NLR对晚期食管鳞癌一线免疫治疗疗效的预测价值.pdf

作者单位:221004徐州医科大学(冯晓慧);221000徐州医科大学附属医院(朱正秋)通信作者:朱正秋,电子信箱:js82880999 NLR 对晚期食管鳞癌一线免疫治疗疗效的预测价值冯晓慧朱正秋摘要目的探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)及治疗过程中的 NLR 的动态变化(dynamic NLR,dNLR)对一线免疫疗法治疗晚期食管鳞癌(esophagus squamous cell carcinoma,ESCC)近期疗效的预测价值。方法回顾性分析 2019 年 9 月 2022 年 5 月徐州医科大学附属医院收治的一线应用卡瑞利珠单抗联合化疗的晚期 ESCC患者 62 例,收集治疗前和治疗 2 个周期后的 NLR 及影像学检查结果。根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria inSolid Tumors,RECIST)1.1 版评价患者近期疗效,根据受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线把患者分为治疗前 NLR 2.65 组和 NLR2.65 组,根据治疗 2 个周期前后的 dNLR 水平把患者分为 NLR 升高明显组(dNLR30%)和 NLR升高不明显组(dNLR 30%)。分别分析两组患者治疗前 NLR 水平、治疗 2 个周期前后 dNLR 水平与患者近期疗效的相关性。结果共纳入 62 例晚期 ESCC 患者,NLR 0.05)。NLR2.65 组治疗后疾病控制率(disease control rate,DCR)低于 NLR 2.65 组,差异有统计学意义(56.5%vs92.3%,P 0.05)。治疗 2 个周期后 dNLR30%组的 DCR 明显低于 dNLR 30%组,差异有统计学意义(55.6%vs 88.6%,P 0.05)。结论治疗前较低的 NLR 水平和经治疗 2 个周期后 NLR 不明显升高预示着更佳的近期疗效,治疗前的 NLR 水平及治疗 2 个周期前后 dNLR 水平可预测晚期食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗的近期疗效。关键词食管鳞状细胞癌免疫治疗中性粒细胞与淋巴细胞比值动态变化近期疗效中图分类号R735.1文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.031Value of Neutrophil-to-lymphocyte Ratio in Predicting the Effects of Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma First-line Treatedwith Immunotherapy.FENG Xiaohui,ZHU zhengqiu.Xuzhou Medical University,Jiangsu 221004,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the predictive value of neutrophil to lymphocyte ratio(NLR)and the dynamic changes of NLR(dNLR)during treatment for the short-term efficacy of first-line immunotherapy in the treatment of advanced esophageal squamous cellcarcinoma(ESCC).MethodsA retrospective analysis of 62 cases of advanced ESCC treated with camrelizumab combined chemotherapyas first-line therapy in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from September 2019 to May 2022 was performed.NLR andimaging examination results before and after two cycles of treatment were collected.The short-term efficacy was evaluated according toResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)1.1 standard.Patients were divided into pre-treatment NLR 2.65 group andNLR 2.65 group according to receiver operator characteristic(ROC)curve.According to the dNLR before and after the two cycles oftreatment,the patients were divided into two groups:the