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系统生物学数学基础 (初稿) 雷锦誌 清 华 大 学 周培源应用数学研究中心 2007 年 9 月 系统生物学数学基础 前言 什么是系统生物学? “Systems biology is the science of discovering, modeling, understanding and ultimately engineer- ing at the molecular level the dynamic relationships between the biological molecules that defi ne living organisms.” Leroy Hood, Ph. D., M.D., President Institute for Systems Biology All biological phenomena, whether its digestion of a sugar molecule, beating of the human heart, or neutralizing an invading virus, are the result of complex systems. Thus our approach is to focus research on biological systems as a whole, rather than pursue the traditional approach of focusing on individual genes, proteins, or parts of an organism. 系统生物学的研究内容? 系统生物学研究方法? Scientists from multiple disciplines (biology, chemistry, mathematics, physics, etc.) work closely together to fully understand all aspects of the inherently complex systems intrinsic to living organisms. Such in-depth understanding is ultimately essential to realizing our goal of predictive, preventive, personalized medicine. 系统生物学与数学? “它(物理学)的范畴可定义为我们全部知识中能够用数学语言表发的那个部分”爱因斯坦 统计，模型，分析，模拟. 收集经验数据 -总结定性、半定 性规律 -建立数学模 型 ? 求解、发展数学 理论 用经验资料验证 模型 I ? ? ? ? “Most readers of this publication will know that post-genomics and proteomics are phrases that mean little that is specifi c but herald an encyclopaedic era of information about the way biological cells and their genes and proteins behave. But how best to make sense of it all? It is, at last, possible to anticipate mathematics becoming useful in the modelling of the systems.” Nature 407 2000, 819. 内容简介? 基因表达 基因调控网络 Toggle switches 生物振荡 2 系统生物学数学基础 生命节律 胚胎发育 细胞分裂与分化 系统生物学前沿介绍 随机过程(Master equation, Langevin equation, Fokker-Plank equation) 微分方程(建模，定性理论，数值求解) 随机微分方程(建模，数值求解，稳定性分析) 反应扩散方程(建模，数值求解) 补充阅读材料: 1. Mackey, M. C., Santillan, M., Mathematics, Biology, and Physicss: Interactions and interepen- dence, Notices AMS, 52(2005)(8). 2. Sontga, E. D., Molecular systems biology and dynamics: an introduction for non-biologists. 3. Alon, U., An introduction to systems biology, Chapman i = 1, ,N). 这里vji 0 表示反应Rj 产生分子Si, vji 0)表示反应Rj在下个时间区间t,t + 内发生的次数. 因为每次这样的反应都把分 子Si的个数增加vji, 系统中分子Si在时刻t + 的个数为 Xi(t + ) = xt,i+ M X j=1 Kj(xt,)vji,(i = 1, ,N).(1.4.17)eq:1.4:1 这里, Kj(xt,) 是随机变量. 要得到对所有 的精确描述, 我们需要求解化学主方程. 然而, 我们 可以在下面的条件下给出很好的近似. 条件一: 首先, 取 充分小, 使得在时间区间t,t + 内, 系统的状态只有微小的改变, 因此, 所有 的propensity function 几乎保持不变: aj(X(t) aj(xt),t t,t + ,j 1,M.