肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz指南与共识肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(版)中华医学会内分泌学分会 【提要】随着全球肥胖发病率的快速增长新型减重药物正在不断问世 特别是新一代肠促胰素类减重药以其明显的减重疗效、代谢的全面获益及良好的安全特性为肥胖症患者的体重管理带来新的希望 然而对于这些迅速发展的新型减重药物的临床合理使用仍缺乏相应的规范以指导临床实践 并且基于肥胖症的慢性、复发性特征长期体重管理尤为重要而我国尚未建立肥胖症长期体重管理的规范 为此本指南邀请我国从事体重管理的专家结合先进科学的长期体重管理理念和丰富的减重药物临床应用经验更新优化肥胖症的诊疗和管理期望为我国肥胖症的体重管理提供临床指导给患者的长期获益带来帮助【关键词】肥胖 体重管理 长期 减重药物 指南:./.()【】().【】:./.目 录一、肥胖症概述(一)肥胖症的定义和流行病学(二)肥胖相关合并症及其危害(三)肥胖症的诊断(四)肥胖症的分型分期二、肥胖症长期管理总体原则和诊疗路径(一)长期肥胖管理的原则(二)患者诊疗路径.患者识别和初步评估.全身评估.肥胖的综合诊断.动机访谈.减重目标的制定(三)减重策略实施和长期体重维持的总体原则中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz三、长期体重管理中的生活方式干预(一)饮食管理(二)运动干预(三)行为管理(四)社会心理支持四、长期体重管理中的减重药物治疗(一)减重药物发展概况(二)减重药分类介绍.脂肪酶抑制剂.营养刺激激素受体激动剂(三)营养刺激激素受体激动剂的减重外获益(四)营养刺激激素受体激动剂的不良反应及应对(五)减重药物治疗过程的监测和药物调整(六)长期用药帮助减重后的体重维持(七)减重药物的联合应用五、肥胖常见合并症用药六、特殊人群的治疗(一)儿童(二)围妊娠期(三)老年人(四)肝肾功能不全者(五)代谢手术围手术期者(六)肥胖综合征中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz 一、肥胖症概述(一)肥胖症的定义和流行病学肥胖症是一种由遗传和环境因素共同导致的脂肪组织过度积累或分布、功能异常的慢性、进行性、复发性疾病 据 世界肥胖地图 年全球已有的成人(约 亿)存在超重/肥胖问题预计到 年将达(亿)中国慢性病及其危险因素监测数据显示按中国肥胖症诊断标准超重定义为体重指数()./肥胖定义为 /至 年我国超重和肥胖症患病率已达到.(分别为.和.)是 年的 倍预计到 年将达到.(.亿)其中我国 岁以下儿童超重和肥胖的患病率分别为.和.岁儿童和青少年为.和.另据中国慢性病及其危险因素监测 年我国正常 的男性腹型肥胖(即中心性肥胖腰围)患病率高达.而女性(腰围)则高达.较 年增长 倍饮食、营养、活动/运动等生活方式以及社会经济生产模式转变是整体肥胖患病率逐年上升的主要驱动因素 近年来有学者提出使用超越能量出入平衡的“碳水化合物胰岛素模型”来解释肥胖的迅猛增长认为超加工、高碳水化合物食物促使更多的热量在脂肪组织储存继而使得身体饥饿感增加和能量消耗减弱 在个体层面农村/城市、生活作息、受教育水平、认知水平、吸烟、饮酒、合并疾病等均与现阶段超重/肥胖发病风险相关 年世界肥胖联合会()发表声明称“肥胖是一种慢性复发性疾病”而不仅是单纯生活方式问题的自主选择呼吁大众正确认识肥胖为肥胖去污名化(二)肥胖相关合并症及其危害在肥胖人群中高体重和过多的脂肪给全身多个器官带来机械性压迫和占位效应同时脂肪沉积所致的慢性炎症反应也造成一系列代谢损伤体型和运动能力的变化也会引起社会的歧视(语言、态度、公众言论)进而产生自卑等一系列心理问题 因此肥胖人群会面临一系列慢性并发症包括糖代谢异常(糖尿病、糖尿病前期及代谢综合征)血脂异常、高血压及心血管疾病慢性肾脏疾病代谢功能障碍相关性脂肪性肝病多囊卵巢综合征、女性不孕症、男性低促性腺激素性性腺功能减退症阻塞性睡眠呼吸暂停综合征哮喘/反应性气道疾病骨关节炎张力性尿失禁胃食管反流病抑郁症、焦虑等精神心理疾患 此外痛风、肿瘤的发病风险也随之增加 中国超重患者中.至少合并 种并发症而肥胖患者中.至少合并 种并发症并且肥胖人群出现 种、种、多种(种)复杂肥胖相关疾病的风险分别是体重正常人群的.倍、.倍和.倍 此外肥胖程度越高患多种复杂合并症的风险也越高超重/肥胖除了与主要慢性非传染性疾病存在相关性也是 年我国第六大致死致残的主要危险因素 据统计 岁且不吸烟的男性和女性人群预期平均寿命可能会因患肥胖症而分别减少.