血清高尔基体蛋白73在非酒精性脂肪性肝病中的作用_张航.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 028血清高尔基体蛋白 73 在非酒精性脂肪性肝病中的作用张航1，刘近春21 山西医科大学 研究生院，太原 030001;2 山西医科大学第一医院 消化内科，太原 030001通信作者:刘近春，zxr610624163 com(OCID:0000 0002 1984 6802)摘要:高尔基体蛋白 73 是一种可经切割释放入血的高尔基体跨膜蛋白。越来越多的研究表明，血清高尔基体蛋白 73的升高与非酒精性脂肪性肝病的发生发展密切相关，有望作为诊断和评估非酒精性脂肪性肝病的潜在血清学标志物。本文就现有研究对血清高尔基体蛋白 73 在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展进行综述，并简析其发挥作用的潜在机制，以期为非酒精性脂肪性肝病的治疗靶点提供新的选择。关键词:高尔基体蛋白 73;非酒精性脂肪性肝病;肝硬化;血清标志物基金项目:山西省科技成果转化引导专项项目(201904D131030)ole of serum Golgi protein 73 in nonalcoholic fatty liver diseaseZHANG Hang1，LIU Jinchun2(1 Graduate School of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China;2 Department ofGastroenterology，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China)Corresponding author:LIU Jinchun，zxr610624163 com(OCID:0000 0002 1984 6802)Abstract:Golgi protein 73(GP73)is a Golgi transmembrane protein that can be released into blood by cleavage An increas-ing number of studies have shown that the increase in serum GP73 is closely associated with the development and progression ofnonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and serum GP73 is expected to be used as a potential serological marker for the diag-nosis and assessment of NAFLD This article reviews the research advances in serum GP73 in NAFLD and analyzes its poten-tial mechanism of action，so as to provide new options for the therapeutic targets of NAFLDKey words:Golgi Protein 73;Non alcoholic Fatty Fiver Disease;Liver Cirrohosis;Serum Biomarkeresearch funding:Shanxi Province Science and Technology Achievement Transformation Guidance Special Project(201904D131030)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精以及其他明确的损肝因素所致的以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征1，其组织学可分为非酒精 性 脂 肪 肝(NAFL)和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎(NASH)，而后者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，显著增加了 NAFLD 总死亡率和肝脏相关死亡率2。目前，NASH 已成为西方人群肝纤维化的主要病因，且将成为全球肝移植的主要适应证3。因此，早期识别并准确评估 NAFLD 患者的肝脏炎症活动度和纤维化程度，并及时给予有效干预，不仅可逆转肝纤维化4，也会减少肝硬化和 HCC 等终末期肝病的发生5。越来越多的研究6 7 表明，血清 高 尔 基 体 蛋 白 73(serum Golgi protein 73，sGP73)是识别早期 NASH 和评估肝纤维化的敏感指标，有望作为 NAFLD 的血清学标志物。本文围绕sGP73 在 NAFLD 中的研究进展进行综述，并浅谈其发挥作用的潜在机制，以期为 NAFLD 的治疗靶点提供新的方向。