(1.4.18)eq:1.4:2 通常地, 每次反应都只使某种分子地个数增加或减少1 , 所以, 当系统地反应物地数量远大于1 时, 只要 取 充分小, 上面的条件一是很容易满足的. 根据条件一, 在时间区间t,t+ 内发生的所有反应都不改变系统的propensity function. 因此, 所 有反应在时间区间t,t+ 发生的概率可以认为是相互独立的. 因此, Kj(xt,) 等于当propensity func- tion 等于aj(xt) 时, 反应通道Rj在时间 内的发生次数. 这个次数满足独立Possion 分布Pj(aj(xt),). 5 系统生物学数学基础 这里P(a,t) 表示当某个事件在任意无穷小事件区间dt 内出现的概率为adt 是, 在长度为t 的时间 区间内出现的次数. 令Q(n;a,t) 表示P(a,t) 等于n (整数) 的概率, 则由关系 Q(0;a,t + dt) = Q(0;a,t) (1 adt) 可以得到 Q(0;a,t) t = at,Q(0;a,0) = 1. 由此容易得到Q(0;a,t) = eat. 对任意n 1, 根据概率的乘法定律, 由关系 Q(n;a,t) = Z t t=0 Q(n 1;a,t) adt Q(0;a,t t). 通过数学归纳法, 可以得到一般的公式 Q(n;a,t) = eat(at)n n! ,(n = 0,1,2,). 现在, 我们可以计算随机变量P(a,t) 的均值和方差 hP(a,t)i = varP(a,t) = at. 当at 1 时, 可以证明 eat(at)n n! (2at)1/2exp ? (n at) 2 2at ? . 因此, 当at 1, 随机变量P(a,t) 可以由具有相同的均值和方差的正态分布来近似: P(a,t) N(at,at),if at 1.(1.4.19)eq:1.A3 因此由条件一, 方程(1.4.17) 可以近似为 xi(t + ) = xt,i+ M X j=1 vjiPj(aj(xt),),(i = 1, ,N).(1.4.20)eq:1.4:3 条件二: 时间区间 充分大, 使得在时间区间t,t+ 内发生的化学反应的次数的期望值大于1, 即 hPj(aj(xt),)i = aj(xt) 1,j 1,M.(1.4.21)eq:1.4:4 很显然, 这个条件和条件一是矛盾的, 可能会出现这样的情况: 两个条件无法同时满足. 在这种情况下, 我们的模型不能满足. 但是, 在很多情况下, 这这两个条件是可以同时满足的, 例如, 当发生系统中的反 应每种分子的个数都足够大时. 这时aj(xt) 是大数, 即使 很小, 上面的条件也是可以满足的. 当条件二满足时, 我们可以把Possion 分布Pj(aj(xt),) 近似为具有相同的均值和方差的正则分 布. 因此, 我们由下面的关系 xi(t + ) = xt,j+ M X j=1 vjiNj(aj(xt),),(i = 1, ,N).(1.4.22)eq:1.4:5 这里N(m,2) 表示均值为m, 方差为2的正则分布. 注意到在这里, 我们把整数的Possion 分布变成 为连续实数的正则分布. 这样, 分子数Xi也相应的变成为是实数的. 另外, M 个正则分布是相互独立 的. 这是因为我们假定所有的Possion 分布Pj都是相互独立的. 利用正则分布的简单关系 N(m,2) = m + N(0,1), 我们可以把(1.4.22) 改写为另外的形式: xj(t + ) = xt,j+ M X j=1 vjiaj(xt) + M X j=1 vjiaj(xt)1/2Nj(0,1),(j = 1, ,N).(1.4.23)eq:1.4:6 6 系统生物学数学基础 这里的正则分布Nj(0,1) 都是独立的. 下面, 假设 同时满足条件一和条件二, 并记 为dt. 另外, 我我们用白噪声j(t) 记满足独立正则 分布Nj(0,1) 的随机变量. 这里, 白噪声满足关系 hj(t)i = 0,hi(t)j(t)i = ij(t t),i,j 1,M,t. 并记Xj(t) = xt,j, 则方程(1.4.23) 可以表述为 xi(t + dt) = xi(t) + M X j=1 vjiaj(xt)dt + M X j=1 vjia1/2 j (xt)j(t)(dt)1/2,(j = 1, ,N).(1.4.24)eq:1.4:7 引进维纳过程(Winer process) Wj, 使得 dWj= Wj(t + dt) Wj(t) = j(t)(dt)1/2 可以改写上面的方程为 dxi(t) = M X j=1 vjiaj(xt)dt + M X j=1 vjia1/2 j (xt)dWj,(j = 1, ,N).(1.4.25)eq:1.4:8 这里dxj(t) = xj(t + dt) xj(t). 这个就是化学朗之万方程(Chemical Langevin Equation). 1.5 计算模拟 前面我们介绍了描述化学反应的几种数学模型, 分别涉及到常微分方程, 差分方程(化学主方程), 偏微分方程(Fokker-Plank 方程), 随机微分方程. 这些方程的计算模拟分别涉及不同的数学领域, 可以 参考相应的数学专业教材. 这里简单介绍如下. 1.5.1 常常常微微微分分分方方方程程程的的的数数数值值值模模模拟拟拟 差分法, 软件: xppaut. 1.5.2 求求求解解解化化化学学学主主主方方方程程程 Gilliespie 算法: 1. 初始化Xi，并令初始时间t = 0. 2. 计算a( = 1, ,M)，并令a0= PM =1a. 3. 产生0,1 上的平均分布随机数r1和r2, 并令 = (1/a0)ln(1/r1)，取 为满足条件P1 =1 r2a0 P =1a 的整数，则(,) 是满足概率密度为 P(,) = ? aea0,if 0 and = 1, ,M 0otherwise 得随机数。 