MTHFR基因C677T多态性与冠心病患者病情程度、合并症的相关性研究.pdf

论著MTHF R基因C T多态性与冠心病患者病情程度、合并症的相关性研究白志生吕永会(宝鸡市人民医院,陕西宝鸡 )摘要【目的】探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHF R)基因C T多态性与冠心病患者病情程度、合并症的相关性.【方法】选择 年月至 年月本院收治的 例冠心病患者资料,根据MTH F R基因C T多态性检测结果将其分为C C组(n )、C T组(n )、T T组(n ).比较三组患者冠心病病情程度、血浆同 型 半 胱 氨 酸(H c y)、血 压 水 平,血 清 总 胆 固 醇(T C)、甘 油 三 酯(T G)、糖 化 血 红 蛋 白(H b A c)水平,统计三组中H型高血压、高血压、糖尿病、高脂血症发生率;分析MTHF R基因C T多态性分型与G e n s i n i评分、H c y、T C、T G、H b A c的相关性.【结果】三组患者H c y、S B P、D B P、T C、T G、H b A c、G e n s i n i评分比较,差异均具有统计学意义(P).三组患者H型高血压、高血压、糖尿病、高脂血症合并症发生率比较,差异均具有统计学意义(P).【结论】MTH F R基因C T多态性与冠心病患者病情程度、H c y、血脂及血糖水平具有相关性,其中T T基因型冠心病患者病情程度严重的概率较高,且合并H型高血压、高血压、糖尿病、高脂血症的风险也更高.关键词冠心病;基因表达;多态现象,遗传;病人病情;数据相关性T h eC o r r e l a t i o nb e t w e e nt h eC TP o l y m o r p h i s mo fMT H F RG e n ea n dt h eS e v e r i t ya n dC o m o r b i d i t i e so fC o r o n a r yH e a r tD i s e a s eP a t i e n t s B A IZ h i s h e n g,L Y U Y o n g h u i(B a o j iP e o p l esH o s p i t a l,B a o j iS h a a n x i )A b s t r a c t【O b j e c t i v e】T oi n v e s t i g a t et h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nt h eC Tp o l y m o r p h i s mo ft h em e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t er e d u c t a s e(MTH F R)g e n ea n dt h es e v e r i t ya n dc o m o r b i d i t i e so fc o r o n a r yh e a r td i s e a s ep a t i e n t s【M e t h o d s】At o t a lo f p a t i e n t sw i t hc o r o n a r yh e a r td i s e a s ea d m i t t e dt oo u rh o s p i t a l f r o mJ a n u a r y t oJ a n u a r y w e r e s e l e c t e da n dd i v i d e d i n t oC Cg r o u p(n ),C Tg r o u p(n ),a n dT Tg r o u p(n )b a s e do nt h eMTHF Rg e n eC Tp o l y m o r p h i s md e t e c t i o nr e s u l t s T h es e v e r i t yo f c o r o n a r yh e a r td i s e a s e,p l a s m ah o m o c y s t e i n e(H c y),b l o o dp r e s s u r e,a n ds e r u mt o t a l c h o l e s t e r o l(T C),t r i g l y c e r i d e(T G),a n dg l y c o s y l a t e dh e m o g l o b i n(H b A c)w e r e c o m p a r e da m o n g t h e t h r e eg r o u p s,a n dt h e i n c i d e n c eo fH t y p eh y p e r t e n s i o n,h y p e r t e n s i o n,d i a b e t e s,a n dh y p e r l i p i d e m i a i nt h e t h r e eg r o u p sw e r e s t a t i s t i c a l l ya n a l y z e d;W e a n a l y