年和.年 而我国因超重/肥胖及其合并症所造成的医疗费用从 年(.亿元)至 年(.亿元)已增长了约 倍预计到 年中国超重/肥胖症相关的医疗费用将达到 亿元约占全国总医疗费用的 因此肥胖快速增长的趋势给我国公共卫生及临床医疗体系带来了极大的挑战(三)肥胖症的诊断目前对肥胖的诊断(表)仍存在较大争议 在临床上肥胖症的诊断依据仍以 为标准(由身高和体重计算得出各地区标准不同)但 并不能准确反映脂肪分布和身体成分 因此仍需要测定腰围、臀围、体脂率、内脏脂肪等进行综合评估表 中国人群肥胖症的常用诊断标准项目检测方法性别诊断标准优缺点 体重/身高(/)正常./超重./肥胖/操作简单适用性广是目前最常用的诊断指标 但不能反映身体成分和脂肪分布腰围男正常 腹型肥胖 可以部分反映脂肪的分布 衡量腹型肥胖操作简单适用女正常 腹型肥胖 性广 但测量误差较大使用中需注意正确的测量方法腰臀比腰围/臀围男正常.腹型肥胖.女正常.腹型肥胖.腰高比腰围/身高正常.腹型肥胖.体脂率生物电阻抗双能 线男女正常 正常 肥胖肥胖测量较为准确其中 评估内脏脂肪面积是诊断腹型肥胖的金标准 但需要专门设备操作较为复杂价格较高内脏脂肪面积、正常 腹型肥胖 注:体重指数 建议所有从事肥胖诊疗的医疗机构合理配置体重秤、软尺及体脂分析仪对所有超重和肥胖患者(包括腹型肥胖)均应测量 及腰围 如条件许可尽可能评估体脂率或内脏脂肪中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz (四)肥胖症的分型分期肥胖症的分型分期目前方法较多尚未统一 可以根据发生的原因分为单纯性肥胖和继发性肥胖也可以按照体脂的分布分为腹型肥胖和全身性肥胖其中腹型肥胖通常有内脏脂肪的明显增加与肥胖相关并发症风险的增加关系密切 年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会(/)提出基于脂肪增多的慢性病()分型 该分型通过病因和并发症评估将肥胖对个体健康和生活质量的影响程度或潜在风险进行划分进而根据基线风险制定治疗方案 该分型体系充分考虑病因、肥胖程度、并发症等多重因素发布以来受到了业界的肯定但该分型体系较为复杂在基层临床应用存在一定障碍 由于该分型仍采用 作为主要诊断标准之一同样会忽视 正常但体内脂肪分布异常人群(体重正常的代谢性肥胖)及其并发症此外随着人工智能在临床的应用国内外学者也在尝试人工智能辅助下的肥胖症分类 美国梅奥诊所通过机器学习方法将肥胖患者分为“饥饿的大脑”、“饥饿的肠道”、“情绪性饥饿”和“缓慢的燃烧”种表型用于指导肥胖症的治疗但所需检测指标过于复杂临床适用性有限 国内一项多中心研究采用人工智能机器学习方法提出肥胖症新的代谢分型将肥胖症分为代谢健康型肥胖、高代谢型肥胖高尿酸亚型、高代谢型肥胖高胰岛素亚型和低代谢型肥胖这 种肥胖亚型的临床特点和并发症发病风险各异并具有良好的可重复性和稳定性且检测指标为临床常用临床适用性较好 合理的肥胖分型可帮助治疗目标的制定和方案的选择 但由于循证证据的缺乏对于肥胖患者临床医生可根据实际需要采用不同的分型 二、肥胖症长期管理总体原则和诊疗路径(一)长期肥胖管理的原则长期体重管理的目的是降低相关并发症风险或控制已有并发症的进展提高整体生活质量和健康状况因此长期体重管理的总目标是实现个体化最佳体重并长期维持(此处及之后的体重管理均指不仅限于 在内的多维度体重指标管理)以谋求远期结局(如心血管结局、全因死亡)的改善 基于肥胖症的慢性和复发性特征肥胖管理应遵循及时性、长期性、个体性的原则即在患者体重出现超重和(或)持续增加风险时即起始干预并根据患者的全身状况、对体重管理方法的接受度和依从性等制定个体化的治疗方案进行长期甚至终身的体重管理 长期体重管理通常包括强化治疗阶段和治疗维持阶段针对同一肥胖个体不同阶段应制定不同的治疗目标与策略最终实现长期体重合理稳定、预防或减少减轻并发症的总目标最终改善生活质量延长生存期 应注意即使最终无法实现或长期维持治疗效果减重仍会带来显著获益(二)患者诊疗路径肥胖症患者诊疗路径概况如图 所示.患者识别和初步评估:由于肥胖人群常因为肥胖并发症或其他原因就诊临床医生应主动识别潜在的肥胖人群特别是因肥胖并发症就诊者往往会就诊于不同的临床科室需要临床医生判断其是否需要转至肥胖专科治疗 此外由于公众对肥胖症作为一种疾病的认知尚且不足大量肥胖症患者并不会至医院就诊因此需要通过加强社区筛查、体检筛查的方式引导患者正确就诊于肥胖专科肥胖的初步识别主要包括直观评估(即医生对就诊者的主观感受)和人体测量指标(如、腰围、体脂率、内脏脂肪等)特别针对有肥胖相关问题但表征不明显者(如 正常的腹型肥胖患者)体脂率和内脏脂肪的评估尤为重要 其中明确为肥胖者建议进行全身评估.