4. 令t = t + , 并根据反应反应通道R更新分子个数，即Xi Xi+ vi. Here P(,) is the “reaction probability density function” that defi ned as P(,)d = probability that, given the state (X1, ,XN) at time t, the next reaction in V will occur in the in- fi nitesimal time interval (t + ,t + + d), and will be an Rraction. 7 系统生物学数学基础 The probability P is the product of P0(), the probability that, given the state (X1, ,XN) at time t, no reaction will occur in the time interval (t,t + ); times ad, the subsequence probability that an Rreaction will occur in the time interval (t + ,t + + d): P(,)d = P0() ad. To fi nd and expression for P0 (), we fi rst note that 1 P ad is the probability that no reaction will occur in time dfrom the state (X1, ,XN). Therefore, P0(+ d) = P0() 1 X ad from which it is readily deduced that P0() = exp M X =1 a, Thus, we obtain the reaction probability density function P(,) = ? aea0,if 0 and = 1, ,M 0otherwise (1.5.26)eq:1.5:1 1.5.3 求求求解解解Fokker-Plank 方方方程程程 差分法. 1.5.4 求求求解解解化化化学学学朗朗朗之之之万万万方方方程程程 随机微分方程数值方法: 以Wt表示随机过程, 如果满足下面条件: 1. 连续; 2. 独立增量过程: 如果t1 t2 t3 1sec. (1.6.34) 给出了在一段时间内(例如, 大于1 sec), 自由的基因位点占总数的百分比与抑制子X 的浓度的 关系. 当X = Kd时, %50 的位点是自由的. 假设当位点是自由的时, 相应基因的转录率为. 则mRNA 的产生率(成为promoter activity) 和 抑制子X 的关系为 promoter activity = 1 + X/Kd .(1.6.35)eq:mm4 这里Kd 称为repression coeffi cient. 现在, 我们考虑另一种情况, X 要和诱导物SX结合称复合体SXX 以后才有活性. 如果每个X 只能结合一个SX, 则有关系 X + SXX = XT 其中XT表示X 的总数. 假定X 和SX碰撞并结合成复合体的速率常数为jon, 复合物的分解速率常数 为j off . 则复合物的动力学方程(质量作用定理)为 dSXX dt = konXSX j off SXX.(1.6.36)eq:m21 9 系统生物学数学基础 并且假定诱导物SX的数量充分大, 其数量的变化可以忽略. 在平衡态时, 有关系 KXSXX = XSX 这里KX是复合物SXX 的解离常数.则复合物SXX 的数量和诱导物的数量SX的关系可以 由Michaelis-Menten 方程(也称为米氏方程)表示出来: XSX = XTSX SX+ KX .(1.6.37)eq:mm11 现在如果X 上有n 个结合位点, 可以同时和n 个SX结合成复合体nSXX 并且被激活. 则有关系 nSXX + X0= XT.(1.6.38)eq:mm16 这里X0表示自由的X, 并且中间态(与X 结合的诱导物的个数少于n 个) 都忽略. 复合物nSXX 的形 成是通过X 和n 个SX分子的碰撞而形成. 设反应速率常数为jon, 则 collision rate = jonX0Sn X. (1.6.39)eq:mm12 令离解常数为j off : dissociation rate = j off nSXX.(1.6.40)eq:mm13 参数j off 通常对应与X 和SX之间连接的化学键的强度. 复合物nSXX 的动力学方程为 dnSXX dt = jonX0Sn X j off nSXX(1.6.41)eq:mm14 这里假设细胞内S 的数量很大, 其数目的变化可以忽略. 在平衡态的时候, 有关系 j off nSXX = jonX0Sn X. (1.6.42)eq:mm15 由关系(1.6.38), 我们有 (j off /jon)nSXX = (XT nSXX)Sn X. 由此可以得到结合的X 所占的比例 nSXX XT = Sn X Kn X + Sn X (1.6.43)eq:mm17 其中Kn X = j off /jon . 这个就是Hill equation, 系数n 通常称为是Hill 系数(Hill coeffi cient). 当n 1 时, 通常称为是合作的. 没有结合的抑制子X 的浓度是 X0 XT = 1 1 + (SX/KX)n .(1.6.44)eq:mm18 现在考虑另外的情况, 假设存在诱导物S. 抑制子可以和诱导物结合为复合体XSX. 诱导物通过 和抑制子结合, 阻止抑制子抑制基因的表达, 从而诱导基因的表达. 此时, 抑制子X 可以有三种状态: 自由的, 与DNA 位点结合, 或者与诱导物结合: XT= X0+ XD + nSXX.