z e dt h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nMTHF Rg e n eC Tp o l y m o r p h i s mt y p i n ga n dG e n s i n i s c o r e,H c y,T C,T G,H b A c【R e s u l t s】T h ed i f f e r e n c e s i nH c y,S B P,D B P,T C,T G,H b A c,a n dG e n s i n i s c o r e sa m o n gt h et h r e eg r o u p so fp a t i e n t sw e r e s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(P)T h e i n c i d e n c e r a t e o fH t y p eh y p e r t e n s i o n,h y p e r t e n s i o n,d i a b e t e sa n dh y p e r l i p i d e m i ac o m p l i c a t i o n s i nt h e t h r e eg r o u p sw e r es t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t(P)【C o n c l u s i o n】T h eC Tp o l y m o r p h i s mo fMTHF Rg e n ei sa s s o c i a t e dw i t ht h es e v e r i t y,H c y,b l o o dl i p i da n db l o o dg l u c o s e l e v e l so fp a t i e n t sw i t hc o r o n a r yh e a r td i s e a s e Am o n gt h e m,p a t i e n t sw i t hT Tg e n o t y p ec o r o n a r yh e a r td i s e a s eh a v eah i g h e rp r o b a b i l i t yo f s e v e r i t y,a n dh a v eah i g h e rr i s ko fc o m b i n i n gH t y p eh y p e r t e n s i o n,h y p e r t e n s i o n,d i a b e t e sa n dh y p e r l i p i d e m i a K e yw o r d sC o r o n a r yD i s e a s e;G e n eE x p r e s s i o n;P o l y m o r p h i s m,G e n e t i c;P a t i e n tA c u i t y;C o r r e l a t i o no fD a t a 中图分类号R 文献标识码Ad o i:/j i s s n 文章编号 (),医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A u g ,V o l ,N o 基金项目宝鸡市课题基金资助()通讯作者,E m a i l:q q c o m冠心病是指脂代谢异常使血液中的脂质沉积于心脏冠状动脉内膜处,形成斑块逐渐阻塞冠状动脉,导致冠脉血流量下降,致使心肌发生缺血、缺氧性损伤的一种心血管疾病 .冠心病患者多合并有高血压、高脂血症以及糖尿病等慢性基础性疾病,而高血压是冠心病、脑卒中、肾功能障碍等疾病的危险因素.合并血浆同型半胱氨酸(h o m o c y s t e i n e,H c y)升高的原发性高血压称为H型高血压,我国高血压成年患者中H型高血压约占 左右.随着高血压及其相关疾病研究的逐渐深入,临床上发现血浆H c y水平与冠心病、脑卒中等动脉粥样硬化性血管病变相关,H c y代谢则与两项关键酶的诸多位点突变相关,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTH F R)为其中的一个关键酶 .近年来,随着遗传基因学的逐渐发展,临床研究显示,MTH F R基因C T多态性与H c y水 平 相 关 .目 前,有 关MTH F R基 因C T多态性与冠心病患者病情程度及相关并发症相关性的研究较少.本研究对本院收治的冠心病患者MTH F R基因C T多态性进行了检测分型,以期从基因遗传学角度为冠心病的临床防治工作提供参考.资料与方法一般资料选择 年月至 年月本院收治的 例冠心病患者资料,根据MTH F R基因C T多态性检测结果将其分为C C组(n )、C T组(n )、T T组(n ).C C组:男 例,女 例;年龄 ()岁.C T组:男 例,女 例;年龄 ()岁.T T组:男 例,女 例;年龄 ()岁.纳入标准:均确诊为冠心病患者;首次治疗前在本院留存有空腹外周肘静脉血液样本;年龄 岁.排除标准:合并恶性肿瘤;合并血液系统疾病;在本院采血前个月内有叶酸、V i t B、V i t B 等药物应用史.