革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展,中山大学附属第一医院呼吸内科,谢灿茂,美国革兰阳性菌的耐药变迁,N Engl J Med 2003;348:1546-54.,G,+,菌中最常见的金葡菌的耐药日益升高,MRSA,是临床重点监测的耐药菌,2004-2006,年美国,ZAPPS/LEADER,监测项目结果显示,1-5,0%,20%,40%,60%,54.2%,56.6%,50%,33.1%,34.2%,2004,2005,2006(,年,),2004,2006(,年,),ZAPPS,LEADER,MRSA,分离率,(%),1.Jones RN et al.J Antimicrob Chemother.2006;57:279-87,；,2.Ross JE et al.Int J Antimicrob Agents.2007;29:295-301,3.Jones RN et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2007;59:199-209,；,4.Draghi DC et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:5024-32,5.Jones RN et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2007;59:309-17.,CDC,最受关注的,TOP 10,课题,MRSA 3rd,糖尿病,8th,肿瘤,9th,肥胖,10th,定义,医院获得性肺炎（,HAP）,入院48小时或以上发生的肺炎,入院时无气管插管,包括在病房或由于病情较重需要,ICU,处理的患者,呼吸机相关性肺炎（,VAP）,气管插管4872小时后发生的肺炎,SHAP,患者需要插管者虽然不属于这一定义，应按,VAP,患者进行管理,Bonten MJ et al.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,.,定义,卫生保健相关性肺炎（,HCAP）,发生肺炎前90天内曾因感染性疾病住院2天或以上患者,住护理院或接受长期医疗设备的患者,近期接受静脉内抗生素治疗的患者,接受化疗的患者,30天内伤口感染接受处理的患者,去过医院或血透诊所的患者,Bonten MJ et al.,Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,亚洲国家的,HAP,病原学研究,Rank,Korea,China,Taiwan,Thailand,Malaysia,Philippines*,India,Pakistan,1,P.aerug,(23%),P.,aeru,(18%),P.,aeru,(21%),A.,baum,(28%),A.,baum,(23%),P.,aeru,(42.1%),A.,baum,(38%),A.,baum,(58%),2,MRSA,(23%),MRSA,(16%),A.,baum,(20%),P.,aeru,(18%),P.,aeru,(17.6%),K.,pn,(26.3%),K.,pn,(23%),MRSA,(18%),3,K.pn,(11%),A.,baum,(16%),MRSA,(16%),K.,pn,(7.7%),MRSA,(11.8%),A.,baum,(13.1%),P.,a,eru,(20%),P.,aeru,(18%),4,A.,baum,(9%),K.,pn,(14%),K.,pn,(9%),MRSA,(7.6%),S.,malto,(11.8%),MRSA,(5%),5,E.,cloa,(8%),E.,cloa,(8%),E.,coli,(3.6%),E.,coli,(2.8%),K.,pn,(5.8%),*,Philippines,:,VAP data,Asian HAP Working Group.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,MRSA,导致的肺部感染预后不佳,MRSA,感染死亡率,(%),MRSA,导致肺部感染患者死亡率达,40,左右,1,2,1.,吴本权等,.,中国结核和呼吸杂志,.2000.23(7):413-416,2.Wahara T et al.,Chest 1994;105:826831,28/64,12/32,为什么,MRSA,感染的病死率高,?,MRSA,和,MSSA,毒力相同，感染类型相似：,病情严重且进展迅速,主要的毒力来自：,荚膜防止被吞噬,表面蛋白有助于细菌的黏附，寄殖在邻近细胞,不同的毒素：细胞毒，化脓毒素，肠毒素,不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶,为什么,MRSA,感染的病死率高,?,病人往往接受侵袭性治疗措施：,ICU,机械通气,接受复杂的手术治疗,老年病人,住院时间长,有,MRSA,寄殖,有感染的危险,免疫抑制病人：,血液透析,、粒细胞,减少、糖尿病和肿瘤等,为什么,MRSA,感染的病死率高,?,有时实验室忽视了,MRSA,的检测,治疗延误,一线治疗不合理：,所用抗生素不合适,用药剂量不当,1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,a,研究使用了名词,“,不充分治疗,”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性,-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率,(,患者,%),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P,.001,1a,3,P,.05,P,=.02,2,4a,P=,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升,研究显示，,不恰当治疗是病死率高的,重要独立危险因素,1-4,不恰当初始治疗定义为：,分离到的病原菌对,所使用的药物不敏感,5,1.Lodise TP,et al.