早期应用贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮的临床意义.pdf

62)论著儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.842doi:10.13407/ki.jpp.1672-108X.2023.08.012早期应用贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮的临床意义钮小玲，郝胜，康郁林，匡新宇，冯丹，黄文彦（上海交通大学医学院附属儿童医院，上海市儿童医院，上海2000【摘要 目的：探讨早期应用贝利尤单抗（BLM)治疗儿童系统性红斑狼疮（SLE)的价值。方法：选取我院肾脏风湿免疫科2 0 2 0-2021年住院确诊为SLE的患儿2 3例，分为三组：对照组（初诊未用BLM）7 例、初发组（初诊即用BLM）7 例、复发组（复发才用BLM)9例，分析三组患儿使用BLM前后相关炎症指标、系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI)评分、激素用量等变化，比较三组患儿临床疗效。结果：儿童SLE使用BLM后激素用量、SLEDAI评分、血沉均降低（P均 0.0 1），且初发组临床缓解时间、激素用量、SLEDAI评分均小于对照组（P均 0.0 5)；复发组临床缓解时间长于初发组(P0.05)；临床缓解时间与病程呈正相关（r=0.606,P0.05）。结论：BLM治疗儿童SLE安全有效，可减少激素用量，降低疾病活动度,且早期应用更易缓解疾病。【关键词贝利尤单抗；儿童；系统性红斑狼疮；疗效中图分类号 R725.9文献标识码 A文章编号 16 7 2-10 8 X(2023)08-0042-04Clinical Significance of Early Application of Belimumab in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosusin ChildrenNiu Xiaoling,Hao Sheng,Kang Yulin,Kuang Xinyu,Feng Dan,Huang Wenyan(Childrens Hospital of Shanghai,Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghaii200062,China)AbstractObjective:To probe into the value of early application of belimumab(BLM)in the treatment of systemic lupuserythematosus(SLE)in children.Methods:A total of 23 children diagnosed with SLE admitted into the renal rheumatology departmentin our hospital from 2020 to 2021 were divided into three groups:control group(7 cases without BLM at initial diagnosis),initial onsetgroup(7 cases with BLM at initial diagnosis),and recurrence group(9 cases with BLM only at recurrence).Changes of relatedinflammatory indicators,systemic lupus erythematosus disease activity index(SLEDAI)score and hormone dosage before and after BLMtreatment in three groups were analyzed.Clinical efficacy of three groups were compared.Results:Hormone dosage,SLEDAI score anderythrocyte sedimentation rate decreased after BLM treatment in children with SLE(P0.01),and clinical remission time,hormonedosage and SLEDAI score in the initial onset group were lower than those in the control group(P0.05).The duration of clinicalremission in relapse group was longer than that in initial onset group(P0.05).The duration of clinical remission was positivelycorrelated with the course of disease(r=0.606,P0.05).Conclusion:BLM is safe and effective in the treatment of SLE in children,which can reduce hormone dosage and disease activity,and early application is more likely to achieve disease remission.Keywords J belimumab;children;systemic lupus erythematosus;efficacy系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，可引起多系统多器官多组织损伤，并可合并多种严重并发症。