固体制剂生产管理.pdf

固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理固体制剂的生产管理-口口服固体制剂的现场检服固体制剂的现场检查查服固体制剂的现场检服固体制剂的现场检陈伟陈伟2013年10月体剂特 一、口服固体制剂的特点 二、检查前的准备二、检查前的准备 三、口服固体制剂生产车间的现场检查一口服固体制剂的特点、口服固体制剂的特点体剂特 一、口服固体制剂的特点 物理、化学稳定性好，生产成本较低，产物理、化学稳定性好，生产成本较低，产量大，贮存、运输、携带方便，剂量易于控制服用方便控制，服用方便。工序较多，工艺复杂，设备操作要求高，其生产特点主要体现在两方面：一口服固体制剂的特点、口服固体制剂的特点是易产尘的特性在防尘除尘方面易产尘的 一是易产尘的特性，在防尘除尘方面，易产尘的操作间内设置相对负压，并配备吸尘器，操作间内不允许干扫干掸针对产尘大会对产品存在污内不允许干扫干掸，针对产尘大会对产品存在污染和交叉污染的风险，需要增加防尘设施，以有效地防止粉尘对人员和环境的污染，将粉尘产生效地防止粉尘对人员和环境的污染，将粉尘产生的机率控制到最小；二是一条生产线生产多个品种规格的产品，对设二是条生产线生产多个品种规格的产品，对设备清洁的要求非常严格，防止混药和夹带给患者带来安全风险。因此要求把清场和清洁等操作作带来安全风险因此要求把清场和清洁等操作作为生产操作单元的重要步骤，在生产完工后，立即进行清场，为下一批次品种的生产做好准备。二检查生产车间前的准备二、检查生产车间前的准备二检查生产车间前应事先了解掌握下列信息 二、检查生产车间前应事先了解掌握下列信息：1、查看该公司在本厂区内及固体生产车间内生产的所有产品的目录。重点关注该公司是否生产特殊性质的产品：如：A、高致敏性（如青霉素类）生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）B、-内酰胺结构类药品、内酰胺结构类药品性激素类避孕药品C、激素类细胞毒性类细胞毒性类高活性化学药品二检查公司生产车间前的准备二、检查公司生产车间前的准备如生产上述特殊性质的药品鉴于GMP中 如生产上述特殊性质的药品，鉴于GMP中对生产上述产品有一些特殊的要求（GMP第条）企业应考虑其对其他产品生产第46条），企业应考虑其对其他产品生产可能带来的污染及防护措施，而不应只是简单地关注本产的生产简单地关注本产品的生产。2、查看固体制剂车间的平面设计布局图，2、查看固体制剂车间的平面设计布局图，关注产尘房间对走廊的压差设计。3抽查部分产品的年度回顾查看是否有 3、抽查部分产品的年度回顾，查看是否有偏差、变更等。三、口服固体制剂生产车间的现场检查体剂生产车检查 三、口服固体制剂生产车间的现场检查 1、现场检查的目的1、现场检查的目的（1）、通过现场检查企业的相关设施、设备及人员的操作了解企业实施GMP的设备及人员的操作，了解企业实施GMP的实际状况。（2）、现场记录相关的数据、参数便于检查文件时进行核对检查文件时进行核对。三、口服固体制剂生产车间的现场检查2现场检查采取的主要方式 2、现场检查采取的主要方式（1）、看：观察现场操作人员是否按规范要求穿戴工作服生产设施和设备是否与申报材料中穿戴工作服、生产设施和设备是否与申报材料中一致、是否有相应的防止污染和交叉污染的措施和设施记录是否及时等和设施、记录是否及时等。（2）、问：对操作人员现场提问，了解操作人员对岗位操作规程掌握的熟练程度从而评估人员对岗位操作规程掌握的熟练程度，从而评估人员培训的效果。（3）记记录现场观测到的一些数据如温度（3）、记：记录现场观测到的一些数据如温度、压力等参数。三、口服固体制剂生产车间的现场检查3在门厅更衣处的检查 3、在门厅更衣处的检查（1）、是否有防止昆虫或其他动物进入的设施及效果。常见问题安装的位置数量不明确未定期检查效果 常见问题：安装的位置、数量不明确，未定期检查效果。缺陷示例：1厂房设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足 1、厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足，缺乏控制记录，如灭蝇灯和电子猫无编号，且无控制记录，制水间窗户无纱窗，门口无防虫设施，包材库墙角通风孔无纱窗（第条）无纱窗（第43条）；2、生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施。（第43条）（第43条）3、不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准。三、口服固体制剂生产车间的现场检查灭蝇灯按捕杀的功能可以分为电击式和粘捕式，其原理都是用光线引诱虫蝇，灭蝇灯按捕杀的功能可以分为电击式和粘捕式，其原理都是用光线引诱虫蝇，诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管使昆虫接触使昆虫接触诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管诱使虫蝇靠近灭蝇灯灯管，使昆虫接触使昆虫接触灭蝇灯附近的高压电栅栏或粘蝇纸，将其电死或粘住，达到杀灭虫蝇的目的。