眼底自发荧光在年龄相关性黄斑变性中的应用指南（2023）pdf

引言年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性()是一种导致视力进行性损害的全球第三大常见致盲性眼病严重影响患者的生活质量是老年人不可逆失明的最常见原因 的发病机制与视网膜色素上皮()细胞内脂褐质()的逐渐积累密切相关 眼底自发荧 .:/.:.光()是一种无创成像技术可通过采集 在 细胞内的分布状态客观反映 的病情变化 随着成像方法和新型成像设备的发展越来越多地用于诊断和监测视网膜疾病 使用共焦扫描激光检眼镜()进行 成像是识别非新生血管性 患者高风险特征的可靠技术也为新生血管性 的鉴别诊断提供了有价值信息 本文涵盖了 原理的介绍、中 成像的回顾以及 研究中 对地图状萎缩()和早期 表型的最新分类并总结了 发病过程中萎缩进展和脉络膜新生血管形成的关系 眼底自发荧光原理自发荧光()是指某些分子在被合适的波长光激发时发光的现象 这些激发分子被称为荧光团可分为外源性和内源性 前者是为了诊断目的而由外部输入眼内 组 织 的 分 子 如 眼 底 荧 光 素 血 管 造 影()中静脉注射的荧光素钠分子后者是人体组织细胞内固有的荧光因子该荧光因子常存在于角膜、晶状体、葡萄膜黑色素细胞和巩膜胶原中 等首次采用 进行体内观察发现短波长的()激发波段位于 主要来源于 细胞中的 是视网膜内的主要荧光团是 中光感受器外节氧化分解的产物 是一类异质类双维甲酸激发光谱范围为 发射光谱范围为 其主要荧光团是 当全反式视黄醛离开视觉周期时其开始与磷脂酰乙醇胺()形成 前体(主要是 和二氢)被 细胞吞噬之前在光感受器外节发出自发荧光 光感受器中全反式视黄醛的积累导致双维甲酸形成在氧化过程后生成 其它已知的 前体包括异 和 的次要顺式异构体并且还观察到丙二醛、羟基壬烯醛和晚期糖基化终产物()亦参与 的生成 在临床实践中通过使用 和数字非散瞳眼底照相机可以获得自发荧光成像 前者使用蓝光激发()和 左右的屏障滤光片具体取决于所使用的设备 如 (海德堡)()()因此 也称为蓝色自发荧光或短波长()后者使用约 的激发滤光片和 的屏障滤光片具体取决于设备如 和 眼底相机():激发滤光片 屏障 滤 光 片 、/和 红外相机():激发滤光片 屏障滤光片 、相 机():激发滤光片 屏障滤光片 黑色素是视网膜内的另一种荧光团位于 和脉络 膜 内通 过 近 红 外()成像可以获得黑色素自发荧光该成像提供了有关黑色素在 细胞/脉络膜复合体中分布的信息 和 首次研究了 成像技术他们使用激发波长为 的 和 左右的屏障滤光片获得了 随着年龄老化及观察时间的延长 细胞内起到保护作用的黑色素数量减少 和溶酶体残体的数量增加 分离的黑色素激发波长为 发射波长为 以往研究认为黑色素是非荧光物质 然而黑色素颗粒体外研究显示出与年龄衰老相关的荧光特性黑色素自发荧光强度也会像 一样随着衰老而增加推测可能是其与脂褐素的某种结合所致 黑色素脂褐素颗粒的荧光最大激发波长为 最大发射波长为 其它荧光团如蛋白质(血红蛋白和线粒体酶)、黄斑色素蛋白和黄斑区色素也存在于视网膜上 健康眼底的眼底自发荧光成像在 成像技术中暗像素值代表低发射强度亮像素值代表高发射强度 在健康的眼睛中 信号强度呈现出特征性分布其中视乳头由于缺乏 和 而显得暗淡而视网膜血管由于被血液吸收而显示 信号减弱 然而黄斑区的 模式取决于所使用的 技术类型当采用 技术获取 成像时由于黄斑色素对激发光的吸收黄斑区尤其是中心凹周围的自发荧光信号减弱中心凹旁区的自发荧光信号高于中心凹但低于视网膜周边区域的背景信号(图)被认为主要起源于 黑色素而非脉络膜黑色素细胞在 成像中由于中心凹.