(1.6.45)eq:mm5 这样, 我们得到下面动力学方程: dXD dt =konX0D k off XD,(1.6.46) dnSXX dt =jonX0Sn X j off nSXX.(1.6.47) 这里, 我们假设复合物nSXX 不能与D 结合, 并且细胞内SX的数量很大, 其数目的变化可以忽略. 在平衡态时, 可以得到关系 KXnSXX = X0Sn X, KdXD = X0D(1.6.48)eq:mm8 10 系统生物学数学基础 这里KX= j off /jon为解离常数(for lac repressor, KX 1M 1000 inducer (IPTG) molecules/cell). 由上面关系(1.6.45) 和(1.6.48) 可以求解出 X0 XT = 1 1 + D/Kd+ Sn X/KX . 由自由DNA 所占比例与自由抑制子的浓度的关系(1.6.34), 可以得到promoter activity (记为f = f(SX)和诱导物SX之间的关系 f = 1 + (XT/Kd)/(1 + fDT/(Kd) + Sn X/KX) .(1.6.49)eq:mm19 当Sn X/KX DT/Kd时, 上面关系可以近似为 f = 1 + (XT/Kd)/(1 + Sn X/KX) .(1.6.50)eq:mm20 上面关系给出了基因的活性与诱导物的浓度之间的关系.当SX= 0 时, 有f(SX= 0) /(1 + XT/Kd). 这个也称为是是basal promoter activity, 表示当没有诱导物时的promoter 活性. 当 SX= S1/2 (XT/Kd)1/nKX 时, 基因的活性恢复达到最大值的一半(f = /2). 现在考虑激活子的情况: 只有当X 结合到基因位点D 上时, 相应的mRNA 才会被转录. 根据前面 的讨论, 基因的promoter activity 和激活子的浓度的关系可以通过Michaelis-Menten 方程表示出来: promoter activity = X Kd+ X .(1.6.51)eq:mm10 这里X表示具有活性(可以和DNA 位点结合) 的激活子的浓度. 如果存在诱导物SX可以和激活子结合(假设激活子存在n 个作用位点), 激活子只有当与n 个诱 导物结合为复合体nSXX后, 才有活性(这里忽略中间状态, 即与X 结合的诱导物的个数少于n 个的 情况). 此时, 有关系 X + nSX X,X+ D D 通前面的讨论, 有活性的激活子的浓度为 X= nSXX = XTSn X Kn X + Sn X . 因此, 基因的活性和诱导物的浓度的关系为 f(SX) = X Kd+ X .(1.6.52)eq:mm22 当 SX= S1/2= (Kd/XT)1/nKX 时, 基因的活性达到其最大值的一半. 一般地, 如果一个基因既有抑制子, 又有激活子, 基因的活性系数为 f(X1, ,Xm) = P ii(Xi/Ki) ni 1 + P i(Xi/Ki)m i (1.6.53)eq:mm22 这里Xi表示抑制子或者是激活子的浓度, Ki表示相应的抑制或激活系数. 11 系统生物学数学基础 1.7 补充阅读材料 1. van Kampen, N. G. 1992. Stochastic process in physics and chemistry. North-Holland, Amster- dam, 1992. 2. Gillespie, D. T. 1977. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J. Phys. Chem. 81:2340-2361. 3. Gillespie, D. T. 2000. The chemical Langevin equation. J. Chem. Phys. 113:297306. 12 第二章基因表达 2.1 引言 我们知道, 所有生物的遗传信息, 都是以基因的形式储藏在细胞内的DNA (或RNA) 分子中. 随 着个体的发育, DNA 分子能有序地将其所承载的遗传信息, 通过密码子-反密码子系统, 转变成蛋白质 分子, 执行各种生理生化功能, 完成生命的全过程. 科学家把这个从DNA 到蛋白质的过程称为基因表 达(gene expression), 对这个过程的调控是现阶段分子生物学研究的中心课题. 图 2.1: 中心法则 fig:dogma 基因表达调控主要表现在以下几个方面: 1. 转录水平上的调控(transcriptional regulation); 2. mRNA 加工成熟水平上的调控(diff erential processing of RNA transcript); 3. 翻译水平上的调控(diff erential translation of mRNA). 2.2 实验事实 2.3 数学模型 常微分方程模型: 13 系统生物学数学基础 PropertyE. coliYeast (S. cerevisae) Proteins/cell 4 106 4 109 Timetotran- scribe a gene 1min 1 min Time to trans- late a protein 2min 2 min Typical mRNA lifetime 2 5min10 min to over 1 h Cellgeneration time 30min(rich medium to several hours 2 h (rich medium to several hours Timescaleof transcription factorbinding to DNA site 1sec 表 2.1: Typical parameter values