灭蝇灯附近的高压电栅栏或粘蝇纸，将其电死或粘住，达到杀灭虫蝇的目的。安装高度、干扰光源、出风口、粘蝇纸的及时更换等都对灭蝇灯的效果产生影安装高度、干扰光源、出风口、粘蝇纸的及时更换等都对灭蝇灯的效果产生影响响。响响。实际上，传统的电子灭蝇灯可能没有灭蚊效果，原因是蚊子不一定能被紫外线实际上，传统的电子灭蝇灯可能没有灭蚊效果，原因是蚊子不一定能被紫外线吸引吸引。吸引吸引三、口服固体制剂生产车间的现场检查（2）对外来人员的进入是否进行批准指导登记（2）、对外来人员的进入是否进行批准、指导、登记。常见问题：对外来参观人员进入生产区履行手续不全，登记不完整。缺陷示例：1对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导1、对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导。(如对外来的进入B+A区域的检查人员未要求进行更衣确认、对进入生物制品有毒区域人员未进行预防疫苗确认、对进入青霉素等高致敏区域未提醒或要求皮试等）域未提醒或要求皮试等）2、外来人员进入生产区域无登记。新GMP规定新GMP规定：第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。对产品目录中有特殊性质药品如青霉素等高致敏性产品的企业，还应检查非本生产区全职人员进入是否登记。三、口服固体制剂生产车间的现场检查查看车（3）、仔细查看位于车间入口的平面布局图。图 常见问题：实际平面布局申报材料中不一致有时与生产现场也不一致？致，有时与生产现场也不一致？如不一致，何时变动？变动的理由？是否进行变更控制？该平面布局图是否受控？是否及时变更？该平面布局图是否受控？是否及时变更？三、口服固体制剂生产车间的现场检查（4）更衣室与洁净区之间的压差是否符合要求？（4）、更衣室与洁净区之间的压差是否符合要求？更衣室两边的门能否同时打开？如何控制？常见问题：常见问题：新GMP规定：第四十八条洁净区与非洁净区之间不同级别 第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度也应当保持适当的压差梯度。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施防止污染和交叉污染如：措施，防止污染和交叉污染，如：（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；三、口服固体制剂生产车间的现场检查4在称量配料处的检查 4、在称量配料处的检查（1）、称量间的设计。常见问题 常见问题：重点检查防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁的效果洁的效果。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负或采专的措施防粉尘扩散持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。三、口服固体制剂生产车间的现场检查送风回风单向流?图中，称量站产生的粉尘直接通过多孔的工图中，称量站产生的粉尘直接通过多孔的工作面吸除作面吸除，保护了操作保护了操作单向流分配器作面吸除作面吸除，保护了操作保护了操作人员避免吸入粉尘，人员避免吸入粉尘，?与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作人员的污染人员的污染人员的污染人员的污染。单向气流三、口服固体制剂生产车间的现场检查三、口服固体制剂生产车间的现场检查称校准式（2）、称量器具的型号、量程、校准方式、间隔、标识。隔标 常见问题：现场未定期校准磅秤校准无合格标准 磅秤校准无合格标准三、口服固体制剂生产车间的现场检查询称作序（3）、询问称量操作的先后次序。常见问题：常见问题：原料、辅料，是否一个一个搬进来？三、口服固体制剂生产车间的现场检查称过中交施排（4）、称量过程中的防交叉污染措施（排风、工器具清洁、工作服颜色等）具清作服颜等 常见问题：三、口服固体制剂生产车间的现场检查（5）称量的复核方式记录（5）、称量的复核方式、记录。复核可以通 过 不同 方式 来 实现，如：经确认的称量系统在称量时，操作人员进行核对；或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核如物料是否确称的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准 确、完整，打印记录的签字确认等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同。方式所用复核内容能会根据动化程度有所常见问题：新GMP规定：第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（四）生产步骤操作人员的签名必要时还应当有操作（如称量）复（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；三、口服固体制剂生产车间的现场检查（6）备料间物料的摆放标识（6）、备料间物料的摆放、标识。