范围内黑色素密度最大因而该区域荧光信号最强(图)图 眼底自发荧光成像:短波长眼底自发荧光(激发):近红外眼底自发荧光(激发)国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.年龄相关性黄斑变性的眼底自发荧光成像 是 岁以上人群视力障碍和失明的最常见原因 尽管 的病理生理学机制尚有待挖掘但氧化损伤参与其发病过程已被证实其中 堆积起了重要作用 分为非新生血管性(干性或非渗出性)和新生血管性(湿性或渗出性)玻璃膜疣被认为是非新生血管性 的临床标志根据其特征可将非新生血管性 分为早期、中期和晚期 在此分类中小玻璃膜疣()被认为是与年龄相关的正常变化中等大小的玻璃膜疣()被认为是早期 而中期 表现为存在大玻璃膜疣()或中等大小的玻璃膜疣并伴有色素变化 近 的 患者进展为两种晚期 形式之一即 和新生血管性 两者均与严重视力丧失相关 代表干性 的萎缩晚期约占所有晚期 患者的.早期和中期非新生血管性 玻璃膜疣的成像是 的早期表现(图)玻璃膜疣有软性玻璃膜疣、屈光性玻璃膜疣、基底层玻璃膜疣和表皮玻璃膜疣等亚型 位于视网膜下方的网状假性玻璃膜疣()是玻璃膜疣的另一种亚型常规眼底红外 照相显示黄斑区斑驳样高反射信号(图)在 成像上玻璃膜疣可以有不同的外观 由于玻璃膜疣内或覆盖玻璃膜疣的 细胞中存在 表现为高自发荧光外观而退化的玻璃膜疣或退化的 细胞则表现为低自发荧光外观 中小型玻璃膜疣会产生可变的 图像不同的 表现提示玻璃膜疣的性质不同 软性玻璃膜疣表现为超自发荧光区域在 成像中其边缘比中心略显著 表皮玻璃膜疣呈点状、低自发荧光 玻璃膜疣色素上皮脱离显示出高自发荧光和低自发荧光区域的斑片状图案 因位于视网膜下而不同于其它玻璃膜疣类型被认为是进展为晚期 的危险因素 患病率随年龄增长而增加多见于女性 成像在证明 的存在方面比彩色眼底照相()更敏感在眼底检查中表现为小的黄白色圆形或椭圆形病变在 成像中表现为多个小簇(直径 通常)、排列规则、均匀的圆形或椭圆形区域具有低对比度的低荧光多位于中心凹上部(图、)出现低自发荧光的原因尚不清楚可能是由于视网膜下沉积物的积聚阻挡了 细胞中 的荧光与其它成像技术如、光学相干断层扫描()(图)、(图)和吲 哚菁绿血管 造影()(图)相比 是识别新生血管转化形成的最敏感技术 一项国际研究对早期 患者的 变化进行了分类国际 分类小组()在纳入患者中确定了 种不同的自发荧光模式即正常、微小变化、局灶性增加、斑片状、线状、花边状、网状和斑点状 等研究表明斑片状、线性和网状 提示转化为脉络膜新生血管膜的风险很高 因此在早期和中期 中发现的 表型可提供有关疾病预后的信息并可能根据预后判断确定随访间隔时间.地图状萎缩 被认为是非新生血管性 的晚期阶段其特征是在中心凹旁区域 出现斑片状 萎缩 在眼底检查中可以观察到具有脉络膜脉管系统的清晰轮廓的萎缩区域在该区域可以看到、神经感觉层外层和脉络膜毛细血管的缺损 记录和量化 的传统技术是使用(图)然而对于死亡或无功能的 细胞、存活但脱色素的 细胞(受损时可释放黑色素颗粒发生脱色素)的眼底表现 常很难区分 常规眼底红外 照相显示黄斑区高反射信号(图)图 患者男 岁左眼干性 :眼底彩照可见黄斑区黄白色点片状玻璃膜疣:眼底红外 照相可见高亮点状荧光:可见中心凹上下方区域高自发荧光与低自发荧光相间:显示中心凹区域自发荧光斑驳欠清晰:黄斑区 扫描可见 层不规则隆起:眼底视网膜血管造影显示黄斑区早期未见高荧光随着造影时间延长可见散在小片状高荧光边界不清:脉络膜血管造影可见后极部斑驳低荧光 .:/.:.