SLE是儿童常见风湿免疫性疾病，11 12 岁女童中多见，5岁少见；儿童SLE年发病率为0.3/10 0 0 0 0 0.9/10 0 0 0 0，患病率为3.3/10 0 0 0 0 2 4.0/10 0 0 0 0，在整体SLE人群中占比为10%2 0%2-3。与成人SLE相比，儿童SLE起病急、病情重、器官损伤多、病程长、药物使用时间长、预后差。SLE需激素、免疫抑制剂、抗疟药物等联合治疗4,但仍不能有效控制病情。贝利尤单抗（belimumab，BLM)是治疗SLE的新型靶向生物制剂。BLM是B细胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator,BLyS)抗体，能特异性结合BLyS,阻止其与B细胞结合，促进B细胞凋亡。早期临床试验5-6 显示,BLM无论是对成人SLE还是儿童SLE均安全有效,能降低疾病活动度，预防疾病复发，减少激素用量甚至减停激素；有临床病例报道BLM对难治性SLE也有良好疗效7-。但是,BLM在儿童SLE的应用报道相对较少，且BLM治疗初发和复发儿童SLE的疗效差异尚未见报道。故本研究拟探讨早期应用BLM治疗儿童SLE的价值。1资料与方法1.1一般资料本研究已通过上海市儿童医院伦理委员会审查，伦理批件编号2 0 2 0 R015-E01。选取我院肾脏风湿免疫科2020-2021年住院确诊为SLE的患儿2 3例，符合2 0 12年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）分类诊断标准。纳人标准：（1)0 18 岁；（2）确诊SLE；（3）若使用BLM治疗,则使用BLM8次。排除标准：（1)合并其他炎症性或自身免疫性疾病；（2)失访；（3)临床资料不完整。基金项目：上海市儿童医院院级课题，编号2 0 2 0 YGZM01；上海交通大学医学院儿科学院教学类科研课题，编号EKJX2020013DGD；上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金，编号YG2021QN118。作者简介：钮小玲（198 4.0 9-），女，硕士，副主任医师，主要从事儿童肾脏风湿免疫性疾病研究，E-mail：n i u x l s h c h i l d r e n.c o m.c n。通信作者：黄文彦（196 5.0 4-），男，博士，主任医师，主要从事儿童肾脏风湿免疫性疾病研究，E-mail：h w y 6 5 h o t ma i l.c o m。儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.84323例患儿分为三组：对照组（初诊未用BLM）7 例、初发组（初诊即用BLM)7例、复发组（既往诊断SLE经激素等治疗后病情反复才用BLM)9例。随访时间6 个月，初发组使用BLM次数最多为2 2 次，复发组最多为2 6 次。见表1。表1223例SLE患儿的临床资料项目条目对照组初发组复发组一般资料例数779男/女1/63/41/8年龄/岁12.072.3011.562.6913.77 4.22病程/月1.210.913.214.4551.63 24.88SLEDAV/分11.145.499.715.446.754.53临床症状发热/例444皮疹/例433肾脏症状/例534血液系统症状/例574其他/例313既往治疗方案激素/例MMF/例7CNI/例21目前治疗方案激素/mg/(kg d)1.410.421.120.390.730.32MMF/例727CNI/例213CTX诱导/例400RTX诱导/例020BLM/例099随访时间/月19.902.5412.905.7616.40 6.16注：MMF-吗替麦考酚酯；CNI-钙调磷酸酶抑制剂，包括环孢素（CsA）和他克莫司（FK 50 6);CT X-环磷酰胺;RTX-利妥昔单抗1.2方法三组患儿均接受SLE基础治疗（激素、羟氯喹、免疫抑制剂等）。根据疾病活动度,激素1 2 mg/(kgd)（最大剂量6 0 mg/d),羟氯喹3 5mg/(kgd)（最大剂量2 0 0 mg/d)，MMF2030mg/(kgd)（最大剂量150 0 mg/d）,C s A35mg/（k g d）（最大剂量30 0 mg/d）,FK 50 6 0.10.3mg/（k g d)（最大剂量4mg/d）,均口服治疗;CTX500750mg/m（最大剂量1g），每月1次，诱导缓解36次，静脉滴注；RTX375mg/m（最大剂量50 0 mg），每周1次，连续4周，静脉滴注；BLM10mg/kg，前3次间隔2周使用，后每4周1次，静脉滴注。1.3疗效判断标准1.3.1疾病活动度无活动：系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI)评分4分；轻度：SLEDAI评分5 9分；中度：SLEDAI评分10 14分；重度：SLEDAI评分15分。1.3.22临床缓解（1）SLED A I评分4分（不包括血清免疫学条目）；（2)医师总体评分（PGA,03分）0.5分；（3）使用BLM后，激素用量减小1.4统计学方法应用SPSS17.0软件，计量资料以xs表示，采用t检验，相关性分析采用Spearman检验,P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1BLM治疗儿童SLE的疗效16例使用BLM的患儿中,1例为早发型SLE,2岁8 个月起病,既往应用激素及MMF有部分疗效,激素 10 mg/d即不能维持。行全基因组测序，发现FCGR2B基因突变（与SLE发病相关）,其父及弟存在相同基因位点突变但均未发病,致病性有待明确。使用8 次BLM后皮疹及肝功能未见明显好转，故停用BLM。余15例患儿使用BLM后临床症状缓解，抗核抗体（ANA）滴度下降，补体恢复正常，激素用量减少、疾病活动度下降、临床症状及炎症指标好转，总有效率为93.7 5%（15/16）。见表2。