第一百一十七条用于同一批药品生产的第百十七条用于同批药品产的所有配料应当集中存放，并作好标识。第一百九十一条生产期间使用的所有第百九十条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备必要的操作室应当贴签标识或以要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号如有必要还应当标明生产规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。三、口服固体制剂生产车间的现场检查在粉碎过筛检查 5、在粉碎、过筛间的检查 粉碎开始前和结束后应检查筛网的完整性，粉碎开始前和结束后应检查筛网的完整性，并有记录，保证筛网的破损能直接发现，避免破损的筛网落到产品中避免破损的筛网落到产品中。另外，粉碎物料经常伴随温度上升，在粉碎热敏性物料时应引起注意，可采取相应措施降低温度。措施降低温度。三、口服固体制剂生产车间的现场检查重点关注发筛破损后的措施 重点关注发现筛网破损后的措施 第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；是否使用金属检测仪？三、口服固体制剂生产车间的现场检查6在烘干岗位检查 6、在烘干岗位检查 颗粒的含水量可能影响片压片过程，进而影响产品质量通常在干燥结束时测定含水量含水量品质量。通常在干燥结束时测定含水量。含水量的测定方法和接受限度需要有明确的定义。另外，交叉污染也是颗粒干燥过程中应该注意的另外，交叉污染也是颗粒干燥过程中应该注意的事项。在使用厢式干燥器时，如果使用循环风干燥，由于管道和过滤器是公用的，有可能产生交叉污染对于流化床干燥器袋滤器有可能带来叉污染。对于流化床干燥器，袋滤器有可能带来交叉污染；为了避免此类问题的发生，不同产品应使用不同的袋滤器。另外如果设计合理的清洁应使用不同的袋滤器。另外如果设计合理的清洁程序，并进行清洁验证，也可以证明是否有交叉污染的现象存在。七、口服固体制剂生产车间的现场检查采种式（1）、采用哪种烘干方式？热风循环风箱、真空干燥。热风循环风箱、真空干燥。（2）、烘干设备的型号、验证情况、工作原理原理。七、口服固体制剂生产车间的现场检查烘的时间度力等控制参数能（3）、烘干的时间、温度、压力等控制参数、能否自动记录、打印。批量；进风温度、湿度和风量和出风温度；产品温度；干燥时间；颗粒水分；产品温度；干燥时间；颗粒水分；第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录图谱和曲线图等并标明产品自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期应当签注姓名和日期。七、口服固体制剂生产车间的现场检查备交施（4）、烘干设备的防交叉污染的措施。（进风、排风、清洁）清 第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施防止污染和交叉污染如采取措施，防止污染和交叉污染，如：（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器排风应当有防止空气倒流装置滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（5）、中间取样的方式、间隔三、口服固体制剂生产车间的现场检查在岗检查 7、在混合岗位检查（1）、混合的方式（1）、混合的方式（2）、混合机的容量（批量）、混合速度、混合时间混合时间七、口服固体制剂生产车间的现场检查上料出料取样的方式防粉尘扩散（3）、上料、出料、取样的方式（防止粉尘扩散措施）混合的取样应该具有代表性，且针对最可能发生死角的位置，运用合适的工具进行取样分析，以考察其混合效果，一般来说，应该联系最终的含量均一度指标，混合均一度建议控制在85115%或更严格的工艺指标，相对标准偏差不应高于7.8，而对一般固体制剂，至少应在上中下三个水平位置进行多点取样，每个点的取样量应该相对适中。取样棒的形状？是否便于取不同部分的样品？三、口服固体制剂生产车间的现场检查8在压片岗位8、在压片岗位压片区域应该有合理的清场措施或者操作规程防止混片，以及与其他工艺或压片设备之间形成交叉污染；生产开始前和结束后应对金属监测仪进行测试以确保压片过程中的生产开始前和结束后应对金属监测仪进行测试，以确保压片过程中的金属碎屑被剔除；对压片（以及附属设施）设备产品接触部件，如填料部分，冲头，下料等设施需要有原厂表面抛光和材质证明以防止污染或者交叉污染料等设施需要有原厂表面抛光和材质证明，以防止污染或者交叉污染的发生；使用的冲头润滑油需要符合食用油或相似的标准和原厂文件证明。在有包衣工艺或者特殊包装方式的情况下在压片过程中需要有硬在有包衣工艺，或者特殊包装方式的情况下，在压片过程中需要有硬度的要求；应有规程描述批次开始之前对外观进行检查，以发现粘冲或者其他典型的设备问题；型的设备问题；采取必要的监控措施（如冲头压力单值）发现非正常填料，通过踢废装置进行剔除,而且在每次设备组装后进行功能确认测试。三、口服固体制剂生产车间的现场检查模管 模具的管理 备用冲头的管理？