significantly increased NLR group(dNLR 30%)and not significantly in-creased NLR group(dNLR 30%).The correlation between the NLR level before treatment,the dNLR level before and after 2 cycles oftreatment and the short-term curative effect of patients in the two groups was analyzed respectively.ResultsA total of 62 patients diag-nosed with advanced ESCC were included,including 39 patients in the NLR 0.05).After treatment,the disease control rate(DCR)of NLR 2.65 group was lower than that of NLR 2.65 group(56.5%vs 92.3%),and the difference was statistically significant(P 0.05).After 2 cycles of treatment,the DCR of dNLR 30%group was significantly lower than that of dNLR 30%group(55.6%vs88.6%),and the difference was statistically significant(P 0.05).ConclusionLower NLR level before treatment and the nonsignifi-cant increase of NLR after 2 cycles of treatment indicate a better short-term efficacy.NLR level before treatment and the dNLR level be-fore and after 2 cycles of treatment can predict the short-term efficacy of advanced ESCC treated with immunotherapy combined withchemotherapy as first-line therapy.Key wordsEsophageal squamous cell carcinoma;Immunotherapy;Neutrophil to lymphocyte ratio;Dynamic changes;Short-termefficacy751医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著食管癌(esophageal carcinoma,EC)是国内外较为多见的消化道恶性肿瘤,据2020 全球癌症统计数据报道,其发生率和病死率在所有恶性肿瘤中分别位居第 7 位和第 6 位1。食管癌有两种主要的组织学 亚 型,即 食 管 腺 癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)和 食 管 鳞 状 细 胞 癌(esophagus squamous cellcarcinoma,ESCC),全球范围内超过 85%的食管癌病例的病理分型为 ESCC2。我国是食管癌的高发地区,预计每年新发和死亡病例约占全球 1/2,且大部分为鳞癌3。早期症状隐匿,明确诊断时已达中晚期,治疗缓解率低和局部复发率高均是食管癌患者预后不良、生存率低的原因4。近年来,随着免疫检查点抑制剂(immune check-point inhibitors,ICIs)的出现,多项临床试验均报道了程序性死亡受体-1/死亡受体配体-1(programmeddeath-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)在晚期 ESCC 患者中的显著临床益处。Kojima等5证实了帕博利珠单抗相比于化疗可以明显延长食管癌患者的总生存期(overall survival,OS)。ES-CORT-1、CheckMate-648 等期临床试验的开展,验证了抗 PD-1/PD-L1 药物对食管癌患者有显著生存获益6,7。KEYNOTE-590、ESCORT-1st等研究,确立了免疫联合化疗在食管癌一线治疗中的地位8,9。尽管免疫制剂为食管癌提供了新的选择,但实际仅有部分患者可以从免疫治疗中获得较好的疗效获益10。因此,需要探索更多能应用于预测晚期 ESCC 免疫治疗后疗效的生物学标志物,以便筛选出经免疫治疗能获得良好疗效及生存获益的人群。研究表明,营养和炎症在癌症进展和预后中起着重要作用11。肿瘤微环境,尤其是炎性反应在大部分肿瘤的发生、发展中起到关键作用,还影响免疫监测和治疗反应12,13。近年来,反映全身炎性反应的外周血标志物如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutro-phil to lymphocyte ratio,NLR)已被多项研究证实可以预测接受 ICIs 治疗的多种癌症患者的预后14,15。