表215例患儿使用BLM前后相关指标的变化指标用药前用药8 次后随访终点P激素用量/mg/(kgd)0.910.390.340.140.170.096.920.01SLEDAI评分/分8.135.031.73 4.130.270.706.100.01血沉/(mm/h)42.4030.4014.5010.604.110.01IgG/(g/L)18.208.289.502.904.490.05）。儿童SLE使用BLM后激素用量、SLEDAI评分、血沉均降低（P均 0.0 1）,且初发组的临床缓解时间、激素用量、SLEDAI评分均短于或小于对照组（P均 0.0 5）；复发组临床缓解时间长于初发组（P0.05）;临床缓解时间与病程呈正相关（r=0.606,P0.05）。提示BLM治疗儿童SLE有效,且早期使用更易于达到疾病缓解。见表3。表3三组患儿临床疗效指标比较指标对照组初发组复发组P*P#临床缓解时间/月4.711.701.570.795.383.4219.620.018.200.058次用药后激素用量/mg/（k g d)】0.590.240.340.140.350.155.660.05随访终点激素用量/mg/（k g d)】0.17 0.110.140.080.190.090.360.051.030.058次用药后SLEDAI评分/分3.713.550.280.163.002.456.260.05随访终点SLEDAI评分/分2.572.5000.500.937.360.05ANA滴度下降时间/月6.145.113.932.686.43 4.041.030.051.860.05补体恢复时间/月7.006.242.501.516.675.852.710.052.570.05注：*初发组与对照组比较；#复发组与初发组比较2.3不良反应1例患儿使用2 次BLM后出现严重的疱疹病毒感染，表现为高热、皮肤疱疹伴肝功能损伤，同时因感染导致SLE病情加重，蛋白尿增加，脸部皮疹反复，经积极抗病毒、甲泼尼龙、静脉用免疫球蛋白（IVIG）冲击及对症支持治疗后，疱疹病毒感染得以控制，调整激素用量至1mg/（k g d)联合FK506治疗基础上，继续使用BLM治疗，恢复良好。其余患儿均未见明显不良反应。3讨论SLE是一种慢性自身免疫性疾病,以自身抗体的产生以及免疫复合物的沉积为特点10 。SLE常常伴随着不可预料的复发及新发脏器损伤。SLE在育龄期女性44儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023，V o l.2 9,No.8中多见，但仍有2 0%SLE在儿童期起病。儿童SLE起病急、病情重、病程长，易并发多脏器损伤，且因长期使用药物,不良反应明显,病死率也较高12 。目前SLE发病机制仍不清楚。有研究发现,除T细胞外,B细胞也参与了SLE的发生发展过程。正常人体内B细胞通过产生保护性抗体以维持机体的免疫功能，SLE患者自身反应性B细胞由于自身抗体而产生过多炎症反应；其他免疫细胞异常进一步增加B细胞激活和分化13。BLyS可促进B细胞成熟分化，促使自身反应性B细胞产生14。与健康人群相比,SLE患者有更多可溶性BLyS，且SLE疾病活动时BLyS增高更为明显15,表明BLyS在SLE的病理生理过程中具有重要作用L16BLM是目前唯一批准可用于治疗SLE的生物制剂，它是重组人IgG1入单克隆抗体，能特异性结合并抵抗BLyS。早期多项临床试验表明BLM有助于SLE患者减少激素用量、降低疾病活动度，预防并减少复发，从而改善远期预后536.17。最新研究发现BLM对儿童SLE同样有效12 。虽然早期临床试验基本剔除了神经精神性狼疮、狼疮性肾炎(LN)等重度活动患者,但在临床应用过程中有不少文献报道BLM对难治性、复发性SLE及LN治疗均有效(7 9.18 。BLM 起效相对缓慢，SLE患者使用BLM平均8 周后，补体开始上升，自身抗体滴度下降12.17 。因此,SLE的基础治疗对于疾病早期诱导缓解具有重要意义。BLM在原有SLE基础治疗上，作为添加治疗药物，与其他免疫抑制剂包括MMF、Cs A、RT X等联合或序贯治疗安全有效19-1O本研究中BLM均联合了SLE的基础治疗。使用BLM治疗的SLE患儿激素用量、SLEDAI评分、血沉及IgG等明显下降，有效率达93.7 5%。其中1例为早发型狼疮（起病年龄 5岁），伴有SLE可疑相关基因突变，提示BLM可能对于单基因突变SLE疗效欠佳。但有文献报道,BLM可作为单基因突变狼疮病情反复时的治疗药物，能改善患儿临床症状、减少激素用量，但不能改善自身抗体滴度及补体水平等2 。单基因突变狼疮是因某一特定基因突变所导致的狼疮样表现,往往对激素及免疫抑制剂治疗反应欠佳，个体差异大，尚需更多数据以明确BLM对早发型SLE的疗效。目前尚没有文献报道关于BLM治疗初发及复发儿童SLE的疗效差异。在本研究中，经过对比分析发现，初发SLE患儿在联合SLE基础治疗之上，使用BLM8次后较同期未使用者激素用量更少、SLEDAI评分更低（P0.05），但至随访终点激素用量比较差异无统计学意义，可能与对照组平均随访时间较长，激素维持量相对较少有关。初发BLM组患儿达到临床缓解时间明显短于对照组及复发BLM组（P0.05）；使用BLM治疗的儿童SLE患儿临床缓解时间与病程长短呈正相关（P0.05）。说明BLM有助于儿童SLE更快减少激素用量，降低疾病活动度,维持疾病稳定，早期使用BLM治疗,更易于到达疾病缓解。其可能原因：（1)患儿病程越长,脏器损伤更多更重从而更难达到疾病缓解；（2）先后使用激素及免疫抑制剂治疗情况下仍反复的SLE患儿，对其他药物反应亦可能较差。有研究发现BLM能明显减少SLE复发率及复发次数2 3。因此，儿童SLE早期使用BLM,可以预防新发脏器损伤，维持疾病稳定，减少复发，从而减少激素累积量、其他免疫抑制剂的使用及药物副作用，最终改善患者的远期预后及生存质量。15例使用BLM患儿在6 个月 2 年（8 2 6 次输注）的治疗过程中，均未发生不良反应及严重感染。仅1例严重疱疹病毒感染患儿，其原因较难明确，不能完全排除BLM不良反应，但也可能与前期患儿长期使用激素及多种免疫抑制剂导致免疫力低下相关，亦不能排除偶发因素。