756张航，等 血清高尔基体蛋白 73 在非酒精性脂肪性肝病中的作用1GP73 概述GP73 是存在于细胞高尔基体上的一种跨膜糖蛋白，最早由 Kladney 等8 于 2000 年在成人巨细胞病毒性肝炎患者的遗传蛋白表达差异中发现，因其相对分子质量为 7 3 104而得名。GP73 可在正常人体组织的多种细胞中表达并经弗林(Furin)蛋白酶切割释放入血，但主要在上皮细胞尤以消化道表达水平较高9。在正常肝组织中，GP73 主要表达于汇管区胆管上皮细胞内，而在肝细胞中表达较少甚至不表达。但是，在不同原因导致的各种慢性肝病(chronic liverdisease，CLD)中，sGP73 可 出 现 不 同 程 度 的 升高9 13。不仅如此，GP73 在食管鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌以及结肠癌组织中也高度表达，这可能与其促进癌 细 胞 的 上 皮 间 充 质 转 化 和 转 移 密 切 相关14 15。然而，有一项研究16 结果显示，炎症性肠病和结肠癌组织中 GP73 的表达降低，从而促进结肠炎症和结肠癌的发生。目前临床实践中常用的 sGP73 检测方法为酶联免疫吸附法(ELISA)，但其测定值在健康人群中的参考区间尚无定论。Liu 等17 开发了一种创新的基于磁性粒子的快速化学发光酶免疫分析法来测 定sGP73，与 ELISA 法相比，该法具有更高的灵敏度、准确性、特异性和重现性。目前关于 GP73 的生物学功能尚不明确，不过其功能异常与许多疾病的发生发展密切相关，例如肌肉萎缩症和先天糖蛋白糖基化缺陷18 19。2sGP73 在 NAFLD 中的作用2 1sGP73 与 NAFL一项利用 Markov 模型预测NAFLD 进展的研究20 结果显示，大约 20%的 NAFL患者进展为 NASH，且到 2030 年这一比例将增加至27%。有研究7，21 表明，与健康对照组相比，NAFL 患者 sGP73 水平显著升高(P 0 05)，但目前关于sGP73 鉴别 NAFL 患者的证据较少，这可能与早期疾病严重程度和患者健康意识有关。丰江岳等22 通过构建肝脏特异性高表达 GP73 的小鼠模型并对其进行基因组学分析发现，小鼠肝脏中的脂质尤其是甘油三酯明显增加，导致与 2 型糖尿病和 NAFLD 相关的细胞代谢信号通路发生失调，阐明了 GP73 通过调控脂质代谢并促进肝内脂质聚集而诱发 NAFL 的可能。因此，深入开展更多相关研究来探索 sGP73 对 NAFL患者的早期识别，可延缓疾病进展，减轻疾病负担。2 2sGP73 对 NASH 早期识别及其炎症活动度的评估价值鉴于 NAFLD 的潜在进展性，大约 40%的 NASH患者纤维化进展速度约为每 10 年 1 个等级;且 NASH患者的总病死率及肝脏相关病死率分别是 NAFLD 的1 7 倍和15 倍23，故而早期识别 NASH 患者并对其炎症活动度进行评估极其重要。2 2 1sGP73 对 NASH 的早期识别Li 等7 的研究发现，与健康对照组相比，NASH 患者的 sGP73 显著升高，且与 NAFLD 活动积分(NAS)呈正相关(r=0571，P=0 001);此外，单独使用 sGP73 识别 NAFLD 人群中 NASH 患者的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0830，而联合肝硬度值(LSM)诊断效能可进一步提高(AUC=0857)，可见 sGP73 对早期 NASH(NAS 4)的识别可能具有一定价值。ALT 水平持续正常的 NAFLD 患者往往被忽视，导致无法进一步评估其严重程度。一项纳入了 345 例 NAFLD 患者的研究21 结果显示，无论 ALT 水平如何，NASH 患者的 sGP73 均有所增加;尽管单独使用 sGP73 诊断 NASH 的性能较低(AUC=0 552)，且敏感度和特异度分别为 77 3%和 32 7%，但联合细胞角蛋白 18 M30 等指标构建的诊断模型识别 NASH 的 AUC 可达0846，与其他现有预测 NASH的临床评分系统相比性能良好，这可能与纳入的研究人群不同有关。较于之前的研究，该研究包括了一组相对较大且经肝活检证实特征良好的 NAFLD 患者队列，特别是大量持续 ALT 正常值上限(40 U/L)的 NASH 患者。因此，sGP73 或将成为早期识别 ALT 持续正常NAFLD 患者中 NASH 的有效血清学标志物，从而减少不必要的肝活检。2 2 2sGP73 对 NASH 炎症活动度的评估目前关于 sGP73 对 NASH 患者肝脏炎症活动度诊断效能的研究较少。一项纳入201 例经肝活检诊断为 NASH 患者的回顾性研究6 结果显示，sGP73 与肝脏 GP73 蛋白表达呈正相关(r=0 570，P=0 020)，两者均随着肝脏炎症活动度的增加而逐步增加，这提示 NASH 患者升高的 sGP73 可能来自于肝细胞中表达的 GP73 蛋白;而且 sGP73 诊断中度活动性(G=2)和重度活动性(G=3)炎症的 AUC、截断值、敏感度和特异度分别为 0 742、94 57 ng/mL、44 7%、92 8%和 0.891、101.1 ng/mL、88 9%、86 0%。由此可见，sGP73 是反856临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023映 NASH 患者肝脏炎症坏死严重程度的潜在血清学标志物。