自身免疫性肝炎相关肝硬化合并新型冠状病毒感染患者1例_李辰.pdf

66国际消化病杂志 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期 Int J Dig Dis，February 25，2023，Vol.43，No.1 病例报告 自身免疫性肝炎相关肝硬化合并新型冠状病毒 感染患者 1 例李 辰 阎 俪 马 雄 王绮夏 项文彦DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2023.01.013基金项目：国家自然科学基金（82070581、81790634）；上海市卫生计生系统优秀青年医学人才培养计划（2017YQ037）；上海申康医院发展中心研究型医师创新转化能力培训项目（SHDC2022CRT002）作者单位：200127 上海交通大学医学院附属仁济医院感染科（李辰、阎俪、马雄、王绮夏、项文彦）、消化内科（马雄）通 信 作 者：项 文 彦，Email:；王 绮 夏，Email:自身免疫性肝炎（AIH）是一类慢性肝脏疾病，其特征包括女性易患、自身抗体阳性、肝功能生物化学检查结果以血清氨基转移酶、免疫球蛋白 G（IgG）水平升高为主，以及肝脏组织病理检查结果提示中、重度界面性肝炎。AIH 的一线治疗药物是糖皮质激素和免疫抑制剂，应答良好的患者的病情可获得显著缓解，预后较好1。由于 AIH 患者的肝脏炎性反应程度越严重则越易快速进展为肝硬化，因此需及时启动免疫抑制治疗。新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）大流行期间，相较于健康人群，AIH 患者感染新冠病毒的风险增高，其重症率 及病死率也较高2-3。现将上海交通大学医学院附属仁济医院（以下简称仁济医院）收治的 1 例 AIH相关肝硬化合并新冠病毒感染病例报道如下，以期为此类患者的临床管理提供参考。1 临床资料患者，女性，57 岁，因“间断性纳差 3 年伴腹胀、尿量减少 2 个月”于 2022 年 3 月在仁济医院消化内科门诊就诊。患者 2019 年因间断性纳差至当地医院就诊，经生物化学、免疫学检查和肝脏活体组织病理检查诊断为 AIH 相关肝硬化，并且胃镜示食管胃底静脉曲张。肝脏组织病理检查结果示肝细胞轻度疏松、水肿伴点灶坏死，可见肝细胞再生；大量炎性反应细胞浸润，以淋巴细胞为主，有中度界面性肝炎和不典型玫瑰花环样结构形成；汇管区纤维组织增生，汇管区扩大，纤维间隔形成，可见小胆管增生。自 2021 年 3 月起，当地医院给予患者泼尼松（初始剂量为 30 mg/d，逐步减量至10 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）联合免疫抑制治疗。2021 年 9 月，患者因食管胃底静脉曲张破裂出血于当地医院行内镜下套扎治疗。2022 年 3 月，患者因腹胀伴尿量减少、双下肢浮肿在仁济医院进一步治疗，常规筛查中因鼻咽拭子新冠病毒核酸检测结果阳性而于 2022 年 4 月收入仁济医院南院隔离治疗。患者入院前已完成 3 剂新冠病毒灭活疫苗接种。入院诊断为新冠病毒感染、AIH、肝硬化失代偿期、脾功能亢进、腹腔积液。患者入院时检测肝功能：ALT 20 U/L，AST 25 U/L，碱性磷酸酶（ALP）77 U/L，GGT 38 U/L，总胆红素（TBil）11.3 mol/L，直接胆红素（DBil）5.0 mol/L，白蛋白 33.1 g/L；凝血功能：凝血酶原时间 13.20 s，国际标准化比率 1.18，纤维蛋白原 1.97 g/L，部分凝血活酶时间 26.0 s，凝血酶时间 18.0 s；血清免疫学指标：IgG 16.60 g/L，IgM 1.33 g/L，IgA 1.57 g/L，IgG4 0.14 g/L；病毒性肝炎指标：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒抗体均为阴性；自身免疫性肝病抗体：抗核抗体（ANA）阴性，抗平滑肌抗体（SMA）阴性，抗线粒体抗体（AMA）阴性，AMA-M2 阴性，抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阴性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）强阳性（139），抗肝细胞溶质抗原 1 型抗体（LC-1）阳性（51），抗糖蛋白 210 抗体（gp210）阴性，抗早幼粒细胞白血病蛋白抗体（PML）阴性，抗斑点蛋白抗体（Sp100）阴性，抗 2-丙酮酸脱氢酶抗体（M2-3E）阴性，抗F 肌动蛋白（F-actin）抗体阴性。粪便隐血试验弱阳性，粪转铁蛋白阳性。胸部 CT 平扫增强示两肺散在小斑点灶，右肺上叶尖段斑片灶；两下肺散在条索灶，左肺下叶盘状肺不张可能；纵隔内淋巴结肿大伴钙化；肝硬化、脾肿大、腹水；冠状静脉、胃底静脉和食管黏膜下静脉曲张；门脉左支及主干可疑血栓形成。上腹部CT血管造影（CTA）67国际消化病杂志 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期 Int J Dig Dis，February 25，2023，Vol.43，No.1示肝硬化、脾脏肿大、大量腹水；门脉主干及左右分支、门脉主干汇合处及脾静脉内多发血栓形成，冠状静脉、胃底静脉和食管黏膜下静脉曲张，肝右叶血管瘤可能；双肾小囊肿、肝脏小钙化灶。患者住院期间的治疗包括：多烯磷脂酰胆碱和阿拓莫兰保肝，呋塞米和螺内酯利尿，泼尼松龙（15 mg/d）口服抑制肝脏炎性反应；质子泵抑制剂（PPI）抑酸护胃，头孢美唑预防感染，低分子肝素抗凝，补充白蛋白和钙等。此外，自患者确诊新冠病毒感染次日起，给予抗新冠病毒药物 Paxlovid 治疗（奈玛特韦片 300 mg 联合利托那韦片 100 mg，每 12 h口服 1 次，连续口服 5 d）。