for the Bacterial E. Coli cell and Saccharonmyces cerevisae (Yest)(Alon , 2007) tab:1 dX1 dt =+ 1(n X1) 1X1 dX2 dt =2X1 2X2 dX3 dt =3X2 3X3 化学主方程: dP(X1,X2,X3) dt =+ 1(n X1+ 1)P(X1 1,X2,X3) + 1(n X1)P(X1,X2,X3) + 1(X1+ 1)P(X1+ 1,X2,X3) 1X1P(X1,X2,X3) + 2X1P(X1,X2 1,X3) 2X1P(X1,X2,X3) + 2(X2+ 1)P(X1,X2+ 1,X3) 2X2P(X1,X2,X3) + 3X2P(X1,X2,X3 1) 3X2P(X1,X2,X3) + 3(X3+ 1)P(X1,X2,X3+ 1) 3X3P(X1,X2,X3). (0 X1 n,X2,X3 0) Chemical Langevin equation 14 系统生物学数学基础 图 2.2: Intrinsic and extrinsic noise in gene expression (Elowitz et. al. 2002) dX1 dt =+ 1(n X1) 1X1 (2.3.1) + q + 1(n X1)1(t) q 1X12(t) + f+ 1 (n X1)+ 1 (t) f 1 X1 1 (t), dX2 dt =2X1 2X2+ p 2X13(t) p 2X24(t)(2.3.2) + f2X12(t) f2X22(t), dX3 dt =3X2 3X3+ p 3X25(t) p 3X36(t)(2.3.3) + f3X23(t) f3X33(t), 图 2.3: A model of the expression of a single gene. Each step represents several biochemical reactions, which are associated with transition between promoter states, production and decay of mRNAs and proteins. fig:gene 15 系统生物学数学基础 0 10 20 30 40 50 60 0 20 40 60 80 100 120 140 mRNA Time md-1.dat using 1:3 图 2.4: 模拟结果(Gillespie 算法): mRNA vs. Time. fig:ge1 0 10 20 30 40 50 60 0 50 100 150 200 mRNA Time md.dat using 1:3 图 2.5: 模拟结果(求解Langevin 方程): mRNA vs. Time. eq:ge2 2.4 基因表达的随机性 2.5 反馈控制 2.6 补充阅读材料 1. Orphanides, G., Reinberg, D., (2002) A unifi ed theory of gene expression, Cell 108, 439-451. 2. Smolen, P., Baxter, D. A., Byrne, J. H., (2000) Mathematical modeling of gene networks. Neuron 26, 567-580. 3. Krn, M., Elston, T. C., Blake, W. J., Collins, J. J., (2005) Stochasticity in gene expression: from theories to phenotypes. Nat. Rev. Genet. 6, 451-464. 4. Paulsson, J., (2005) Models of stochastic gene expression. Phy. Life Rev. 2, 157-175. 16 系统生物学数学基础 5. Elowitz, M. B., Levine, A. J., Siggia, E. D., Swain, P. S., Stochastic gene expression in a signle cell. Science 297(2002), 1183-1186. 6. Swain, P. S., Elowitz, M. B., Siggia, E. D., Intinsic and extrinsic contributions to stochasticity in gene expression. PNAS 99(2002), 12795-12800. 17 第三章基因调控 3.1 Toggle Switches 3.1.1 Bistability 正反馈可以产生双稳态. 在这里, 我们考虑下面的例子. White-opaque switching is an epigenetic phenomenon, where genetically identical cells can exist in two distinctive cell types, white and opaque. Each cell type is stably inherited for many generations, and switching between the two types of cells occurs stochastically and rarelyroughly one switch in 104 cell divisions. The gene Wor1 was identifi ed as a maser regulator of white-opaque switching39, 28. In opaque cells, Wor1 forms a positive feedback loop: it binds its own DNA regulatory region and activates its own transcription leading to the accumulation of high levels of Wor1. 