BLM作为治疗SLE最新生物制剂，治疗儿童SLE安全有效。早期使用BLM,更易于达到疾病缓解，减少复发,从而改善预后。由于本研究样本量较少,且目前SLE患者开始BLM治疗的最佳时机以及疗程仍不明确，仍有待更多大样本量的长期临床试验研究进一步证实。参考文献：1 DCRUZ D P.Systemic lupus erythematosus J.BMJ,2006,332(7546):890-894.2 KAMPHUIS S,SILVERMAN E D.Prevalence and burden ofpediatric-onset systemic lupus erythematosus J.Nat RevRheumatol,2010,6(9):538-546.3郑丹，李廷玉营养与系统性红斑狼疮的相关性研究进展J儿科药学杂志，2 0 2 1，2 7（8）：54-58.4 SILVA C A,AVCIN T,BRUNNER H I.Taxonomy for systemiclupus erythematosus with onset before adulthood J.ArthritisCare Res,2012,64(12):1787-1793.5 NAVARRA SV,GUZMAN R M,GALLACHER A E,et al.Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemiclupus erythematosus:a randomised,placebo-controlled,phase 3trial J.Lancet,2011,377(9767):721-731.6 FURIER,PETRIE M,ZAMANI O,etal.A phase 3,randomized,placebo-controlled study of belimumab,a monoclonalantibody that inhibits B lymphocyte stimulator,in patients withsystemic lupus erythematosus J.Arthritis Rheum,2011,63(12):3918-3930.7 VALENTINAB,BARBARA T,NICOLETTA D P,et al.Belimumab may decrease flare rate and allow glucocorticoidwithdrawal in lupus nephrtitis(including dialysis and transplantedpatient)J.J Nephrol,2020,33(5):1019-1025.8 FONTANA F,ALFANO G,LEONELLI M,et al.Efficacy ofBelimumab for active lupus nephritis in a young Hispanic womanintolerant to standard treatment:a case report J.BM CNephrol,2018,19(1):276.9 KRAAIJ T,KAMERLING SWA,DE ROOJEN M,et al.TheNET-effect of combining rituximab with belimumab in severesystemic lupus erythematosus J.J Autoimmun,2018,91(3):45-54.10 CHOI J,KIM S,CRAFT J.The pathogenesis of systemic lupuserythematosus-an update J.Curr Opin Immunol,2012,24(6):651-657.11 HUI-YUEN J S,IMUNDOL F.Earlyversuslater onset论著doi:10.13407/2-108X.2023.08.013（收稿日期：2 0 2 2-10-14修回日期：2 0 2 2-10-2 4）（编辑：刘雄志）儿科药学杂志2023年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacyy2023,Vol.29,No.845childhood-onset systemic lupus erythematosus:clinical features,treatment,and outcome J.Lupus,2011,20(9):952-959.12 BRUNNER HI,ABUD-MENDOZA C,VIOLA D O,et al.Safety and efficacy of intravenous belimumab in children withsystemic lupus erythematosus:results from a randomised,placebo-controlled trial J.Ann Rheum Dis,2020,79(10):1340-1348.13 HAHN B H.Belimumab for systemic lupus erythematosus J.N Engl J Med,2013,368(16):1528-1535.14VINCENTFB,MORAND EF,SCHNEIDERP,et al.TheBAFF/APRIL system in SLE pathogenesis J.Na t Re vRheumatol,2014,10(6):365-373.15 PETRI M,STOHL W,CHATHAM W,et al.Association ofplasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity insystemic lupus erythematosus J.Arthritis