隔离治疗期间患者腹胀等不适症状得到改善，患者在新冠病毒核酸检测首次阳性后的第 25、26 天检测核酸均呈阴性，根据第九版新型冠状病毒肺炎诊疗方案4及当时上海市相关规定予以解除医学隔离管理后出院。2 讨论本病例为中年女性，有 AIH 相关肝硬化（失代偿期）、食管胃底静脉曲张破裂、腹腔积液病史，且因原发病需长期接受糖皮质激素联合免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗，属于免疫抑制人群，上述危险因素使得该患者感染新冠病毒后进展为重症新冠肺炎的风险增高。入院后详细询问病史后获悉，患者在 AIH 非急性活动期（2021 年底）完成了 3 剂新冠病毒灭活疫苗接种，且在接种期间遵医嘱未停用相关的肝病治疗药物，推测 3 剂疫苗的接种显著降低了患者进展为重症新冠肺炎的风险。AIH非急性活动期包括代偿期肝硬化阶段及病情稳定的失代偿期肝硬化阶段（无急性食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征等严重并发症）。包括自身免疫性肝病在内的慢性肝病人群的新冠病毒疫苗接种的安全性和有效性一直是备受关注的临床问题。2022 年一项中国的前瞻性、多中心、开放标签研究招募了来自 15 个地区共 581 位观察对象（437 例慢性肝病患者和 144 名健康志愿者）以评估新冠病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性，结果显示非肝硬化组的新冠病毒抗体阳性率为 76.8%，代偿期肝硬化组为 78.9%，失代偿期肝硬化组为 76.7%，而健康对照组为 90.3%，健康对照组与慢性肝病组之间的差异有统计学意义（P0.008）5。总体而言，新冠病毒灭活疫苗接种对于慢性肝病患者是安全的，但接种后的免疫应答效力低于健康人群。在治疗方面，虽然本病例在确诊新冠病毒感染后及时启用 Paxlovid 治疗，但由于其自身的免疫抑制状态导致 25 d 后才达到新冠病毒清除的效果。由于 Paxlovid 可显著降低未接种新冠病毒疫苗人群中非住院新冠病毒感染患者的住院率及病死率，因此获批应用于临床，但该药物在本病例这类免疫抑制患者中的疗效尚未完全明确。仁济医院南院是收治新冠病毒感染患者的定点医院，医疗团队收集了 2022 年 4 月至 5 月期间该院收治的 114 例新冠病毒感染患者（平均年龄为 65 岁）的临床资料，对 Paxlovid 的疗效进行了分析研究，该研究将主要观察终点定义为新冠病毒清除时间（d），病毒清除延迟定义为自诊断当日起至核酸检测结果转阴的时间10 d，结果显示新冠病毒疫苗接种率仅为26.5%，75.4%的患者表现为病毒清除延迟。未接种疫苗、延迟启用 Paxlovid 治疗（定义为诊断 5 d 后启用），以及存在免疫抑制状态是病毒清除延迟的独立危险因素。免疫抑制患者组（包括 3 例器官移植患者、7 例自身免疫病患者、25 例血液或实体脏器恶性肿瘤患者）的病毒清除时间为（17.296.35）d，较非免疫抑制患者组 （14.085.92）d 显著延长6。总体而言，新冠病毒感染早期及时启用 Paxlovid 治疗有助于加快病毒的清除和患者的康复。参 考 文 献1 Wang G,Tanaka A,Zhao H,et al.The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidance:the diagnosis and management of patients with autoimmune hepatitisJ.Hepatol Int,2021,15(2):223-257.2 Fix OK,Blumberg EA,Chang KM,et al.American Association for the Study of Liver Diseases Expert Panel Consensus Statement:vaccines to prevent coronavirus disease 2019 infection in patients with liver diseaseJ.Hepatology,2021,74(2):1049-1064.3 Cornberg M,Buti M,Eberhardt CS,et al.EASL position paper on the use of COVID-19 vaccines in patients with chronic liver diseases,hepatobiliary cancer and liver transplant recipientsJ.J Hepatol,2021,74(4):944-951.4 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）EB/OL.http:/ Ai J,Wang J,Liu D,et al.Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 Vaccines in patients with chronic liver diseases(CHESS-NMCID 2101):a multicenter studyJ.Clin Gastroenterol Hepatol,2022,20(7):1516-1524.e2.6 Sun F,Lin Y,Wang X,et al.Paxlovid in patients who are immunocompromised and hospitalised with SARS-CoV-2 infectionJ.Lancet Infect Dis,2022,22(9):1279.（收稿日期：2022-10-18）（本文编辑：林磊）