由于 萎缩导致 损失因此观察到 信号显著降低萎缩区域与其它完整区域的 信号强度对比差异非常明显 与 相比 图像中萎缩区域的轮廓更加清晰(图)且眼底照相无法识别的 特征可能成为提示晚期萎缩性 预 后的决定因 素 等研究表明 成像提供了更多的 可重复性测量结果并且能够更好地检测微小的 区域 在伴有白内障的 患眼中检测受限当使用 成像系统时由于视网膜叶黄素会吸收激发光并阻止来自底层 的 因此难以识别靠近黄斑中心的 边界 最近 被用于观察黑色素分布 等评估了两种 成像之间的差异并与微观测量数据相关联观察到 萎缩的边界在 图像中显示异常并且与在 中观察到的相比测量数据与眼部功能密切相关认为这一观察结果对应于受损 上的持久感光层区域表明 成像可能比成像能够更早地检测到受损 细胞区域推测原因可能是这些区域增加了黑色素及 的形成或由于感光细胞退化导致的吞噬作用增加而导致氧化黑色素形成 由于黑色素生成或吞噬作用这种增强的 信号随后会由于光感受器受损导致黑色素数量减少而发生信号减弱 患者的 周围自发荧光增强区域与疾病进展之间存在相关性与 相邻的高自发荧光增强意味着具有 更 快 的 进 展 疾 病 进 展 研 究 组 ()提出在萎缩区域的周围可能不存在任何 或者可能观察到自发荧光增加如果观察到任何增加的自发荧光则将其分类为:()局灶型()带状()斑状()弥漫型:)颗粒状)分支状)滴流型)网状)点状斑点 萎缩区周围呈带 状或弥漫型的疾病年进展率显著高于其他 模式而弥漫型中的滴流型是进展最快的类型分析这很可能归因于没有异常和局灶型 与带状和弥漫型 相比往往 基线水平更低 诸多学者证实局部荧光强度增加是 发展的危险因素 识别高风险特征将有助于未来研究新的识别技术以减缓 进展 对 患者进行防治干预后观察自发荧光改变有望对疾病转归及预后提供更多的诊疗依据 继发于 其伴随的光感受器损害和视力预后相关自发荧光面积变化被认为是提示疗效的指标 有研究对 患者行玻璃体腔注射补体 抑制后进行观察发现可减缓 进展结果显示药物治疗后 面积增长较基线降低光感受器损伤程度减轻玻璃体腔注射 或 剂量对降低 面积增长速率有益具有临床意义黄斑区 扫描可见 层及视网膜外层结构萎缩样改变光学相干断层扫描血管成像()检查未见新生血管形成(图)显示黄斑区见边界清晰的圆形片状高荧光(图)显示黄斑萎缩区透见脉络膜血管(图).新生血管性 新生血管性 的特点是脉络膜新生血管的存在(图)根据新生血管的位置分为 型(新生血管位于 下方)、型(新生血管位于 上方)和 型(新生血管位于视网膜内)红外 照相显示黄斑区以高反射信号为主间杂低反射信号(图)成像的特点是出血或脉络膜新生血管可以阻挡部分 和 信号(图、)在脉络膜新生血管的早期阶段由于 和感光层完整 强度保持不变 经典的脉络膜新生血管由于视网膜下腔的纤维血管复合物导致 荧光阻挡而出现低荧光 眼底渗出液由于激发光吸收而表现为低自发荧光在疾病的更晚期阶段可能变成超自发荧光图 患者女 岁右眼 萎缩灶:眼底彩照可见黄斑区片状萎缩区:眼底红外 照相可见高亮片状荧光:可见片状低自发荧光:黄斑区 扫描可见/层及 层萎缩 扫描显示视网膜内外层未见血流信号:眼底视网膜血管造影显示黄斑区见圆形片状高荧光边界清:脉络膜血管造影显示黄斑萎缩区透见脉络膜血管国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.