Rheum,2008,58(8):2453-2459.16 CANCRO M P,DCRUZ D P,KHAMASHTA M A.The role of Blymphocyte stimulator(BLyS)in systemic lupus erythematosus J.J Clin Invest,2009,119(5):1066-1073.17 STOHLW,SCHWARTING A,OKADAM,et al.Efficacy andsafety ofsubcutaneousbelimumabin systemicclupuserythematosus:a fifty-two-week randomized,double-blind,placebo-controlled study J.Arthritis Rheum,2017,69(5):1016-1027.18 MARGIOTTA D P,BASTA F,BATANI V,et al.Belimumaband low-doses of mycophenolate mofetil as induction therapy ofclass IV lupus nephritis:case series and literature review J.BMC Nephrol,2018,19(1):54.19 FURIE R,ROVIN B H,HOUSSIAU F,et al.Two-year,randomized,controlled trial of belimumab in lupus nephritis J.NEngl J Med,2020,383(12):1117-1128.20 WISE L M,STOHI W.Belimumab and rituximab in systemiclupus erythematosus:a tale of two B cell-targeting agents J.Front Med,2020,7:303.doi:10.3389/fmed.2020.00303.21 FREGOSO Y A,MALKIEL S,HARRIS K M,et al.Phase IIrandomized trial of rituximab plus cyclophosphamide followed bybelimumab for treatment of lupus nephritis J.ArthritisRheumatol,2021,73(1):121-131.22 AKBAR L,ALSAGHEIR R,AL-MAYOUF S M.Efficacy of asequential treatment by belimumab in monogenic systemic lupuserythematosus J.Eur J Rheumatol,2020,7(4):184-189.23 IACCARINO L,ANDREOLI L,BOCCI E B,et al.Clinicalpredictors of response and discontinuation of belimumab in patientswith systemic lupus erythematosus in real life seting.Results of alarge,multicentric,nationwide study J.J Autoimmun,2018,86:1-8.doi:10.1016/j.jaut.2017.09.004.利多卡因气雾剂与利多卡因注射液分别复合双氯芬酸钾栓对儿童包皮环切手术患者的镇痛效果比较徐珂，殷秋红，穆亚宁，成龙（1.宝鸡市妇幼保健院，陕西宝鸡721000；2.遵义医科大学药学院，贵州遵义563006)【摘要 目的：比较利多卡因气雾剂联合双氯芬酸钾栓与利多卡因注射液联合双氯芬酸钾栓对儿童包皮环切手术的镇痛效果。方法：采用随机数表法将宝鸡市妇幼保健院2 6 0 例拟行包皮环切术的患儿分为对照组和研究组各130 例，对照组给予利多卡因局部阴茎根部阻滞联合双氯芬酸钾栓进行局麻镇痛处理，研究组应用利多卡因气雾剂表面喷雾联合双氯芬酸钾栓进行局部麻醉镇痛处理，比较两组患儿的镇痛效果。结果：与对照组比较，研究组患儿术前配合度较高，且手术操作时间、麻醉起效时间均较短(P0.05）。研究组患儿手术开始时（TO）、切下包皮时（T1）、手术结束时（T2)疼痛程度FLACC评分均低于对照组（P均0.05）。研究组患儿麻醉总满意率高于对照组（P0.05）。结论：利多卡因气雾剂联合双氯芬酸钾栓对儿童包皮环切手术镇痛效果较优，术后并发症发生率较低，患儿麻醉总体满意度好，值得临床推广应用。【关键词 利多卡因气雾剂；利多卡因注射液；双氯芬酸钾栓；包皮环切；镇痛中图分类号 R726.9文献标识码 A文章编号 16 7 2-10 8 X(2023)08-0045-04Comparison of Analgesic Effects of Lidocaine Aerosol and Lidocaine Injection Combined with DiclofenacPotassium Suppository in Children Undergoing CircumcisionXu Ke,Ying Qiuhong,Mu Yaning,Cheng Long(1.Baoji Maternal and Child Heath Care Center,Shanxi Baoji721000,China;2.School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Guizhou Zunyi563006,China)作者简介：徐珂（197 8.0 1-），男，大学本科，副主任医师，主要从事儿科临床工作，E-mail：12 6 3396 8 52 q q.c o m。通信作者：股秋红（198 3.0 8-），女，硕士，主治医师，主要从事儿科临床工作，E-mail：2 8 0 7 95439 q q.c o m。