三组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P).检 测 指 标 与 方 法检 测 全 部 入 选 患 者 的MTH F R基因C T多态性:取全部患者冻存的血液样本,采用 水浴法融化,使用全血溶液型基因组D NA快速提取试剂盒提取基因组D NA,使用实时荧光定量P C R系统,按P C R荧光探针法测定MTH F R基因C T的基因分型,分为C C型、C T型、T T型,试剂盒由上海酶联生物科技公司生产.使用离心机将血样离心,r/m i n离心 m i n,取血浆,采用高效液相色谱法检测血浆H c y水平,其中H c y m o l/L为正常参考值.由本院检验科协助检测血清总胆固醇(T C)、甘油三酯(T G),血清糖化血红蛋白(H b A c).采用G e n s i n i评分评估冠心病严重程度,G e n s i n i评分计算方法为冠脉病变位置计分狭窄程度计分,全部病变得分的总和为G e n s i n i得分.采用S p e a r m a n相关性分析MTH F R基因C T多态性分型与G e n s i n i评分、H c y、T C、T G、H b A c的相关性.统计学分析采用S P S S 统计学软件进行数据分析,计量资料采用(xs)表示,多组间比较采用F检验,两两比较采用L S D t检验;计数资料采用例数()表示,组间比较行检验;P 为差异有统计学意义.结果三组患者相关指标比较三组患者H c y、S B P、D B P、T C、T G、H b A c、G e n s i n i评分比较,差异均有统计学意义(P),见表.表三组患者相关指标比较(xs)组别nH c y(m o l/L)S B P(mmH g)D B P(mmH g)T C(mm o l/L)T G(mm o l/L)H b A c(mm o l/L)G e n s i n i(分)C C组 C T组 T T组 F P 三组患者合并症比较三组患者H型高血压、高血压、糖尿病、高脂血症合并症发生率比较,差异均有统计学意义(P),见表.MTH F R基因C T分型与研究指标的相关性分析MTH F R基因C T分型与H c y、S B P、D B P、T C、T G、H b A c、G e n s i n i评分均具有相关性(P),见表.医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A u g ,V o l ,N o 表三组患者合并症发生率对比(例,)组别nH型高血压高血压糖尿病高脂血症C C组 ()()()()C T组 ()()()()T T组 ()()()()P 表MTH F R基因C T分型与研究指标的相关性分析变量rsPH c y S B P D B P H b A c G e n s i n i评分 T C T G 讨论冠心病是一种常见且高发的心血管病变,近年来我国冠心病发病率呈逐年升高趋势.血浆H c y水平与冠脉粥样硬化程度相关,H型高血压患者的冠心病发病风险显著升高,分析其机制目前认为与以下几点相关:H c y经氧化反应合成超氧化物与过氧化氢,可损伤患者血管内皮细胞,导致血管平滑肌细胞异常增殖,从而激活血小板及粒细胞活性;H c y可介导一氧化氮合酶辅助因子的氧化,使一氧化氮合成下降,降低一氧化氮的生物利用度;H c y可促使血管内皮组织中胶原成分升高,抑制微纤维成分,导致冠脉血管壁加厚,破坏冠脉的顺应性;H c y具有抑制胱硫醚裂解酶活性的作用,可降低内源性血管松弛剂HS的合成,从而促使血管痉挛.人体血 浆 中H c y水 平 可 受 诸 多 因 素 影 响,其 中MTH F R与胱硫醚合成酶(C B S)为H c y代谢的两个关键酶,MTH F R基因C T多态性可抑制酶活性,导致H c y升高.维生素B为MTH F R在蛋酸合成酶作用下的辅助因子,以N 亚甲基四氢叶酸作为甲基的供体,对H c y进行再甲基化从而形成蛋氨酸,MTH F R为N 亚甲基四氢叶酸形成的关键酶,因 此,MTH F R基 因C T的 分 型 与 机 体H c y水平相关 .本研究结果显示,T T基因型冠心病患者的血浆H c y水平与血压水平均高于C C基因型与C T基因型,提示T T基因型患者H c y水平异常升高程度较严重,血压水平异常更为显著,T T基因型冠心病患者合并H型高血压的风险更高.同时,本研究结果显示,T T基因型 冠心病患者 的H b A c水 平、T C、T G水平均高于C C基因型与C T基因型,提示T T基因型冠心病患者并发糖尿病、高脂血症的风险更高.本研究结果显示,T T基因型冠心病患者G e n s i n i评分高于C C型与C T型,提示T T基因型冠心病患者的病情更为严重,与张诗吟等 研究结论基本一致.本研究结果显示,T T基因型冠心病患者中H型高血压、高血压、糖尿病及高脂症的并发症均高于C C型与C T型,提示T T基因型冠心病患者并发上述慢性基础性疾病的风险更高.相关性分析结果显示,MTH F R基因C T多态性与冠心病患者的病情程度具有相关性,同时与冠心病患者的H c y、血压、血糖、血脂水平均具有相关性.因此,冠心病患者应通过MTH F R基因C T多态性检测明确具体基因分型,对属于T T基因型的患者应及早给予合并症的预防性干预或治疗,进而改善患者预后.