全身评估:()病因学评估:临床医生应对患者自出生以来的体重变化轨迹进行全面评估了解体重显著增加的年龄段及发展速度、饮食、运动等生活方式的变化轨迹、肥胖聚集史、并发症及合并疾病、体格检查、特殊伴随症状及可致体重增加的药物使用史和疾病史识别潜在的肥胖继发因素 继发性肥胖指某种躯体或精神疾病或相关药物所导致的体内脂肪过度沉积及其导致的一系列内分泌代谢紊乱综合征 这些患者不同于“单纯性肥胖”人群其治疗高度依赖特定原发病的针对性治疗而常规的减重治疗(如生活方式干预)往往效果不佳 对疑似病例特别是 /和近期体重明显升高者应注意及时采集病史完善专科体格检查及辅助检查以排查继发性肥胖必要时转诊 遗传因素、神经内分泌因素、医源性因素导致体重增加等是肥胖症的常见发生原因 个体成长环境中经历的外源性事件也可导致体重的显著变化 成年期常见的体重影响事件包括妊娠、求学、结婚或离婚、体力活动减少、进食障碍、心理问题等 在医患沟通过程中临床医生应注意识别生活事件对患者体重的影响在后续的减重计划中进行针对性辅导()代谢及合并症评估:对肥胖合并症的评估有助于及时干预肥胖并发症 肥胖是 种全身性疾病而其中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz 注:体重指数图 肥胖症患者的诊疗路径部分合并症可能较为隐匿容易忽视或者患者并不认为和肥胖相关而无主诉因此合并症的评估需要全面全面的评估包括内分泌代谢系统(如糖尿病、血脂紊乱)、呼吸系统(如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征)、心血管系统(如冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压)、泌尿系统(如慢性肾病、张力性尿失禁)、生殖系统(如多囊卵巢综合征、不孕不育)、消化系统(如胃食管反流病、代谢功能障碍相关性脂肪肝)、骨骼运动系统(如骨关节炎)、心理疾患(如抑郁症、焦虑)、肿瘤等 评估通常以开放问题起始患者主动提出的健康问题通常反映了对患者生活最为困扰的合并症这些也最有可能成为肥胖治疗的动机和阶段性目标 而在患者主动表达后临床医生应根据患者具体情况进行全面询问并开展辅助检查以明确合并症诊断.肥胖的综合诊断:根据以上评估结果形成肥胖症的综合诊断包括肥胖症的分型分期和肥胖相关合并症的诊断.动机访谈:动机访谈是临床医生与患者沟通共同制定目标的重要环节能增进患者主观能动性、提升患者的依从性从而改善治疗效果、生活质量和满意度 动机访谈通过医患沟通使双方明确肥胖对患者带来的最重要负担(对生活的影响)并达成一致使其中全部或部分负担作为个性化减重目标 动机访谈时临床医生应注意表达共情突出差异鼓励患者表达发掘患者在减重过程中遇到的最关键的困扰并在沟通中与患者共同选取一些可以减轻或改善的环节作为阶段性治疗目标 在交流过程中临床医生应注意强化就诊者的主观动能性避免争论化解抵触情绪评估并增强治疗信心 此外患者家人朋友的态度和期望也有助于帮助就诊者制定以患者为中心的合理减重计划.减重目标的制定:肥胖症治疗的长期目标应当是实现个体化最佳体重并长期维持以谋求远期结局(如心血管结局、全因死亡)的改善提高整体生活质量和健康状况 这里的个体化最佳体重指的是使得该个体长远身心健康最优的体重 对大多数患者而言中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz是多维度体重正常化(包括、腰围及体脂率等指标)在临床实操中可根据患者的个体特征(如年龄、并发症等)进行适当调整 长期目标的实现主要分为 个阶段:强化治疗期和治疗维持期(图)()强化治疗期:指从起始治疗到最接近个体化最佳体重的阶段 考虑到大部分肥胖症治疗周期较长实现个体化最佳体重时间较久为增进行为激励提高依从性控制合理体重变化轨迹及时调整治疗方案强化治疗期可根据个体情况分解为数个阶段设立多个短期阶段目标逐一攻克 阶段目标可以是在一段时间内达到体重、腰围、身体成分等肥胖评估指标改变或在一段时间内达到并发症的控制或改善等动机访谈中识别的某些个体化疾病负担也可作为体重管理的阶段目标 每个阶段可自数周到数月不等但一般不超过 个月 例如对于年轻、并发症少或仅存在并发症风险的患者首个阶段目标可以设立为 