对采用免疫治疗的非小细胞肺癌患者,治疗前较高的NLR 及 NLR 的动态变化(dynamic NLR,dNLR)与患者的疗效显著相关16。但由于抗 PD-1 抗体联合化疗治疗晚期 ESCC 被选择纳入一线治疗方案时间尚短,目前关于 NLR 水平与近期疗效的相关性的研究较少,且大多数研究只关注基线期 NLR,未对一线采用免疫治疗联合化疗晚期 ESCC 的 NLR 进行纵向评估,未研究 NLR 在治疗过程中的动态变化与近期疗效的相关性。因此,本研究旨在探索一线采用免疫联合化疗的晚期 ESCC 患者 NLR 及 dNLR 与近期疗效之间的关系,以探究 NLR 是否为一个可靠、方便、微创的预后指标,可以用于预测晚期 ESCC 患者一线接受免疫治疗联合化疗的近期疗效。资料与方法1.研究对象:选取 2019 年 9 月 2022 年 5 月徐州医科大学附属医院收治的一线接受免疫治疗联合化疗的晚期 ESCC 患者 62 例进行回顾性研究,其中男性 49 例,女性 13 例。在每次治疗前,所有患者均进行医患沟通并签署相应的知情同意书。纳入标准:经组织学病理确诊为鳞癌的b 期的食管癌患者,临床资料记录完整,实验室检查均在徐州医科大学附属医院进行;一线应用卡瑞利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇及铂类化疗,且治疗 2 个周期以上;有完整的影像学资料,治疗期间间隔 2 个周期于徐州医科大学附属医院复查胸腹部 CT 或 MRI;预计生存期3 个月。排除标准:患有食管癌以外的其他恶性肿瘤、血液或免疫系统疾病;接受治疗前 2 周内有急性感染、炎症病史;临床及实验室检查资料不完整。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审批通过(伦理学审批号:XYFY-2023-KL207)。2.临床资料收集:一般资料:治疗时的年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)、吸烟史、饮酒史等;肿瘤特征:原发部位、肿瘤分期、复发情况等;实验室及影像学检查:第 1 周期治疗前、第 3 周期治疗前患者的 NLR 值及胸腹部 CT/MRI 评估结果。3.NLR 与 dNLR 计算与分组:NLR=中性粒细胞计数(N)/淋巴细胞计数(L)。将第 1 周期用药前所测得的 NLR 定义为治疗前 NLR(NLR0),将第 3 个周期用药前所测得的 NLR 定义为治疗后 NLR(NLR2)。dNLR 以第 3 个周期治疗前 NLR 与第 1 周期治疗前NLR 差值的百分比表示,即 dNLR(%)=(NLR2-NLR0)100%。根据受试者工作特征(receiver oper-ating characteristic,ROC)曲线,计算 NLR 最佳截断值,将研究对象分为高 NLR 组和低 NLR 组。根据治疗 2 个周期后 dNLR 水平,将研究对象分为 dNLR30%组和 dNLR 30%组。4.近期疗效评价:所有患者在免疫治疗联合化疗前均行 CT/MRI 评估靶病灶,治疗 2 个周期后复查,以对患者的病情进行影像学评价。根据实体瘤疗效评 价 标 准(ResponseEvaluationCriteriainSolid851论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7Tumors,RECIST)1.1 版进行疗效评价,分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remis-sion,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progression of disease,PD)。以疾病控制率(diseasecontrol rate,DCR)评价近期疗效,DCR(%)=(CR+PR+SD)例数/可评价患者例数 100%。5.统计学方法:应用 SPSS 26.0 统计学软件对数据进行统计分析。符合正态分布的数据以均数 标准差(x s)表示,组间比较采用独立样本 t 检验;分类计数资料以例数(百分比)n(%)表示,无序分类资料组间比较采用 2检验或 Fisher 确切概率法,有序分类资料组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。绘制 ROC 进线以取得治疗前 NLR 预测 ESCC 患者近期疗效的最佳截断值,以 P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.治疗前 NLR 预测患者近期疗效的 ROC 曲线分析:将 62 例 ESCC 患者应用两个周期免疫治疗联合化疗后的近期疗效分为疾病进展和无进展两组。绘制 ROC 曲线,状态变量设定为患者的近期疗效,检验变量设定为第 1 周期用药前的 NLR。据分析,ROC曲线下面积为 0.776(95%CI:0.653 0.872,P=0.002),表明以治疗前 NLR 预测患者近期疗效有统计学意义(P 0.05)。NLR 最佳截断值为 2.65,其预测敏感度与特异性分别为 73.5%和 76.9%。根据最佳截断值分为高 NLR 组(NLR2.65,n=23)和低NLR 组(NLR 0.05)。