参考文献贺秀华,吴帆女性亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及同型半胱氨酸与冠心病的关系研究J中国基层医药,():杨旭光,徐炳欣,赵艳,等 MTH F RC T基因多态性对稳定性冠心病患者叶酸降低同型半胱氨酸治疗的影响J中国循证心血管医学杂志,():张俊,李妙男,陈斌,等 MTH F RC T位点基因多态性和同型半胱氨酸水平在冠心病合并高血压患者中的临床相关性分析J临床心血管病杂志,():王玲玲,郭志国,陈向华 MTH F R基因多态性与妊娠期糖尿病相关性研究J国际免疫学杂志,():KUAN GZ M,WAN GY,F E N GSJ,e ta l A s s o c i a t i o nb e t w e e np l a s m ah o m o c y s t e i n ea n dm i c r o a l b u m i n u r i a i nu n t r e a t e dp a t i e n t sw i t he s s e n t i a lh y p e t r e n s i o n:ac a s e c o n t r o ls t u d yJK i d n e yB l o o dP r e s sR e s,():G E N S I N IGG A m o r em e a n i n g f u l s c o r i n gs y s t e mf o rd e t e r m i n i n gt h es e v e r i t yo fc o r o n a r y h e a r td i s e a s eJAM JC a r d i o l,:F E K I H MR I S S AN,MR A D M,I B R AH I M H,e t,a l M e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t er e d u c t a s e(m t h f r)(C T a n d a C)p o l y m o r p h i s m sa n dv a s c u l a rc o m p l i c a t i o n si np a t i e n t sw i t ht y p e d i a b e t e sJC a nJD i a b e t e s,():陈良余,毛雨,周扬,等 H型高血压患者m t h f r基因C T多态性与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究J中国循证心血管医学杂志,():(下转第 页)医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A u g ,V o l ,N o 是E S R D合并高磷酸血症发生、发展的主要过程,T G F 通过对细胞外基质产生、降解的刺激、抑制作用,促进肾小管上皮间充质转化,并介导肾小管上皮细 胞 转 化 为 肌 成 纤 维 细 胞,引 起 肾 纤 维 化.S m a d是S m a d家族中的常见亚族,属于抑制性S m a d,活化后的T G F 可与S m a d受体结合,激活受体活化性S m a d,吸引共同偶性S m a d形成低聚体复合物,将细胞外信号传导入细胞内,诱导肾脏细胞肥大,增加细胞外基质沉积,增厚肾小球基底膜,引起肾小管间质纤维化及肾小球硬化.同时在经磷酸化的S m a d受体活性转录调控下,抑制性S m a d蛋白表达增加,S m a d水平升高,与活化T G F 受体结合后,反抑制受体活化性S m a d磷酸化转变,使低聚体复合物形成及转录受阻,阻滞信号传导,抑制T G F/S m a d信号通路激活,进一步保护E S R D合并高磷酸血症患者的肾功能.本研究中,观察组治疗后S c r、B UN水平低于对照组,提示碳酸司维拉姆可减轻E S R D合并高磷酸血症患者肾损伤程度.究其原因,E S R D合并高磷酸血症患者体内T G F 处于激活状态,通过应用碳酸司维拉姆可促进S m a d处 于 代 偿 性 高 表 达 状 态 中,抑 制T G F 活性,有效延缓患者肾脏损伤;同时,碳酸司维拉姆可抑制钙化因子蓄积于E S R D合并高磷酸血症患者体内,降低血管、组织钙化,并促进代偿磷排出,减轻肾脏负荷.此外,碳酸司维拉姆携带多个氨基,可与硫酸吲哚酚等代谢产物结合,通过离子交换方式,促使代谢产物经胃肠道代谢途径排出,减少对肾 脏 的 刺 激,减 轻 肾 脏 过 滤 负 担,改 善 肾 功能.本研究中,观察组不良反应发生率较对照组无明显变化,提示碳酸司维拉姆具有一定的用药安全性.