图 患者男 岁右眼湿性 :眼底彩照可见黄斑区黄白色大片渗出病变中央见片状陈旧出血灶:眼底红外 照相可见后极部片状低反射信号间杂点片状高反射信号点:可见后极部地图状低荧光暗区中心凹边缘及颞下方黄斑区域呈现高亮超自发荧光:显示中心凹斑驳样低信号强度:可见中心凹视网膜下液中心凹鼻侧视网膜囊样水肿增厚局部外层结构紊乱缺失视网膜下散在低反射囊腔及高反射点信号 层结构紊乱不清:眼底视网膜血管造影显示随造影时间延长后极部视网膜呈弥漫性高荧光改变边界不清部分出血遮蔽荧光:脉络膜血管造影显示后极部呈地图样低荧光其间间杂少量点状高荧光区域 等观察到渗出活动区域的 信号存在差异在 成像中它们通常是超自发荧光而在 成像中这些区域通常显示出信号强度降低并认为这一发现可以解释为什么在某些新生血管性 患者中 观察到的信号增强区域大于 信号增强的区域黄斑区 扫描可见视网膜外层结构紊乱、层间囊样水肿伴高反射信号中心凹下可见视网膜下积液中心凹鼻侧 层紊乱伴缺失 检查见粗大新生血管形成(图)显示黄斑区见簇状高荧光(图)显示黄斑斑驳样低荧光改变间杂点状强荧光(图).与其它多模影像相比对疾病的不同评估价值目前多模态眼底影像技术(包括、等)均为 的诊断和治疗提供了可靠依据但上述检查可能存在有创操作相关风险、操作时长久、对患者配合度要求高等局限性 作为一种新近发展的眼底成像技术具有非侵入、非接触、无损伤、检查时间短、易获取及可重复操作等优点并能检测 功能和代谢情况 眼底相机传感器和滤光片的改进提高了眼底相机的自发荧光质量利用其敏感直观的成像准确性可以发现那些以往难以发现的微小改变而且能够对其进行量化测量黄斑荧光团的 光谱在通过高光谱成像进行空间和分子精确识别方面具有极大挖掘潜力 观察 的分布及其荧光强度有助于进一步明确 的诊断、疗效及预后评价这必将有助于对 进行更加深入的研究若能结合、等临床常用检查将为 的病情追踪和疗效评价提供更多信息目前 仍存在局限性:()同一种眼底疾病在不同的发展阶段可表现为形态及强弱不同的荧光团而不同的眼底疾病可以表现为相同或相似的荧光团因此技术还需要进行更多临床和实验研究来统一解读标准()在 细胞内的不同分布或 的组成可能会影响自身荧光的强度这一生物学局限性需要在未来的研究中得到解决 小结与展望 可以观察 不同阶段的病变差异为 的致病机制和进展提供重要信息是临床医生早期检测、评估和监测 的有效工具 近年来拍摄获取图像和量化分析技术的改进使该技术在临床应用中的研究增加 识别早期视网膜变化或潜在疾病进展可以为研究人员和临床医生提供重要信息以便开发新的治疗技术 未来将开展更多临床研究以深入挖掘该技术的应用潜力形成指南专家组成员:执笔专家:邵 毅 南昌大学第一附属医院谭 钢 南华大学附属第一医院迟 玮 中山大学中山眼科中心魏雁涛 中山大学中山眼科中心张少冲 暨南大学附属深圳眼科医院马 健 浙江大学医学院附属第二医院张艳艳 温州医科大学附属宁波市眼科医院杨卫华 深圳市眼科医院 深圳市眼病防治研究所黄锦海 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院陈 蔚 温州医科大学附属眼视光医院赵 潺 中国医学科学院北京协和医院杨文利 首都医科大学附属北京同仁医院陶 勇 首都医科大学附属北京朝阳医院计 丹 中南大学湘雅医院沈 吟 武汉大学人民医院 .:/.:.