不同NLR 水平的 ESCC 患者的年龄、BMI 经独立样本 t 检验分析显示,差异无统计学意义(P 0.05)。高 NLR组与低 NLR 组患者临床特征比较,差异无统计学意义(P 0.05),具有可比性,详见表 1。3.不同 NLR 水平的 ESCC 患者短期疗效分析:不同 NLR 水平患者疗效等级经 Mann-Whitney U 检验结果显示,差异有统计学意义(z=-2.901,P=0.004)。低 NLR 组患者经治疗后的 DCR 为 92.3%,高 NLR 组患者经治疗后的 DCR 为 56.5%,两组患者的 DCR 经 Fisher 确切概率法分析显示,高 NLR 组患者的 DCR 明显低于低 NLR 组,差异有统计学意义(P=0.002),详见表 2。4.不同 dNLR 水平患者疗效分析:不同 dNLR 水平的两组患者的近期疗效经 Mann-Whitney U 检验分析 显 示,差 异 有 统 计 学 意 义(z=-2.140,P=0.032)。dNLR 30%组 患 者 的 DCR 为 88.6%,dNLR30%组 患 者 的 DCR 为 55.6%,两 组 患 者 的DCR 经 Fisher 确切概率法分析显示,dNLR30%组患者的 DCR 明显低于 dNLR 30%组,差异有统计学意义(P=0.007),详见表 3。表 1治疗前不同 NLR 水平 ESCC 患者的临床特征比较n(%),x s项目低 NLR 组(n=39)高 NLR 组(n=23)t/2P年龄(岁)67.4 7.666.0 7.30.6910.492BMI(kg/m2)22.4 3.521.7 3.50.7460.458性别-0.751男性30(76.9)19(82.6)女性9(23.1)4(17.4)吸烟史0.7680.381无21(53.8)15(65.2)有18(46.2)8(34.1)饮酒史1.4100.235无23(59.0)17(73.9)有16(41.0)6(26.1)原发灶位置-0.243上段6(15.4)1(4.3)中下段33(84.6)22(95.7)临床分期-0.731b 期7(17.9)3(13.0)期32(82.1)20(87.0)复发2.7900.095否27(69.2)11(47.8)是12(30.8)12(52.2)组间比较采用 Fisher 确切概率法951医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著表 2不同 NLR 水平的 ESCC 患者短期疗效比较n(%)组别nCRPRSDPDDCR低 NLR 组39011(28.2)25(64.1)3(7.69)36(92.3)高 NLR 组2303(13.0)10(43.5)10(43.5)13(56.5)组间比较采用 Fisher 确切概率法表 3不同 dNLR 水平的 ESCC 患者短期疗效比较n(%)组别nCRPRSDPDDCRdNLR 5 与无进展生存时间(progression-free survival,PFS)和 OS 降 低 相关20。一项 Meta 分析结果显示,食管癌患者的预处理 NLR 升高与肿瘤预后不良相关。而在本研究中,在晚期 ESCC 一线采用免疫治疗联合化疗的患者中,根据治疗前 NLR 与患者近期疗效绘制 ROC 曲线,设定 2.65 作 为 NLR 的 截 断 值。基 线 期 高 NLR 组(NLR2.65)经治疗后 DCR 为 56.5%,低于低 NLR组(NLR 2.65)的 92.3%,差异有统计学意义(P 0.05),提示基线期高 NLR 水平与食管癌患者免疫治疗联合化疗近期疗效不佳相关。此外,本研究不仅关注基线期 NLR,还纵向探索了两个周期免疫治疗联合化疗后 dNLR 水平与晚期ESCC 患者近期疗效的关系。dNLR30%组患者的DCR 为 55.6%,明显低于 dNLR 30%组的 88.6%,差异有统计学意义(P 0.05),提示 dNLR 水平与食管癌免疫治疗联合化疗的近期疗效相关,治疗过程中NLR 降低往往预示着更佳的近期疗效。本研究仍存在一定的局限性:(1)本研究为单中心研究及回顾性研究,可能存在一定程度的偏倚和混杂因素,还需在更大样本量的多中心临床试验中进一步验证。(2)由于一线采用免疫治疗被写入晚期 ES-CC 治疗指南时间尚短,故临床上使用该疗法的患者随访时间均较短,所以本文仅研究了近期疗效,未来将继续随访患者的 PFS 及 OS,探究 NLR 是否与远期预后相关。(3)外周血参数受许多其他因素的影响,免疫治疗联合化疗可能存在骨髓抑制,但本研究选取下一周期给药前患者的血细胞计数,尽量度过骨髓抑制期。综上所述,基线期较低的 NLR 水平及治疗两个周期后 NLR 水平的降低预示着更佳的近期疗效,基线 NLR 水平及治疗过程中 dNLR 的水平可预测晚期ESCC 一线应用免疫治疗联合化疗的近期疗效,为能够筛选出经免疫治疗后能获得最大受益的人群提供经济、可靠、微创的预测指标。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-2492 Thrift AP.Global burden and epidemiology of Barrett oesophagus andoesophageal cancer J.Nat Rev Gastroenterol 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