上述的正反馈调控过程可以用图3.1 表示. 图 3.1: 基因表达的正反馈调控. fig:3:bistability 以GA表示被激活基因的个数(对单拷贝基因, 也可以理解为被激活的概率), M 表示细胞内相应 基因的mRNA 的个数, P 细胞内基因所表达出来的蛋白质的个数. 在很多情况下, 蛋白质以二聚物或 者高聚物的形式在表示调控基因的表达(与启动子结合). 我们以Pn表示n-聚物的个数. 这里, 我们忽 略中间产物, 即蛋白质或者以分离的形式存在, 或者以n-聚物的形式存在. 则上述过程包括下列反应. 其中蛋白质的聚合和与启动子的结合是快过程 nP k+ k Pn,Pn+ GR + 1 1 GA.(3.1.1)eq:3:fast1 基因的转录和mRNA 的翻译是慢过程 GA + 2 M,GR 2 M,M 2 ,M 3 P 3 .(3.1.2)eq:3:slow 18 系统生物学数学基础 上述过程可以用常微分方程描述为(这里只考虑单基因拷贝, 因此GR= 1 GA) dPn dt =k+Pn kPn(3.1.3) dGA dt =+ 1Pn(1 GA) 1GA (3.1.4) dM dt =+ 2GA+ 2(1 GA) 2M (3.1.5) dP dt =3M 3P k+Pn+ k nPn (3.1.6) 假设快过程很快达到平衡, 即上面方程(3.1.3)-(3.1.4) 右边为零, 则有 Pn= KPn,GA= Pn An+ Pn (3.1.7)eq:3:5 其中K = k/k+为n-聚物的解离常数, An= ( 1/ + 1)/K. 代入慢过程的方程, 可以得到 dM dt =2 ? 1 + a Pn An+ Pn ? 2M(3.1.8) dP dt =3M 3P(3.1.9) 这里2= 2,a = ( + 2 2)/ 2. 令 x = M/(3A/3),y = P/A, t = 3t 可以把上面方程组无量纲化 dx dt =(1 + ayn/(1 + yn) x(3.1.10) dy dt =x y(3.1.11) 这里还以t 表示无量纲化以后的时间, 并且 = 23 A2 3 , = 2 3 . 由上面方程, 系统的平衡态由代数方程 g(y) = y 其中 g(y) = ? 1 + a yn 1 + yn ? 所给出. 当n = 1 时, 上述方程有唯一的正解 y= + a + + p( + a + )2 + 4 2 . 当n 1 时, 上述方程可以有一个正解, 或者三个, 也可能有两个. 解的个数与参数 有关. 存在临界 值1 2, 当 = 1或者 = 2时, 系统有两个平衡点. 而当 2时, 系统有只有一个平 衡点. 当1 2时, 系统有三个平衡点. 令(x,y)为某平衡点, 该平衡点的稳定性由线性化矩阵 A = ? g(y) 11 ? 19 系统生物学数学基础 0.51.01.52.02.5 y 5 10 15 gHyL (A) 4.55.05.56.06.5 0.5 1.0 1.5 2.0 y* (B) 图 3.2: 分岔图( = 4,a = 4,n = 4) fig:3:bistability2 的特征值所决定. 矩阵A 的特征值为 1,2= 1 2 ? (1 + ) p ( + 1)2+ 4(g(y) ) ? . 当特征值满足Re(1,2) , 则平衡点 是不稳定的, 如果g(y) , 则平衡点是不稳定的. 当1 2时, 中间值的平衡点是不稳定, 另外两 个平衡点(分别对应与高表达水平和低表达水平). 当 2时, 系统只有一个平衡点, 而且 是稳定的. 因此, 当1 2时, 系统表现出双稳态. 当 从小于2变为大于2时, 系统从低表达态 变换到高表达态, 从 从大于1变为小于1时, 系统从高表达态变换到低表达态. 这样, 双稳态为系统 的switch 创造了条件. 3.1.2 A model for repressor expression21 In the context of the lysis-lysogeny pathway in the virus, the autoregulation of repressor expression is well characterized. In the section, we present two models describing the regulation of such a network. The full promoter region in phage contains the three operator sites known as OR1, OR2 and OR3. We fi rst consider a mutant system whereby the operator site OR1 is absent from the region. The basic dynamical properties are as follows: The gene cI expresses repressor (CI), which in turn dimerizes and binds to the DNA as a transcription factor. In the mutant system, this binding can take place at one of the two binding sites, OR2 or OR3. Binding at OR2 enhan