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症,1,呼吸机相关肺炎,2,病死率,(,患者的,%),早期治疗,延误治疗,P,=.05,P,.01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,早期,12.5h,晚期,28.6h,2,“延迟”、“及早”,分界点为,44.5h,1,低血压发生后第,1h(H1),内接受有效抗生素治疗者：存活率,79.9%,低血压发生后接受有效抗生素每延误,1h,：存活率平均降低,7.6%,早期有效的抗生素治疗,:,黄金,6,小时,Crit Care Med 2006;34:15891596,重症感染,:,升阶梯疗法导致高死亡率,Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Pats With VAP,Marin H.Kollef.CHEST 2006;129:12101218,铜绿假单胞菌,金葡菌,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8,Sept 2000,VAP,致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,HA-MRSA,当地检出率高,有,MRSA,感染或定植病史,与感染患者有密切接触,长期住院,生活在护理院,侵袭性治疗,透析,插管,肠道营养,近期使用抗生素,CA-MRSA,当地检出率高,有,MRSA,感染或定植病史,与感染患者有密切接触,群聚,/,不健康的生活方式,监狱,军营,免疫功能低下,某些体育运动,共用器械,/,毛巾,吸毒,1.MRSA Infection.MayoC 2007.2.Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.3.Safdar N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.,MRSA,感染的危险因素,经验性治疗,:,晚发或存在,MDR,病原菌感染,HAP,治疗指南（,2005 ATS/IDSA,）,可能的病原菌,联合抗菌治疗,MDR,病原菌,有抗假单胞菌活性的头孢菌素,(,头孢吡肟，头孢他定,),铜绿假单胞菌,或,肺炎克雷伯菌,(ESBL,阳性,),有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类,(,亚胺培南或美罗培南,),不动杆菌,或,-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂,(,哌拉西林,-,舒巴坦,),有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类,(,环丙沙星或左氧氟沙星,),或,氨基糖苷类,(,阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素,),耐甲氧西林金葡菌,(MRSA),利奈唑胺或万古霉素*,*,万古霉素的谷浓度必须达到：,15-20 g/mL,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,利奈唑胺,VS,万古霉素：治疗,MRSA,院内肺炎,临床治愈率和存活率比较,随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,P=,0.21,患者生存率,(%),P=,0.13,(424/524),(385/495),(131/168),(121/171),(54/85),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA,肺炎,(60/75),斯沃,治疗,MRSA,院内肺炎：,生存率,显著高于万古霉素,P,=0.025,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率,(%),诊断后天数,斯沃,治疗,MRSA,院内肺炎：,生存率,较万古霉素提高,16.5%,Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94,.,利奈唑胺,VS,万古霉素：治疗,G,+,菌呼吸机相关,性肺炎的临床治愈率和存活率比较,随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,斯沃,万古霉素,细菌清除率,(%),P,=0.067,P,=0.091,P,=0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃,治疗,MRSA,呼吸机相关肺炎的：,细菌清除率,较万古霉素提高,37.6%,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃,治疗,MRSA,呼吸机相关肺炎：,生存率,显著高于万古霉素,与万古霉素组比较，斯沃,治疗组的患者生存率提高,22.4%,斯沃,万古霉素,患者生存率,(%),P,=0.02,(108/134)(92/130),(86/110)(78/111),(37/44)(29/47),P,=0.07,P,=0.19,G,+,VAP,金黄色葡萄球菌,VAP,MRSA