个月减重以求尽快实现并发症的改善或风险降低帮助患者建立减重信心提高后续减重治疗的依从性而对于年长、并发症较多的患者更需要考虑减重安全性问题可以设立相对较缓的阶段目标如 个月减重 平稳减重尽量避免减重不良反应实现首个阶段目标后再设立下一阶段的目标最终以逐步实现个体化最佳体重()治疗维持期:指接近个体化最佳体重后的长期维持阶段 该阶段的首要目标为长期维持体重在个体化最佳体重尽量避免体重波动和反弹实现长期体重管理目标(三)减重策略实施和长期体重维持的总体原则体重管理干预越早获益越大 因此体重管理的关口应当前移即在体重出现上升时即起始体重管理计划而非等到并发症的出现甚至加重 生活方式干预需贯穿长期体重管理的始终但单纯的生活方式干预往往效果欠佳或者出现反弹 因此在强化治疗期建议对于所有达到肥胖或腹型肥胖标准的患者或者存在肥胖相关合并症的患者可联合减重药物起始治疗 对于尚处于超重且无合并症的患者也可在生活方式干预效果不佳(如 个月减重或未达预期)后尽早联合减重药物治疗减重策略的实施须充分与患者沟通了解患者的需求与顾虑帮助患者制定最适合且执行度较高的方案并充分指导患者减重实施、自我监测、随访计划以提高减重策略实施的效果 制定阶段性随访计划及时评估治疗效果、不良反应和调整治疗方案以提高患者依从性和促使减重目标的实现 在达到强化治疗期的减重效果后长期维持体重仍然具有挑战性需要持续的综合减重治疗 可根据患者依从性及体重维持效果选择单纯生活方式干预或联合减重药 具体方法参考后文“长期用药帮助减重后的体重维持”对于保守治疗效果不佳又符合手术适应证的患者必要时可与减重外科专家探讨代谢手术的可能性(图)三、长期体重管理中的生活方式干预生活方式干预是长期体重管理(无论是强化治疗期还是治疗维持期)的基石包括饮食管理、运动干 注:个体化最佳体重:使得该个体长远身心健康最优的体重对大多数患者是多维度体重正常化(包括、腰围及体脂率等指标)在临床实操中可根据患者的个体特征(如年龄、并发症等)进行适当调整 对于年轻、并发症少或仅存在并发症风险的患者首个阶段目标可以设立为 个月减重 对于年长、并发症较多的患者首个阶段目标可以设立为 个月减重 平稳减重图 长期体重管理的阶段实现中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz 注:略语同图 图 减重策略实施的总体原则预、习惯养成和社会心理支持等 值得注意的是针对肥胖的生活方式干预具有高度个体化的特点患者的依从性对于干预效果的影响颇大 因此临床实践中建议多学科临床医生与患者共同讨论在现有生活方式偏好和习惯的基础上进行调整制定患者易于接受和坚持的个体化干预方案这是生活方式干预的重要原则(一)饮食管理饮食管理的意义不仅在于减少能量摄入有效减轻体重而且能够改善血糖、血压、血脂、胰岛素抵抗等代谢问题 限制总热量摄入、维持机体摄入与消耗之间的负平衡状态是实现有临床意义减重的关键而饮食结构、进食方式和进食时间同样是影响减重的重要因素 目前有多种形式的饮食模式如限能量饮食、低碳水化合物饮食、高蛋白饮食、间断性节食、代餐等(详见表)其降低体重的效果因人而异个体差异极大短期内使体重下降 .且单一饮食管理难以长期维持个体化最佳体重大多数患者会在干预 个月时出现反弹(二)运动干预运动干预是长期体重管理中综合生活方式干预的重要组成部分包括有监督或无监督的锻炼、职业活动、家务、个人护理、通勤和休闲活动 而运动干预包括有氧运动、抗阻运动、有氧合并抗阻运动等 尽管单纯运动只能达到轻度的体重减轻(体重约下降.)而运动在长期体重维持和生活质量维持时不可或缺在减少肥胖相关代谢及心血管并发症中存在额外获益 但应注意关节等运动器官的保护严防运动相关损伤 此外肥胖相关关节炎及痛风性关节炎可能阻碍运动或锻炼从而影响患者运动干预效果(三)行为管理行为管理是减重计划的重要组成部分和减重成功的必要环节也是难点需特别重视 需要专业人员指导患者对热卡摄入量、体育活动时间和自我监测频率设定具体的目标值帮助肥胖患者在饮食、活动和相关行为方面做出客观、可衡量的改变 自我监测可以帮助患者确定自己的饮食模式也可以帮助患者选择减少热卡摄入的目标 习惯养成过程中需要重视高频率的面访、个体化治疗以及体重减轻长期维持的重要性 研究显示结构化的行为治疗计划在前 个月平均减少体重 但其疗效个体差异颇大患者往往需要高强度的干预才能达到上述的减重效果(四)社会心理支持情绪及行为障碍既是肥胖的病因也是肥胖的并发症 一方面享乐型进食、进食紊乱是肥胖的重要病因通常需要药物或认知行为治疗并且一些精神类药物(如帕罗西汀、喹硫平等)可通过增进食欲而增加体重 另一方面肥胖人群往往因体型和外观变化及其躯体并发症产生自卑、自责等负面情绪部分甚至出现抑郁症或双相障碍进一步加重进食紊乱形成恶性循环 