备用冲头的管理？第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。三、口服固体制剂生产车间的现场检查9在包衣岗位检查 9、在包衣岗位检查 包衣过程中，片芯或微丸在包衣锅或流化床中受到磨损及机械力的作用片芯必须足够坚硬以承受这些作用力才机械力的作用，片芯必须足够坚硬以承受这些作用力，才能得到外观及性能合格的产品。片芯的片重差异也会影响包衣片的片重差异，因此，片芯生产过程要对硬度，脆碎度片重差异外观等项目进行过程控制度，片重差异外观等项目进行过程控制；在包衣过程中，应制定时间间隔检查外观和片重均匀性，并记录直至包衣片满足规定的重量和外观；并记录，直至包衣片满足规定的重量和外观；对于热敏性的药物，要注意控制包衣过程的温度；包衣过程中，有几个易变而影响衣膜特性的因素，干燥空包衣过程中，有几个易变而影响衣膜特性的因素，干燥空气的性质，喷枪的安装及于片床的距离，雾化气压和喷液速度，应在验证及实际生产中进行控制；三、口服固体制剂生产车间的现场检查在清存放检查 10、在工器具清洗、存放间检查（1）、清洗间的设计（1）、清洗间的设计三、口服固体制剂生产车间的现场检查三、口服固体制剂生产车间的现场检查三、口服固体制剂生产车间的现场检查清放式标（2）、清洗后摆放的方式、标识（吹干、烘干）烘 第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁干燥的条件下存放洁、干燥的条件下存放。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。三、口服固体制剂生产车间的现场检查在岗检查 11、在内包岗位检查 理瓶机上的反吹功能非常重要，可能保证理瓶机上的反吹功能非常重要，可能保证不会有异物带入所包装的产品中。数粒机数粒的准确度和准确的剔除功能是 数粒机数粒的准确度和准确的剔除功能是保证装量准确性的重要条件，操作工应该定期检查装量。装量不合格的废瓶是否计数？装量不合格的废瓶是否计数？三、口服固体制剂生产车间的现场检查检漏方式频率？检漏方式、频率？关注不合格品检查的方式、剔除方式第百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁避免容器中有第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。第百十条应当对电子读码机标签计数器或其他类似装置的第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。三、口服固体制剂生产车间的现场检查12在外包岗位 12、在外包岗位 标签上打印的批号必须正确，保证产品信标签打印的批号必须正确保产品信息的准确性。说明书与小盒必须与样张一致小盒上的 说明书与小盒必须与样张致，小盒上的批号必须正确，保证产品信息的准确性。（1）是否数条包装线同时进行？（1）、是否数条包装线同时进行？第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。三、口服固体制剂生产车间的现场检查（2）标签等的管理（2）、标签等的管理缺陷示例：举例企业的包装材料的平衡限度均为100%，在包装材料进厂验收时无法做到准确计数所以在批生产记录中反映的数值均为推算数不是真做到准确计数，所以在批生产记录中反映的数值均为推算数，不是真实的数据。（3）批号等打印的管理（3）、批号等打印的管理第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。打印，应当增加检查频次。第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色第二百十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。三、口服固体制剂生产车间的现场检查废材未完材管（4）、废包材、未用完包材的管理 第二百一十六条包装结束时，已打印批第二百十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁并有记录如将未打印批号的印数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。三、口服固体制剂生产车间的现场检查情（5）、异常情况下的处理第二百一十一条应当对电子读码机、第二百十条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查确保其准确运行检查应当有记录查，确保其准确运行。检查应当有记录。第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。由于各个检查员的知识背景不样检查的重点 由于各个检查员的知识背景不一样，检查的重点也会随着企业生产的产品风险和管理情况有所变化化。检查不是目的 检查不是目的。通过检查对企业的GMP管理有所促进和提高。良好的企业文化和氛围会帮助检查员与企业的沟通。谢谢 谢谢！联系方式：手机：[phone] E-mail:chenweinjfda gov cn E-mail: