫 细胞的形成。综上所述，P P A R 7配体对斑块局部 多种细胞炎 性介质分泌的 多个 环节具有抑 制作用，由此 可见，P P A R 7不仅利于改善易致动脉粥样硬化的多种代谢 紊乱，同时还直接在粥样硬化炎症反应的多个环节 发挥着重要的调控作用，因而是极具治疗价值 的分 文章编号 1 0 0 7-3 9 4 9(2 0 0 6)1 4-0 4-0 2 8 5 一 O 1 子 目标。参考文献 1 Z a w a&k i Z 1 l i ln e R W，M m e e l Y L QI m e d ia te d o x l d a t io,o t d i a ly e d p I盥一 n u：e ff e c t s 0 1 1 lo w a n d h i 0 1 d e n s i ty l ip o g n i m a n d e h o l e e t e l y l e s t e r m m t e i n J J却 R e s 1 9 9 1 3 2(2)：2 4 3 2 5 0 2 J a c k n s MP a r h i F，X i X P B e r l in e r J A，e IIWAL a w R Ee t a 1 P e l o o is o m eI l if e r a t o r-a c t i v a t e dI e t a c fi v a to t ls t 日 窝 眺h t mm n e n d o t h e li a l c e l l t o i n h i b i t le u k o c y t e-e n d o th e l i a l c e l l(E c 8)i n t,t i o n J A r t mk r V a t,=B o ，1 9 9 9，1 9(9)：2 0 9 4 一 l O 4 3 c a h A QJb e m M。L la v e r i G，J o v eM P l a n a v i l aA，A l l e l M，e l 8 1 D 近l吣 畦 ia l e ff e c ts d D 直 啊d s 瞳 i li f e r a t o r-a c t i v a te d t,e e v to r a e t i v e Jto m 帆 t h e n N A l e v e l o f g e n e si n v o lv e di nl i p id m e t a b o l i ni n p h t e mn m o me y d e ri v e d rn 州 8 J 6 l，2 O O 3，5 2(5)：6 5 2-6 5 7 【4 J B me n l l D，R噼 rs uHo lz me i te r J，G r il l M，F，S e t n 1 h e r u，e t 8 1 E x o f C I)4 0 i n v m lc u la i n n 眦 l e c e l l a n d n _ 口q 由a 田 e B is 8 fl a o c i 酬w i th e a r l y d e v e lo p m e n t o f h t m m n a th e a e e le r o t i ele s i J J 。2 0 0 l，町：2 1-2 7 【5 J R i e o te ML i A c，wd l8 1 1 1 e U y q，G t MB a(1 1 1 e r x,x is o I l i f e r a to r a c t i v a t e d m c e p t o r-n l n a is a n l J v e l e o t m 爪 甲 l la a c t i v a ti o n J Na W r e1 9 9 8，剪l(6 6 6 2)：7 9-8 2 【6 J K 眦k y R G，l v e y J R o a c h M R L o c a l c h a,in c o t le n t in r s h b it r-ti c a t h e r o o e le m t i c l e s io n w i th t i m e J E I c c emI I 1 9 9 9，1 4 3：7-1 4 L 7 J Y a m a d aTs u e y 0 s，O h n i S OimmmT，IV l i tu lm M，w mb eI 1 e l 8 1 A th e ms c le mt i c g 嗍 in th e a o r ta s o t e l d e r lyE 耳t 髓e _加 帆 o t r x,x is o 删 一 a c ti v a te d帕 咖r wi th m嘲o t c e,lt r a U y d e e e d a t h e r o o e l e e ，q I J N p p R o n nI g a d 五m，2 O O 4，4 1(1)：1 0 5 一 l l l 【8 J【曲 P R i d k e lr P M，M a s e r i A I n fl a m m l t i o n a n d越 l 】廿 J C r c u-a t o n 2 O 0 2 1 0 5：1 1 3 5 1 4 3 9 王长谦，汤大鸣，谢秀兰，徐依敏，丁弘毅，王利民，等 O x uIL 对人 血单核细胞源巨噬细胞加 表达及其活性的影响 J 中固动脉硬化 杂志，加0 3，l 1(2)：1 2 6-1 3 0 【1 0 J J 1g C，T m gA T，S e e d B P P AR-g e rm a 皂 -哪II i b i t h c Ii 0 彳 I o t m卅 e y t e in fl n m m a t o t y c y to k J ，1 9 9 8 3 9 1：8 2-8 6 【1 1 J A I 静眦m C A，w y 0 G，Me li l q，H咯e 1 e R A，Hu ffMw A c t iv a ti o n 0 f p e l oo is o m e I l if e r a t o r-a c tl v a te d m m a n d n ti n o id X l e n tl t s i n n e l d e p le t io n 0 f c e ll u l a r e h o l e e t e l y l 嘣m i n m m I昭 e 邛 e d t o o x i d i z e d l ip o p,t e in s J m I。T h r o m b V a t,=届 ，2 O O 3 2 3(3)：4 7 5-4 8 2 (此 文编辑朱 雯霞)T o l l 样受体在免疫紊乱中的作用 Ue ma t s u S，Al d r a S I,：F II 摘译 r o l l 样受体(T o l l-l i k e r e c e p t o r，T L R)对先天性免疫有重要作用。个别的 T o u样 受体能识别积 聚在病原体 中的微生物成分。这种识别能促发必需的炎症免疫反应并诱发获得性免疫的活化。研究人 编码 T L R信号 分子基因多态性，可 以解释 T L R与感染性疾病、动脉粥样硬化和免疫缺陷等人类疾病之间的关 系。实际上，对 T L R信号分子进行研究积累的资料表明，T L R与 自身免疫性疾病 的发生密切相关。这篇综述着重介绍 了 T L R在多种免疫失调中的作用，并讨论 了这些疾病的发病机制。原载E x p e r t 0 p i B i o l T h e r，2 0 O 6，6(3)：2 0 3 2 l 4 郝新瑞 维普资讯 http:/