因此心理评估是肥胖治疗中必不可少的一环必要时应配合药物、心理、认知行为治疗 研究显示以家庭为基础的行为体重管理有利于帮助患者形成良好饮食、运动和生活习惯 可能带来 的体重减轻 在临床实践中针对患者的个体特征必要时纳入社会支持来自家庭成员、亲戚朋友、医护人员及其他社会群体(如肥胖患者互助群)的支持中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz表 体重管理的常用饮食策略汇总饮食类别实施方法效果及获益限能量饮食 限能量饮食是限制每日能量摄入目标小于所需的能量通常限定女性 /男性 /或在预估个人能量需求基础上减少 或/或 的能量摄入 更严格的极低能量饮食是限能量饮食的特殊类型指将能量摄入水平控制在 /以内 宏量营养素的供能比例符合平衡膳食模式(碳水化合物蛋白质脂肪)能有效降低体重、脂肪含量改善胰岛素抵抗等代谢综合征组分降低心血管疾病的发生风险低碳水化合物饮食低碳水化合物饮食通常是指每天碳水化合物供能比占每天总能量 的饮食模式 极低碳水化合物饮食(亦称为生酮饮食)是低碳水化合物饮食的特殊类型指将碳水化合物供能比控制在 以内低碳水化合物饮食在短期内应用可以显著降低肥胖患者的体重并能有效改善血糖、血脂等指标 但低碳水化合物饮食的依从性较低较少有研究评估其长期减重效果及不良后果高蛋白饮食 高蛋白饮食通常是指每天蛋白质供能比超过每天总能量的 但一般不超过每天总能量 的饮食模式有助于降低体重、改善血糖、血脂等心血管疾病危险因素 部分研究证据表明高蛋白饮食可以减弱肠道脂质吸收、阻止脂肪增加是一种防止体重反弹的有效策略间断性节食()隔日节食:包括正常进食日和节食日交替进行 在进食日患者可以自由进食对食物的种类或数量没有限制在节食日患者仅摄入其能量需求的()节食日的 餐可以一次性摄入也可以分散在 天中摄入不会影响减肥效果()间断性节食:是隔日节食的改良版每周 个正常进食日和 个节食日而节食日可以连续或者不连续()时间限制性节食:将每天的进食时间限制在特定的时间内(通常是 )而不限制能量摄入在非进食时间窗里仅能饮用零卡饮料可在短时间内(周)内实现轻中度的体重减轻(比基线下降 )部分研究表明间断性节食可能改善心脏代谢风险因素如血压、血脂、胰岛素抵抗和糖化血红蛋白地中海饮食 地中海饮食模式尚无统一的标准其主要特点是多摄入橄榄油、坚果、全谷物、水果和蔬菜适量饮用红酒减少红肉或加工食品的摄入可有效减轻体重缩小腰围终止高血压饮食终止高血压饮食强调增加较大量蔬菜、水果、低脂(或脱脂)奶的摄入采取全谷类食物减少红肉、油脂、精制糖及含糖饮料的摄入并进食适量坚果 这种饮食方法提供了丰富的钾、镁、钙等矿物质以及膳食纤维增加了优质蛋白、不饱和脂肪酸的摄入可有效降低肥胖患者的体重、血压、血糖、血脂同时改善胰岛素抵抗对肥胖患者长期坚持健康行为非常重要 四、长期体重管理中的减重药物治疗随着药物研发的进展减重药物的应用已成为长期体重管理领域一个重要的治疗手段特别是新型减重药物明显的疗效和较好的安全性以及减重以外的代谢和心肾获益为临床带来新的突破对于大多数超重或肥胖(包括腹型肥胖)患者尤其是既往减重失败或无法维持减重效果的个体符合适应证可直接起始减重药的治疗 对于部分患者如肥胖程度较轻(如 ./)且无明显合并症的患者也可在尝试生活方式干预效果不佳时(如 个月减重或未达预期)起始减重药物治疗 当然临床上也需要对患者进行个体化综合评估特别对于一些使用药物风险较高或药物耐受性较差的患者(如合并用药较多的老年人、严重肝肾功能不全者等)须在充分评估利弊后在专业医生指导下合理使用减重药物在减重药物治疗过程中医生应当根据患者个体情况选择适合患者且患者接受度较高、用药依从性较好的减重药物并充分与患者沟通用药方法、不良反应应对及随访周期 注意避免治疗惰性定期监测患者体重和代谢指标的变化合理应对不良反应及时评估疗效及调整药物剂量 早期的良好减重效果有助于增加患者信心提高患者依从性确保患者获得最佳效果 在使用减重药物的同时生活方式干预仍然是长期体重管理的基石 减重药物使用的意义不仅在于使得体重下降及合并症改善而且有助于增强个体对生活方式干预的有效坚持使患者行为习惯更容易改变(一)减重药物发展概况减重药物()的研发起始于 世纪 年代历经 