VAP,P,=0.15,VAP,(223/282)(193/262),Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,小结：斯沃,治疗,MRSA,肺炎获益,MRSA,所致院内肺炎患者：,生存率提高,16.5%,；,较万古霉素治疗，即每,6,个患者多存活,1,个,MRSA,所致呼吸机相关肺炎（,VAP,）患者,生存率提高,22.4%,；,较万古霉素治疗，即每,5,个患者多存活,1,个,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,万古霉素疗效较差的可能原因之一,感染部位（肺部）浓度不足,危重的病情更会导致万古霉素的肺部穿透下降,血流动力学、肾脏功能不稳定,药物分布容积增大,若不得不增加万古霉素剂量,需更密切监测血药浓度并平衡肾毒性和疗效,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,药代动力学研究提示，万古霉素在,肺组织浓度仅血清浓度,40%,甚至更少,上皮细胞衬液浓度仅血清浓度的,10,M crucianiet al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869,万古霉素在肺脏的组织穿透性,C,ruciani,M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素,(,单剂量,1g,静脉滴注,1h),在,30,例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间,(,小时,),平均浓度,(g/L,或,mg/Kg),肺上皮细胞衬液,血清,金葡菌,MIC,90,4ug/mL,3-4,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度,vs,金葡菌的,MIC,90,斯沃在肺脏的组织穿透性,Time After Last Dose(hours),ELF,(,肺上皮细胞衬液,),血清,MIC,90,金黄色葡萄球菌,MIC,90,肠球菌属,MIC,90,肺炎链球菌,0,10,0,10,20,30,40,50,60,70,4,8,12,24,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度,vs,革兰阳性菌的,MIC,90,Mean Concentration(,g/mL),Studied in 25 healthy volunteers given linezolid 600 mg orally for a total of 5 doses.,Conte JE et al.,Antimicrob Agents Chemother.,2002;46:1477,1478,.,Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-94,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.19,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,万古霉素,MIC(mg/L),百分比,(%),2001,2003,2005(,年,),既往,CLSI,标准,2006,年,CLSI,标准,?,为确保疗效,敏感折点调整,2ug/mL,万古霉素疗效较差的可能原因之二,抗菌效力下降,（金葡菌的,MIC,值高漂）,全球糖肽类使用量逐年增加,95,万支,2004,年总用量,0,100,年平均增长率高达,25%,2002-03-04,年,我国糖肽类使用逐年增加,P.Levine Clinical Infectious Diseases 2006;42:S512,金葡菌对万古霉素,MIC,越高，成功率越低,(g/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,Sakoulas G,et al.Journal of Clinical Microbiogogy.2004;42:2398-2402,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率,(%),1.0,MIC2,g/mL,，万古霉素的治疗,MRSA,菌血症成功率差别极为悬殊,一项自,1998,年,7,月至,2001,年,11,月，对,30,例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示,2008,年,9,月,刚刊载,首个中国人群,中进行,随机、双盲、对照,多中心研究,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,首个斯沃在中国的临床研究,中国人群临床研究中斯沃,治疗肺炎和,cSSTI,临床疗效,临床有效率,(%),利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较,停药访视,最后一次用药后,72,小时内,53/61,37/60,49/59,37/57,95%CI(10.3,40.2),P=0.0015,95%CI(2.5,33.8),P=0.03,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,停药后随访,治疗结束后的,7,至,28,天内,细菌清除率,(,),停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较,95%CI(0.56,34.85),42/53,32/52,中国人群临床研究中 斯沃治疗,肺炎和,cSSTI,的微生物学疗效,95%CI(-5.50,34.67),International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,有效且安全,/,耐受性良好；,对照万古霉素，斯沃的总体临床治疗成功率和细菌清除率更高；,斯沃是替代万古霉素的临床重要选择。