参考文献J O R G EA,W A L L A C E ZS,Z HA N G Y,e ta l A l l C a u s ea n dc a u s e s p e c i f i cm o r t a l i t y t r e n d s o f e n d s t a g e r e n a l d i s e a s e d u e t o l u p u sn e p h r i t i s f r o m t o JA r t h r i t i sR h e u m a t o l,():S P O E N D L I NJ,P A I KJM,T S A C O G I A N I ST,e t a l C a r d i o v a s c u l a ro u t c o m e s o f c a l c i u m f r e e v s c a l c i u m b a s e dp h o s p h a t e b i n d e r si np a t i e n t s y e a r s o r o l d e rw i t he n d s t a g e r e n a l d i s e a s e r e q u i r i n gh e m o d i a l y s i sJJ AMAI n t e r nM e d,():Z HOU T,L IH,X I E W,e ta l A m e t a a n a l y s i so fp h o s p h a t eb i n d e r sl a n t h a n u mc a r b o n a t ev e r s u ss e v e l a m e rh y d r o c h l o r i d ei np a t i e n t sw i t he n d s t a g e r e n a l d i s e a s eu n d e r g o i n gh e m o d i a l y s i sJA f rH e a l t hS c i,():HO N GQ,Z HA N GL,F UJ,e t a l L R G p r o m o t e s d i a b e t i c k i d n e yd i s e a s ep r o g r e s s i o nb ye n h a n c i n gT G F I n d u c e da n g i o g e n e s i sJJA mS o cN e p h r o l,():王莉,李贵森,刘志红中华医学会肾脏病学分会 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 J肾脏病与透析肾移植杂志,():K O R A T A L A A,L A P P O TJ M,K A Z O R Y A R a d i o g r a p h i cm a n i f e s t a t i o n so f a b n o r m a lb o n ea n dm i n e r a lm e t a b o l i s mi ne n d s t a g e r e n a l d i s e a s eJC l i nC a s eR e p,():MAX,Z HA N GY,MAS,e ta l A s s o c i a t i o nb e t w e e na b n o r m a lt h a l a m i cm e t a b o l i t e sa n ds l e e pd i s t u r b a n c e i np a t i e n t sw i t he n d s t a g e r e n a l d i s e a s eJM e t a bB r a i nD i s,():汪四海,方朝晖,倪英群,等丹蛭降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠肾脏T G F/S m a d 信号通路和A G E s/R A G E水平的影响J中华中医药杂志,():李靖,曹参,吴勤研,等碳酸司维拉姆对终末期肾脏病并发高磷血症病人磷钙及低密度脂蛋白胆固醇水平的影响J安徽医药,():张杏珍,林美丽司维拉姆联合依帕司他对糖尿病肾病血液透析患者炎症反应及钙磷代谢的影响J中国临床药学杂志,():史永红,吴广礼维持性血液透析患者血管钙化的高危因素及治疗进展J解放军医药杂志,():赵婷 T G F/S m a d信号通路与糖尿病肾病关系的研究进展J海南医学,():汪绪祥,王锁刚移植肾纤维化与T G F S m a d/p MA P K信号通路的研究进展J南昌大学学报(医学版),():牛丹,吕佳,王晓培,等司维拉姆治疗维持性透析患者高磷血症有效性和安全性观察J陕西医学杂志,():(本文编辑:王沪湘)收稿日期 (上接第 页)赵唱,贺欣冠心病患者亚甲基四氢叶酸还原酶和内皮型一氧化氮合酶基因串联重复序列多态性与同型半胱氨酸水平相关性分析J中国卫生检验杂志,():孙剑瑞散发性颅内动脉瘤与亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的相关性J中华实验外科杂志,():周嫱,黄燕,唐卉,等 MTH F R基因C T多态性、高半胱氨酸与成都地区汉族人群急性缺血性卒中患者早期神经功能恶化的相关性J国际脑血管病杂志,():张诗吟,陆建忠湖州地区冠心病患者MTH F RC T基因多态性及H c y水平及其与冠心病发病的关联研究J实用预防医学,():(本文编辑:张兴珍)收稿日期 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,A u g ,V o l ,N o