多年的发展大多药物上市后相继引发很多安全性问题而导致退市包括羊甲状腺提取物(增加心律失常和心脏骤停的风险)二硝基酚(引起粒细胞缺乏症和致命的过高热)拟交感神经药物安非拉明(成瘾性)“彩虹丸”即联合使用安非拉明、洋地黄、利尿剂、泻药和甲状腺激素(心脏毒性或猝死)安非拉明类似物阿米雷司(肺动脉高压)食欲抑制剂苯丙醇胺(颅内出血和卒中)芬氟拉明(肺动脉高压和瓣膜病)羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明(心血管疾病风险)大麻素受体拮抗剂利莫那班(抑郁和自杀)羟色胺 受体激动剂氯卡色林(增加癌症风险)等 至今在全球仍在使用的传统减重药物仅有芬特明、安非他酮、奥利司他以及一些复方制剂如复方苯丁胺/托吡酯缓释剂、纳曲酮/安非他酮 在我国有体重管理适应证并仍在使用的传统减重药物仅奥利司他除安全性考量之外 年美国食品药品监督管理局()发布开发减重药物的指导文件制定了减重药物有效性认定标准即接受至少 年试验药物治中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz疗后同安慰剂相比体重下降净获益、试验药物组超过 人群体重下降或达到体重下降的人群比例超过安慰剂组 倍 从此减重药物的研发进入了更加严格规范的新时期近年来新型减重药物即基于营养刺激激素()受体靶点研发的相关药物为减重药物的探索带来曙光 是指一系列由饮食营养成分刺激所分泌发挥调节食欲与内分泌代谢的激素如胰升糖素样肽()、葡萄糖依赖性促胰岛素肽()等 这类新型减重药物包括:()单靶点激动剂主要是 受体单激动剂()始于 年被美国 批准用于体重管理的 日制剂利拉鲁肽 年周制剂司美格鲁肽也被美国 批准用于体重管理减重药迎来了井喷式的发展目前在我国获批体重管理适应证的有利拉鲁肽、贝那鲁肽和司美格鲁肽()双靶点激动剂例如新型减重药物/双受体激动剂替尔泊肽()减重幅度突破 相对单靶点激动剂有着更高的减重潜能于 年美国 批准其体重管理适应证 年我国也批准其体重管理适应证此外/胰升糖素()双受体激动剂、/胰淀素激动剂合剂等也在申请上市或 期临床试验中()三靶点激动剂主要是/三受体激动剂可能有着更为明显的减重潜能尚处在 期临床试验中(二)减重药分类介绍.脂肪酶抑制剂:目前上市的脂肪酶抑制剂仅有奥利司他 该药物通过作用于胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性位点使脂肪酶失活从而抑制三酰甘油水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油进而影响三酰甘油的吸收减少热量摄入该药物于 年美国 批准上市 年在国内获批上市是国内唯一批准的非处方减重药 推荐剂量为每次 每日 次餐时或餐后 内服用 建议在生活方式和行为干预基础上应用该药物治疗在超重或肥胖患者中 奥利司他可轻度减轻体重 与单纯生活方式干预相比 使体重额外下降.年减重幅度约.大部分的体重减轻发生在治疗的前 个月减重效果与服药剂量相关但没有证据表明大于 每日 次的剂量有更高的减重效果 除了减重以外奥利司他还可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其他疾病的发病率或者改善其他疾病包括 型糖尿病、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高血压、非酒精性脂肪肝并可减少脏器中的脂肪含量等 长期服用奥利司他治疗效果(包括控制体重和改善危险因素)可以持续奥利司他的不良反应主要是胃肠道反应与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关如大便紧急感、脂肪(油)性大便、脂肪泻、大便次数增多、大便失禁、油性斑点、胃肠排气增多、腹痛/腹部不适等 此外还可能存在脂溶性维生素(、)和某些药物(如环孢素、甲状腺激素、抗惊厥药物)的潜在吸收障碍等 因此启用奥利司他管理体重时应重点关注患者的个人价值观与偏好充分交代不良反应与应对方法 患者教育包括膳食指导如尽量减少摄入脂肪含量高的食物定期补充复合维生素 同时需了解患者有无正在服用前面所述药物以免影响其他疾病的疗效.营养刺激激素受体激动剂()单受体激动剂:目前在国内上市的 单受体激动剂仅有 及其类似物 是 种肠促胰素在生理状态下受胃肠道中营养物质(如碳水化合物、脂质等)刺激由小肠 细胞分泌 受体广泛分布于中枢及外周的多个部位包括下丘脑、胃肠道、胰岛细胞等 的激活会产生包括降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应从而发挥减重作用 则是模拟了天然 的效应而发挥减重作用目前我国已获批体重管理适应证的 主要有短效的贝那鲁肽(年在我国获批每日多次给药)日制剂利拉鲁肽(年在我国获批)和周制剂司美格鲁肽(年在我国获批)这些药物均为皮下注射给药制剂 而 口服制剂(如口服司美格鲁肽、)尚处在 期临床研发中拟在中国申请体重管理适应证 其他一些 类药物如度拉糖肽、艾塞那肽、利司那肽、洛塞那肽等目前无申请体重管理适应证或未进行减重相关临床试验(仅有 型糖尿病适应证)暂不推荐用于超重/肥胖患者的长期体重管理贝那鲁肽(注射制剂):为 短效制剂用于减重治疗的滴定方法为第 周起始剂量每次.