杨永升 中国中医科学院眼科医院王海燕 陕西省眼科医院苏兆安 浙江大学医学院附属第二医院黄永志 四川大学华西医院刘光辉 福建中医药大学附属人民医院彭 娟 广州医科大学附属第二医院胡丽丹 浙江大学医学院附属儿童医院石文卿 复旦大学附属金山医院李中文 温州医科大学附属宁波市眼科医院彭志优 南昌大学第一附属医院参与起草的专家(按姓氏拼音排列):陈 波 四川省人民医院陈景尧 昆明医科大学附属延安医院陈 俊 江西中医药大学陈青山 暨南大学附属深圳眼科医院陈新建 苏州大学陈 序 荷兰马斯特里赫特大学成 喆 长沙爱尔眼科医院葛倩敏 南昌大学第一附属医院耿志鑫 天津视达佳科技有限公司何 媛 西安医学院第二附属医院胡守龙 河南省儿童医院胡瑾瑜 南昌大学第一附属医院黄彩虹 厦门大学眼科研究所黄晓明 四川眼科医院金 凯 浙江大学医学院附属第二医院康红花 厦门大学眼科研究所康 敏 南昌大学第一附属医院李柯然 南京医科大学附属眼科医院李 娟 陕西省眼科医院李乃洋 中山市人民医院李清坚 复旦大学附属华山医院李植源 郴州市第一人民医院林 松 天津医科大学眼科医院令 倩 南昌大学第一附属医院刘琳琳 赣南医学院第一附属医院刘秋平 南华大学附属第一医院刘祖国 厦门大学眼科研究所邵婷婷 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院施 策 浙江大学医学院附属第二医院苏 婷 武汉大学人民医院宋秀胜 湖北省恩施州中心医院谭叶辉 南昌大学第一附属医院唐丽颖 厦门大学附属中山医院佟莉杨 温州医科大学附属宁波市眼科医院王 燊 北京茗视光眼科王晓刚 山西省眼科医院王雪林 江西医专第一附属医院王 岩 内蒙古医科大学附属医院王怡欣 英国卡迪夫大学魏 红 南昌大学第一附属医院吴洁丽 长沙爱尔眼科医院姚 勇 广州希玛林顺潮眼科医院温 鑫 中山大学附属孙逸仙纪念医院吴振凯 常德市第一人民医院徐三华 南昌大学第一附属医院杨海军 南昌普瑞眼科医院杨启晨 四川大学华西医院杨青华 中国人民解放军总医院杨 舒 昆明市第一医院杨怡然 河南省立眼科医院杨于力 陆军军医大学第一附属医院俞益丰 南昌大学第二附属医院余 瑶 南昌大学第一附属医院袁 晴 九江市第一人民医院张 冰 杭州市儿童医院张 慧 昆明医科大学第一附属医院赵 慧 上海交通大学医学院附属第一人民医院钟 菁 中山大学中山眼科中心朱欣悦 上海交通大学医学院附属第一人民医院朱佩文 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院邹 洁 南昌大学第一附属医院利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 本指南的制定未接受任何企业的赞助指南声明:所有参与本指南制定的专家均声明坚持客观的立场以专业知识、研究数据和临床经验为依据经过充分讨论全体专家一致同意后形成本共识本指南为眼底自发荧光在年龄相关性黄斑变性中的应用指南()专家组、中国医药教育协会眼科影像与智能医疗分会及国际转化医学协会眼科专委会部分专家起草免责声明:本指南的内容仅代表参与制定的专家对本指南的指导意见供临床医师参考 尽管专家们进行了广泛的意见征询和讨论但仍有不全面之处 本指南所提供的建议并非强制性意见与本指南不一致的做法并不意味着错误或不当 临床实践中仍存在诸多问题需要探索正在进行和未来开展的临床研究将提供进一步的证据 随着临床经验的积累和治疗手段的涌现未来需要对本指南定期修订、更新为患者带来更多临床获益参考文献 .():.()():.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.():.:.():.():.():.:().():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.:./.():.:/.():.():.()().():.():.:.():.:.():.():.:/.:.