,International Journal of Antimicrobial Agents 32(2008)241249,中国人群临床研究的结论,斯沃治疗革兰阳性菌所致,肺炎和,cSSTI,C,Caution,risk of toxicity,avoid or reduce dose,L,Limitations,dosage reduction recommended or likely,S,Standard dose and precautions,no dose adjustment required,MRSA,感染治疗药物在不同患者给药选择,治疗药物,肾功能不全,肝功能不全,老年人,万古霉素,替考拉宁,奎奴普汀,/,达福普汀,斯沃,S,C,L,C,L,L,L,S,S,S,S,S,C,S,L,斯沃,vs.,万古霉素疗效及安全性,粒细胞缺乏伴发热肿瘤患者,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,患者的入选标准：,粒缺（粒细胞计数,500/mm,3,）,或在预计,48h,内可发展为粒缺的患者,纳入研究人群的实际情况,特征,利奈唑胺组,万古霉素组,特征,利奈唑胺组,万古霉素组,年龄,(,年,),均值,偏差,范围,47.215.0,13-76,48.115.7,15-86,绝对中性粒细胞,100/mm,3,100-500/mm,3,500/mm,3,仪器检测不到,N(%),172(72.0),59(24.7),8(3.3),65,N(%),175(72.0),63(25.9),5(2.1),58,性别,男,女,179(58.9),125(41.1),161(53.5),140(46.5),初发恶性肿瘤,非白血性白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,实体瘤,176(57.3),86(28.3),28(9.2),14(4.6),172(57.1),79(26.2),31(10.3),19(6.3),粒细胞减少持续天数,均值,偏差,范围,9.314.5,-1-59,9.012.0,1-168,疾病基线状况,进展性,缓和,无变化,185(61.3),117(38.7),2,190(64.2),106(35.8),5,原发感染,发热原因不明确,菌血症,导管相关性,肺炎,皮肤软组织感染,泌尿道感染,其他,89(29.3),91(29.9),34(11.2),27(8.9),27(8.9),2(0.7),34(11.2),94(31.2),89(29.6),31(10.3),23(7.6),20(6.6),3(1.0),41(13.6),Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,临床有效率：斯沃高于万古霉素,P=,0.52,P=0.,84,P=0.,30,P=0.,92,(,219,/,251,),(,202,/,237,),(,55,/,63,),(,171,/,185,),(,158,/,177,),(,43,/,50,),(,41,/,47,),(32/37,),临床治愈率,(%),Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,细菌清除率：斯沃优于万古霉素,P=,0.51,P=0.,95,P=0.,07,P=0.,02,(,5,/,9,),(,1,/,3,),(,27,/,44,),(,5,/,6,),(,1,/,4,),(,18,/,29,),(,4,/,4,),(2/7,),临床治愈率,(%),Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,退热时间：斯沃快于万古霉素,P=,0.54,P=,0.49,P=,0.04,P=,0.01,患者发热缓解天数,(d),意向治疗人群,临床疗效可评估人群,修正意向治疗人群,微生物学可评估人群,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,治疗前后血液学参数比较,血液学参数,治疗组,基线值,结束治疗时,治疗结束后,7,天,均值,偏差,P,均值,偏差,P,均值,偏差,P,血红蛋白,(g/dL),利奈唑胺,8.81.6,0.58,9.41.5,0.43,10.01.6,0.80,万古霉素,8.81.6,9.31.5,10.01.7,血小板计数,(10,3,/mm,3,),利奈唑胺,28.230.5,0.36,74.7115.8,141.0148.4,0.52,万古霉素,31.553.6,75.298.6,0.96,149.9165.3,白细胞,(10,3,/mm,3,),利奈唑胺,0.772.43,0.44,3.855.16,4.795.16,0.51,万古霉素,1.189.04,4.395.54,0.22,5.126.45,中性粒细胞计数,(/mm,3,),利奈唑胺,118341,0.71,24804136,29914412,0.88,万古霉素,107290,27884365,0.41,29453592,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,使用斯沃与万古霉素治疗后，血小板计数恢复正常所需时间相当,意向治疗（,ITT,）人群中，卡普兰,-,迈耶分析法分析血小板计数恢复到,10010,3,/mm,3,需要的时间,累积患者百分比,(%),时间,(,天,),利奈唑胺,万古霉素,Jaksic B.et al.Clin Infect Dis.2006;42:597-607,斯沃的各项特点中，不包括哪项？,A,口服的绝对生物利用度为,100,B.,必须在餐后服用,C.,体液,/,组织穿透力强，保证感染部位足够药物治疗浓度,D.,老年患者无须调整剂量,IDSA/ATS 2007 CAP,指南，对于既往健康的门诊,CAP,患者，强烈推荐何药物治疗？,A,阿奇霉素,B.,呼吸喹诺酮,C.,多西环素,D.,阿莫西林,IJAA,杂志,9,月刚刊载的利奈唑胺中国人群临床试验示：就临床成功和细菌清除而言，利奈唑胺较对照药物更有效，该对照药物为？,A,万古霉素,B.,替考拉宁,C.,头孢唑啉,D.,头孢拉定,希舒美主要针对的感染，不包括哪项？,A,呼吸道感染,B,泌尿生殖系统感染,C,性传播疾病,D,消化道感染,