每日 次皮下注射第 周剂量增加至每次.第 周剂量增加至每次.第 周剂量增加至每次.并维持用于减重治疗 推荐维持剂量为.每日 次或最大耐受剂量 其在超重/肥胖(非糖尿病)的中国人群的 期临床试验中显示贝那鲁肽.每日 次治疗组 周受试者平均减重.(显著高于安慰剂组的.)中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz利拉鲁肽(注射制剂):为 日制剂用于减重治疗的使用方法为起始剂量.每日 次皮下注射以每周将日剂量增加.的幅度予以递增推荐将日剂量逐渐增至.或最大耐受剂量并维持 全球 期临床试验 系列研究显示对于超重/肥胖人群(非糖尿病)利拉鲁肽.每日 次治疗组 周受试者平均减重.(显著高于安慰剂对照组的.)对于超重/肥胖的 型糖尿病人群利拉鲁肽.和.每日 次治疗组在 周后平均减重分别为.和.(显著高于对照组的.)目前利拉鲁肽尚无超重/肥胖的中国人群的 期临床试验结果披露司美格鲁肽(注射制剂):周制剂用于减重治疗的使用方法为第 周起始剂量.每周 次皮下注射第 周的周剂量增至.第 周的周剂量增至.第 周的周剂量增至.第 周后的周剂量增至.并维持用于减重治疗 推荐维持剂量为.每周 次或最大耐受剂量 在全球 期临床试验 系列研究中对于超重/肥胖人群(非糖尿病)使用司美格鲁肽.每周 次皮下注射治疗 周后受试者平均减重.(安慰剂组为.)对于超重/肥胖的 型糖尿病患者使用司美格鲁肽.每周 次皮下注射治疗 周后受试者平均减重.(安慰剂组为.)在超重/肥胖的中国人群(合并或不合并 型糖尿病)的 期临床试验显示使用司美格鲁肽.每周 次皮下注射治疗 周后受试者平均减重.(显著高于安慰剂对照组的.)司美格鲁肽片剂(口服制剂):为肽类 口服制剂其以辛酸钠作为肠道渗透促进剂促使司美格鲁肽经胃黏膜吸收入血 由于该药物口服生物利用率非常低吸收/药物动力学变异度极高因此给药时有严格的要求要求晨起空腹服药且服药后至少半小时再进食、饮用液体或其他口服药物 用于减重的使用方法为第 周起始剂量为 每日 次第 周的日剂量增至 第 周的日剂量增至 第 周的日剂量增至 第 周后的日剂量增至 并维持用于减重治疗 其全球 期临床试验 系列研究显示对于超重/肥胖人群(非糖尿病)以口服司美格鲁肽 每周 次治疗 周后受试者平均体重下降.(安慰剂组为.)目前口服司美格鲁肽在超重/肥胖的中国人群的 期临床试验仍在进行中(口服制剂):为小分子非肽类 口服制剂适合口服吸收进食和饮用液体对其吸收效果无明显影响 其全球 期临床试验显示在超重/肥胖人群(非糖尿病)、或 每日 次治疗 周的受试者体重平均下降.(安慰剂组为.)周时体重平均下降.(安慰剂组为.)目前正在 期临床试验中()双受体激动剂:对 的逐步深入了解以及其单受体激动剂 在体重管理上取得的巨大成功推动了基于 多受体调节减重药物的进一步研发以期在长期安全用药下获得更好的减重效果 现有 双受体激动剂均为注射制剂和周制剂目前仅有/双受体激动剂替尔泊肽已在欧美获批体重管理适应证/双受体激动剂玛仕度肽也在体重管理适应证申请中另一/双受体激动剂 以及/胰淀素受体激动剂合剂 尚在 期临床试验中/双受体激动剂:和 同属于肠促胰素在生理状态下受肠道中营养物质刺激由小肠 细胞分泌 受体()的激活不仅能产生部分与 激活类似的生物学效应(如中枢食欲抑制、增加外周胰岛素敏感性等)还能作用于脂肪组织调节脂质储存和脂肪分解 而 和 的联合激动则可能通过复杂的协同互补作用对体重调控产生独特的协同效应 替尔泊肽是首个且目前唯一的/双受体激动剂已于 年在欧美获批用于长期体重管理 年在我国获批体重管理适应证 替尔泊肽为周制剂使用方法为第 周起始剂量.每周 次皮下注射之后以每 周增加.的幅度递增逐渐滴定到 或最大耐受剂量并长期维持 全球 期临床试验 系列研究显示在超重和肥胖患者(非糖尿病)中替尔泊肽、每周 次治疗 周后受试者平均减重分别为.、.、.(安慰剂对照组减重.)在超重/肥胖合并 型糖尿病的患者中替尔泊肽、每周 次治疗 周后受试者平均体重分别减轻.和.(安慰剂对照组减重.)在超重和肥胖患者(非糖尿病)的中国人群中替尔泊肽、每周 次治疗 周后受试者平均减重分别为.和.(安慰剂对照组减重.)此外间接对比研究结果显示相比于单纯激活(司美格鲁肽.)/双受体激动剂(替尔泊肽 )的减重效果更显著(减重百分比平均差值为.)/双受体激动剂:是 种由胰岛 细胞合成并分泌的多肽类激素可直接作用于肝脏促进糖中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz原分解和糖异生而且还可以通过激活脂肪酶促使脂肪分解及脂肪酸氧化对能量消耗具有有利作用而 和 可协同减少食物摄入增加能量消耗且 可平衡 引起的血糖升高 目前进入到体重管理适应证申请阶段的/双受体激动剂仅有玛仕度肽 在中国超重/肥胖人群的 期临床试验()结果显示玛仕度肽、每周 次治疗 周后受试者平均减重分别为.和.(安慰剂对照组减重.)此外另一/双受体激动剂 尚处于 期临床试验中其全球 期临床研究结果显示.和.每周 次治疗 周后受试者平均减重分别为.和.(安慰剂组为.)/胰淀素受体激动剂联合制剂:胰淀素是 种由胰岛 细胞分泌的多肽激素其生理作用包括调节能量摄入和食物偏好、延缓胃排空、协同调节血糖稳态等 是 种长效胰淀素类似物其与 司美格鲁肽的联合制剂 预期能够实现比司美格鲁肽单药更强的减重效果 目前 期临床试验正在进行中()三受体激动剂:目前 三受体激动剂仅有/三受体激动剂在研究中而目前进入到 期临床试验的仅有 为周注射制剂 全球 期临床试验中在超重/肥胖人群(非糖尿病)中、每周 次治疗 周时平均减重分别为.、.、.(安慰剂对照组为.)目前 期临床试验正在进行中表 中列举了现有和即将上市的减重药物供参考(三)营养刺激激素受体激动剂的减重外获益 受体激动剂在减重的同时常常能通过直接或间接作用改善多维度体重指标带来代谢及合并症改善等多重获益体重相关指标(腰围、体脂率)的改善:研究显示超重/肥胖的患者使用替尔泊肽 每周 次治疗 周后平均腰围下降.身体脂肪质量较基线下降.瘦体重较基线下降.内脏脂肪下降.系列研究中也观察到司美格鲁肽对腰围和体脂的改善代谢指标及身心健康的改善:系列研究和 系列研究均观察到在超重/肥胖患者中使用替尔泊肽或司美格鲁肽血压、血糖、胰岛素、血脂等代谢指标全面改善同时患者自我报告的生理健康和心理健康评分均显著提高对糖尿病的预防:研究显示在糖尿病前期或正常血糖的超重/肥胖患者中使用替尔泊肽 预测 年后发生糖尿病的风险分别下降.和.显著优于安慰剂对照组(仅生活方式干预分别下降.和上升.)代谢功能障碍相关脂肪性肝炎():研究中伴有/期纤维化 的超重/肥胖患者在接受替尔泊肽 治疗 周后有 的患者 完全缓解且肝脏纤维化未恶化(安慰剂组为)的患者纤维化至少改善一个阶段且 未恶化(安慰剂组为)平均肝脏脂肪含量较基线下降.(安慰剂组为.)在一项 期临床试验中伴有 期纤维化 的超重/肥胖患者接受司美格鲁肽治疗 周观察到 的患者 完全缓解且肝脏纤维化未恶化(安慰剂组为)在 研究中伴有脂肪肝的超重/肥胖患者(肝脏脂肪含量)接受玛仕度肽 治疗 周平均肝脏脂肪含量下降.(安慰剂组增加.)阻塞性睡眠呼吸暂停():研究显示在肥胖的中重度 患者中接受替尔泊肽(或 )治疗可显著减少呼吸暂停低通气指数()未接受气道正压通气治疗()和正在使用 治疗的患者 分别降低.次/和.次/(安慰剂组下降.次/和.次/)心肾获益:研究中对存在心血管疾病的超重/肥胖患者(非糖尿病)平均用药.个月随访.个月结果显示司美格鲁肽.每周 次治疗发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合结局的风险较安慰剂对照组下降 发生慢性肾病或肾因性死亡的风险较安慰剂对照组下降 的事后分析也显示替尔泊肽对心血管疾病预测风险的获益和对蛋白尿的改善(四)营养刺激激素受体激动剂的不良反应及应对 类新型减重药物的不良反应主要为胃肠道反应包括恶心、腹泻、便秘、呕吐、消化不良、上腹痛、食欲下降等这些不良反应一般为轻到中度多见于治疗初期和剂量递增期可随治疗时间的延长而逐渐减轻 由于胃肠道反应大多与进食相关因此应当教育患者遵从膳食指导并严格按照滴定方法小剂量起始逐渐增加剂量避免增加速度过快给患者充足的时间耐受 对于在药物剂量递增过程中出现胃肠道不良反应的患者建议:()首先通过饮食调整(例如减少摄中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz表 现有和即将上市的减重药类别减重药物作用机制给药方式和推荐剂量减重效果安全性上市状态及适应证脂肪酶抑制剂 奥利司他脂肪酶抑制剂口服每日次餐时或餐后 内服用全球(超重/肥胖):与单纯生活方式干预相比使体重额外下降