中晚期肝癌64例降期转化治疗分析.pdf

494第35卷第8期2023年8月Vol.35 No.8Aug.2023肝 胆 胰 外 科 杂 志Journal of Hepatopancreatobiliary Surgery 经验交流 中晚期肝癌64例降期转化治疗分析史丙福，郭全良郸城县人民医院 肝胆乳腺外科，河南 周口 4771502023-03-27史丙福（1993），男，河南周口人，硕士。郭全良，主任医师，Email：。收稿日期 第一作者 通信作者 摘 要 目的 探讨TACE、靶向药物、PD-1抑制剂、外放疗四种治疗方式联合在中晚期肝细胞癌患者降期转化治疗中的疗效。方法 回顾性分析2019年9月至2023年2月就诊于河南省人民医院，行TACE、靶向药物、PD-1抑制剂、外放疗联合治疗的64例初始不可手术切除的中晚期肝细胞癌患者临床资料。主要研究指标为降期转化治疗后的手术切除率、总生存时间（OS），次要研究指标为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存时间（PFS）、治疗相关不良反应（TRAE）等。结果 64例患者降期转化治疗后手术切除率为50.00%（32/64），ORR为62.50%（40/64），DCR为90.63%（58/64），中位PFS为11个月，中位OS为21个月。治疗的不良反应发生率为100.00%（64/64），其中3级不良反应发生率为50.00%（32/64）。32例降期转化成功的患者，从开始转化治疗至外科手术的中位时间为5.75个月（IQR：5.00-6.88），3例获病理学完全缓解。结论 TACE、靶向治疗药物、PD-1抑制剂、外放疗联合治疗是中晚期肝细胞癌患者的一种有效且安全的降期转化治疗方案。关键词 肝细胞癌；转化治疗；经肝动脉化疗栓塞；靶向药物；程序性死亡受体-1抑制剂；外放疗中图分类号 R735.7 文献标识码 B doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2023.08.010开放科学（资源服务）标识码（OSID）作为一种恶性肿瘤，原发性肝癌目前在我国的发病率位居第四，病死率位居第二，对人民群众的生命和健康造成了严峻的威胁1-3。根据病理学的不同，原发性肝癌可分为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）三种类型，此三者在分子特点、发病机理、临床表现、治疗方案及预后等方面存在较大的差异，其中HCC约占75%85%，ICC约占10%15%4。手术是原发性肝癌患者能够长期生存的关键治疗手段（本文后面叙述中的肝癌均指HCC）。但该病通常较为隐匿，无显著的临床症状。大多数患者就诊发现时已处于中晚期，丧失了外科手术治疗的时机，5年生存率不及20%5-6。近些年来随着介入治疗、靶向治疗、放射治疗、免疫治疗的进展，原发性肝癌的治疗理念产生了巨大转变，联合治疗已渐渐成为趋势。部分患者由初始不可切除转化为可手术切除，预后得到很大改善7。本研究通过回顾性分析经动脉化疗栓塞（TACE）、靶向药物治疗、程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗、外放疗的联合治疗在中晚期HCC中的降期转化治疗效果，以望探究出较为有效的转化治疗方案。现报道如下。1 资料和方法1.1 一般资料通过河南省人民医院医疗办公系统（HIS）回顾性收集并分析2019年9月至2023年2月在医院确诊为肝癌并接受治疗的患者临床资料。纳入标准：（1）发病年龄18岁；（2）初始不可进行外科手术切除治疗，肝癌CNLC分期b期、a期，或BCLC分期B期、C期8-10；（3）患者体力状况ECOG PS评分02分；（4）肝功能Child-Pugh分级A级或B级（9分）；（5）存在一个及以上可测量的肝癌病灶（mRECIST标准）；（6）经病理学明确诊断为HCC，或依据原发性肝癌诊疗规范（2019年版）8经临床诊断为HCC；（7）规律接受TACE、靶向药物、PD-1抑制剂、外放疗联合治疗。495第35卷第8期排除标准：（1）对靶向药物、PD-1 抑制剂、TACE所用药物（含造影剂等）过敏，或不适合放疗；（2）HCC伴有远处转移或复发；（3）有艾滋病等严重的免疫系统疾病；（4）HCC确诊前6个月内发生过消化道出血；（5）既往有器官移植史；（6）无法控制的心包积液、胸腔积液，或存在中等量及以上的腹水；（7）有肺结核等传染性疾病，且处于活动期；（8）有无法控制的高血压；（9）经综合评估不适合用TACE、靶向药物、PD-1抑制剂、外放疗联合治疗的其他情况。1.2 治疗方案 1.2.1 TACE治疗 包括药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads-TACE，DEB-TACE）和传统TACE（conventional-TACE，cTACE）。治疗主要分为两步：（1）动脉造影（Seldinger方法），术中通过分析肝脏造影情况，以明确肿瘤病灶的数目、位置、大小以及供血的动脉；（2）将带有化疗药物的载药微球或碘化油乳剂、补充栓塞剂等经肿瘤病灶的供血动脉进行栓塞治疗，并尽量栓塞病灶的全部供血动脉，使病灶去血管化。1.2.2 靶向药物治疗 包括仑伐替尼（乐卫玛，口服，体质量60 kg：12 mg/d；60 kg：8 mg/d）、索拉非尼（多吉美，口服，400 mg，2次/d）、阿帕替尼（艾坦，口服，850 mg/d）、瑞戈非尼（拜万戈，160 mg，28 d为1个周期，前3周口服后停药1周）。1.2.3 PD-1抑制剂治疗 每周期（每3周为1个周期）的第1天静脉点滴（ivgtt）信迪利单抗注射液（达伯舒）200 mg，或注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）200 mg，或特瑞普利单抗注射液（拓益）240 mg，或替雷利珠单抗注射液（百泽安）200 mg。1.2.4 外放疗 根据病情规律行外放疗治疗，包括立体定向放射治疗、常规分割放射治疗、新辅助放射治疗门静脉癌栓。治疗期间每3周进行检验检查1次，包括血常规、甲状腺功能、心肌酶谱、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、尿常规、粪便常规等，评价治疗方案的不良反应；每2个月（3周）进行超声造影（CEUS）、增强CT、增强MRI（此3项中至少2项）等，检查评价治疗效果。1.3 观察指标和评价标准肿瘤病灶的反应评定包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。完全病理缓解（pathologic complete response，pCR）：在降期转化治疗后，经术后病理评估未发现存活肿瘤细胞。主要研究指标为降期转化后手术切除率、总生存时间（OS）。降期转化后手术切除率定义为行外科手术切除的患者数占所纳入患者总数的比率。次要研究指标为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存时间（PFS）、不良反应等。ORR=（CR+PR）/总例数100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数100%。PFS定义为患者确诊后入组治疗，至疾病进展或者死亡的时间；OS定义为患者确诊后入组至末次随访或者死亡的时间；肿瘤反应、不良反应分别应用mRECIST、CTCAE 5.0标准进行评价。1.4 手术治疗外科手术前完善相关检验检查，达到降期转化的理想效果后行外科手术治疗。降期转化成功的评价标准：（1）除肝脏外的其他部位无病灶；（2）体力状况ECOG PS评分1分；（3）肝功能Child-Pugh评分40%标准肝体积，非肝硬化患者为30%标准肝体积）11。根据患者病情及患方意愿进行外科手术治疗（开腹或腹腔镜手术）。1.5 术后管理外科手术后根据患者的术后病理、恢复情况、患方意愿进行随访及辅助治疗（靶向药物、PD-1抑制剂、TACE等），每915周，或AFP增高疑似肿瘤复发时，进行CEUS、增强CT、增强MRI（至少其中2项）等检查。1.6 统计学分析应用软件SPSS 25.0对数据进行统计学分析。连续性变量以中位数（四分位数间距，IQR）或者中位数（95%CI）的形式描述；分类变量以例（%）的形式描述。以Kaplan-Meier方法计算PFS、OS并绘制生存曲线。P0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 本研究中患者的基线特征本研究共纳入64例中晚期肝癌患者。64例中，采用cTACE治疗19例，DEB-TACE治疗20例，两种TACE均使用25例。初始应用一线靶向药物仑伐替尼治疗60例，索拉非尼治疗4例；一线药物失败者应用二线药物阿帕替尼、瑞戈非尼。应用PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（达伯舒）治疗25例，注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）治疗10例，特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗14例，雷利珠单抗注射液（百泽安）治疗史丙福，等：中晚期肝癌64例降期转化治疗分析496第35卷第8期肝 胆 胰 外 科 杂 志15例。64例患者根据各自病情进行外放疗。详见表1。2.2 临床疗效64例中晚期肝癌患者中，32例降期转化成功后行外科手术治疗，外科手术切除率为50.00%。根据mRECIST标准进行最佳肿瘤反应评价，CR 8例，PR 32例，SD 18例，PD 6例；3例经术后病理证实为pCR。ORR为62.50%（40/64），DCR为90.63%（58/64）。患者中位PFS 11个月，中位OS 21个月，见图1、2。2.3 影响中晚期肝癌患者OS的相关因素分析本研究将可能影响中晚期肝癌患者OS的因素：性别、年龄、HBV感染、血管侵犯、AFP水平、BCLC分期、肝癌远处转移、降期转化后手术治疗、ECOG PS评分、Child-Pugh分级等纳入Cox回归分析，患者的年龄、是否降期转化手术治疗可能影响中晚期肝癌患者的OS，患者发病时较为年轻、降期转化后有手术治疗的机会，患者获得相对更长的生存时间。见表2。2.4 转化治疗的不良反应64 例患者均发生了不同程度的不良反应（100.0%），常见的不良反应包括高血压、乏力、腹泻（含结肠炎等）、食欲减退、体质量减轻、关节痛（肌痛）、肾功能损害（含蛋白尿、血肌酐升高）、掌跖红肿综合征、肝功能损害（含血胆红素升高、转氨酶升高、肝性脑病）、血小板减少、出血、发热、甲状腺疾病（含甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）、皮疹、贫血、毛细血管增生症、心肌酶升高、肺部感染、输液反应等。其他不良反应包括低钾血症、低钠血症等电解质紊乱，恶心，呕吐，心电图异常，血常规异常等。3级及以上不良反应包括高血压、乏力、腹泻（含结肠炎等）、蛋白尿、血胆红素升高、转氨酶升高、肝性脑病、血小板减少、出血、发热等。转化治疗的不良反应发生情况见表3。表1 64例中晚期HCC病例基线资料指标数值*占比（%）性别 男5687.50 女812.50年龄（岁）中位数：52范围：3567体质量 60 kg3046.87 60 kg3453.13HBV感染 是5484.37 否1015.63ECOG PS评分 01分3656.25 2分2843.75BCLC分期 B期1625.00 C期4875.00CNLC分期 b期1625.00 a期4875.00Child-Pugh分级 A级2437.50 B级4062.50降期转化手术治疗 是3250.00 否3250.00AFP水平 400 ng/mL3656.25 400 ng/mL2843.75*除年龄指标外，其余指标的单位均为“例”。图1 64例中晚期肝癌患者无疾病进展生存曲线图2 64例中晚期肝癌患者降期转化治疗后的总体生存曲线14.0040.0030.0020.0010.0012.0010.008.006.004.002.00000020.020.040.040.060.060.080.080.0100.0100.0生存时间(月)生存时间(月)生存分析函数生存分析函数检剔后检剔后无疾病进展生存率(%)总生存率(%)497第35卷第8期通过对症治疗、减少剂量、暂停用药等措施缓解、控制不良反应症状。如仑伐替尼引起的高血压，嘱患者同时口服降压药物控制血压，控制情况不理想时减少仑伐替尼的剂量，甚至暂停用药。PD-1抑制剂引起的肺炎、甲状腺功能亢进等行对症治疗，必要时减少剂量，甚至暂停用药。2.5 降期转化治疗后成功行手术治疗的病例特征及手术情况32例转化治疗后成功行外科手术治疗，其中男30例，女2例。32例患者从开始降期转化治疗，至手术治疗的中位时间为5.75个月（IQR：5.00-6.88）。手术治疗前，靶向药物停药时间约1周，PD-1抑制剂停药时间为最后1个周期结束的4周内，末次 TACE治后4周以上。32例患者均顺利完成手术，术后获pCR 3例。共发生围手术期并发症12例（37.50%）：其中手术切口脂肪液化3例，2例经勤换药等处理后好转，1例继发切口感染，经切口冲洗、勤换药等处理后好转；术后肝创面毛细胆管胆漏1例，腹腔感染2例，腹腔出血1例，肺部感染1例，腹腔积液2例，胸腔积液1例，呃逆1例，均经对症处理后好转。2.6 典型病例分析1例患者诊断为原发性肝癌，临床肿瘤分期：CNLC a期，BCLC C期。患者先行仑伐替尼、信迪利单抗、DEB-TACE治疗，后联合外放疗，联合治疗5个月后，行开腹右半肝切除术。术后病理示：pCR。见图3。2.7 64例中晚期肝癌患者随访及生存情况所有32例成功降期转化后再行外科手术治疗的患者，通常术后46周内肝功能恢复至Child-Pugh A级或者B级（7分），继续靶向药物、PD-1抑制剂治疗。辅助治疗期间视情况患者每3周返院随诊1次，行血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、AFP、尿表2 影响中晚期肝癌患者OS的相关因素Cox回归分析因素BHR95%CIP值性别（女/男）-1.1040.3310.103-1.0690.065年龄0.0991.1041.018-1.0980.017HBV感染（否/是）14.0561272198.0060.000-6.670E+2320.958AFP（400/400，ng/mL）0.0721.0740.383-3.0170.892血管侵犯（否/是）0.0531.0540.341-3.2620.927BCLC分期（B期/C期）0.0531.0540.341-3.2620.927转化后手术治疗（否/是）-2.8120.0600.014-0.2536个月。手术治疗后有高危复发风险（肿瘤最大径5 cm、多发病灶、合并肉眼或者镜下可见的癌栓等）的患者，预防性行TACE治疗。术后随访至2023年2月28日。随访情况详见表4。3 讨论从临床诊疗的角度而言，针对肝癌不同的诊疗方案分别有各自的优劣势，在适应证和禁忌证方面既有重叠也有差异。因此，需要从多学科、多方案中选择出适合患者的个体化治疗方法，进一步提升肝癌的诊治效果。3.1 TACETACE是不可手术切除肝癌较为常用的治疗手段12-13，并且是有治疗效果的方法14，然而单纯的TACE治疗有一定的局限性，比如多种生长因子（血管内皮生长因子等）可以在缺血、缺氧的病灶组织中被激活释放，导致肿瘤微血管生成增多，使肿瘤病灶坏死不全面，治疗的应答也会随着TACE治疗次数的增多而降低，即导致TACE抵抗，故而长远期的效果欠佳15-16。3.2 靶向治疗联合免疫治疗近些年来肝癌系统治疗的相关研究有了突破性的进展。虽然单药治疗有一定的效果，但是难以从很大程度上改变患者的预后。近几年来接连有研究证实，靶向药物和PD-1抑制剂联合治疗不可切除肝癌获得了相对较好的疗效，例如KEYNOTE-524研究（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）、IMbrave-150研究（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）、RESCUE研究（阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗），将中晚期肝癌的ORR提高到33.2%46%17-19。Zhu等20的研究显示，靶向治疗联合PD-1抑制剂可使不可外科手术切除的肝癌得到10.2%（6/59）的转化后手术切除率。Yang等21应用立体定向放疗、仑伐替尼、PD-1抑制剂联合治疗转移性肝癌的研究中获得了23.7%（9/38）的转化后手术切除率。3.3 靶向、免疫联合TACE的协同治疗He等22采用肝动脉灌注化疗（HAIC）、仑伐替尼、特瑞普利单抗使不可切除肝癌获得12.7%（9/71）的手术切除率。TACE可致肝细胞缺氧，VEGF和PD-L1表达增多23-26，靶向药物能阻碍VEGF等信号通路27，PD-1抑制剂可阻碍PD-1和PD-L1之间的结合28，三者联合作用，在机制上实现了互补。初入院时，CT可见肝占位性病灶（A图），门静脉主干及右支癌栓形成（B图）；靶向治疗+免疫治疗+TACE联合治疗后可见肿瘤病灶明显缩小（C和D 图）；靶向治疗+免疫治疗+TACE+外放疗联合治疗后，术前复查CT（E和F图）；G，开腹右半肝切除，术后4 d复查CT；H，术后42 d复查CT。图3 典型病例治疗情况AECGBFDH表4 32例降期转化治疗再行手术的患者术后随访情况例（%）术后时间复发转移死亡存活第1年3（9.38）032（100.00）第2年9（28.13）4（12.50）28（87.50）499第35卷第8期3.4 放疗肝癌术后5年复发率达40%70%29，外放疗在术前癌栓的降型及降低术后复发率等方面具有独特的效果，和其他治疗方法联合应用，可使肝癌的治疗效果得到显著的提高，因此我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）及NCCN指南均推荐放疗作为中晚期肝癌的标准治疗方法之一7，29。3.5 TACE、靶向、免疫、放疗四者联合本研究结果表明，初始不可切除的肝癌患者接受TACE、靶向药物、PD-1抑制剂、外放疗联合治疗后，获得较好的抗肿瘤成效，ORR为62.5%（40/64），DCR为90.6%（58/64），50.0%（32/64）的患者降期转化后进行了手术治疗，这说明四种治疗方式的联合是一种可行的降期转化治疗方法。本研究中，四种治疗方式的联合并没有发生新的或者始料未及的不良反应，证明安全性尚可。本研究也存在一定的局限性：（1）这是一项回顾性研究，不是非随机对照试验（RCT），研究质量不高；（2）此次研究为单中心且纳入的样本数量有限；（3）此次研究中针对每例患者所应用的靶向药物的种类、PD-1抑制剂种类、TACE方式、外放疗的形式组合方案并不完全相同，尚不能证实哪种是最好的组合方案。参考文献1 Zhou M,Wang H,Zeng X,et al.Mortality,morbidity,and risk factors in China and its provinces,1990-2017:A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017J.Lancet,2019,394(10204):1145-1158.2 Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015J.CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.3 World Health Organization.Globocan 2020.EB/OL.2023-06-18 https:/gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.4 Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.5 Park 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