然而，现有的 sGP73 联合诊断模型在提高诊断特异性的同时，可能会降低敏感性;且未来有必要设计更多包括相关外部验证的研究，将联合诊断模型的成本效益问题也考虑在内，以探究 sGP73 在 NASH 方面的评估价值。2 3sGP73 对 NAFLD 相关肝纤维化、肝硬化的诊断价值肝纤维化是预测 NAFLD 患者肝脏相关并发症的最重要因素，晚期肝纤维化及肝硬化是发生 HCC 的主要危险因素24。因此，评估并监测 NAFLD 患者的肝纤维化进展将具有重要意义。2 3 1sGP73 对 NAFLD 相关肝纤维化的识别一项纳入了91 例 NAFLD 患者的研究 7 结果显示，纤维化严重程度不同(F=0、F=1、F2)，sGP73 水平也存在显著差异(50 20 11 26)ng/mL、(61 38 10 71)ng/mL、(62 34 13 16)ng/mL，P 0 05，且正相关于NAFLD 纤维化评分(NFS)(F0 F4)和 LSM;当选定sGP73 的诊断界值为50 20 ng/mL 时，诊断 NFS2 的敏感度和特异度分别为 88 9%和 42 7%，这表明sGP73 可能是识别显著纤维化(F2)的潜在敏感方法。由于该研究纳入的 F2 患者较少，这可能解释了 F=1 和 F2 的受试者之间 sGP73 的微小差异。Yao 等25 通过免疫组化法对 NAFLD 患者的肝脏GP73 蛋白表达分析得出，GP73 的原位表达与纤维化严重程度呈正相关(r=0 671，P 0 001)，且 sGP73预测 NAFLD 患者显著纤维化(F2)和严重纤维化(F3)的 AUC 分别为 0 897 和 0 935，敏感度分别为76 3%和 92 5%，特异度分别为 88 1%和 82 5%，进一步证实了 sGP73 具有诊断和预测 NAFLD 相关显著纤维 化 和晚期严重纤 维 化的 潜力。值得注 意 的是11，26，在肝纤维化消退期间，GP73 表达的上调是可逆的，这反过来预示着 sGP73 可能是监测 CLD 患者纤维化进展的潜在血清标志物。sGP73 对儿童纤维化程度的诊断性能鲜有研究。一项纳入了 188 例18 岁 CLD 患者的研究27 显示，sGP73 水平随着纤维化进展而升高，却随着年龄的增长而降低，这可能与婴幼儿更活跃的肝细胞分化或增殖有关。尽管在3 岁患者中 sGP73 诊断显著纤维化的 AUC 几乎等于 API(062 vs 064)，但在 3 岁患者中其 AUC 优于 API(076 vs 0 67)，且敏感度和特异度分别为76 5%和67 7%，揭示了 sGP73 在诊断儿童显著纤维化中的价值。2 3 2sGP73 对 NAFLD 相关肝硬化的诊断在一个包括 3044 例 CLD 患者的多中心回顾性研究队列中，对 NAFLD 患者的研究25 显示，sGP73 和肝脏 GP73 蛋白表达随着纤维化进展至肝硬化(F0 F4)而逐步递增，且 sGP73 预测 NAFLD 相关肝硬化(F=4)的 AUC为 0 960，敏感度为 89 3%，特异度为 90 4%。与LSM 相比，sGP73 表现出更好的诊断性能(AUC=0873 vs 0856)，特别是在伴有活动性肝脏坏死性炎症和脂肪变性的肝硬化患者，这可能与 LSM 易受炎症、肥胖体型、脂肪变和胆汁淤积等因素影响有关28。不仅如此，sGP73 对代偿期肝硬化患者的诊断性能优于传统血清学模型 API、FIB 4，尤以 NAFLD 相关代偿期肝硬化最高(AUC=0 962)，可见 sGP73 可能是诊断和预测 NAFLD 相关肝硬化的有效可靠血清学标志物。此外，一项肝硬化失代偿期的相关研究29 发现，sGP73 对于食管静脉曲张患者的出血风险也具有一定的预测价值(AUC=0 622)，或可作为内镜筛查出血风险的替代方案。目前的研究基于 sGP73 诊断 NAFLD 相关肝纤维化、肝硬化的界值不尽相同，且其在肝硬化并发症中的预测价值有待在未来的研究中进一步开展。3sGP73 在 NAFLD 中作用的潜在机制目前关于 NAFLD 中 sGP73 升高的相关分子机制并不完全清楚，但现有研究提示固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白/固醇调节元件结合蛋白(SEBPcleavage activation protein/sterol regulatory elementprotein，SCAP/SEBP)相互作用、肝星状细胞(HSC)的活 化、内 质 网 应 激(endoplasmic reticulum stress，ES)和 GP73 的三磷酸鸟苷酶激活蛋白(GTPase ac-tivating protein，GAP)活性可能是其升高的潜在机制，IL 6/信号传导及转录激活蛋白 3(IL 6/STAT3)信号和核因子 B(NF B)信号通路等可能也参与其中。3 1SCAP/SEBP 相互作用SEBP 是重要的核转录因子，可分为 SEBP 1a、SEBP 1b、SEBP 1c和 SEBP 2，通过与固醇调节元件结合以激活脂代谢相关基因而促进脂质的合成。SEBP 2 是脂代谢956张航，等 血清高尔基体蛋白 73 在非酒精性脂肪性肝病中的作用中胆固醇代谢的关键调控因子，受 SCAP 激活后，进入核内调控靶基因 HMGC、PCSK9 的表达，是脂肪生成的关键30。Yang 等31 的研究发现，肝细胞内 GP73的过表达不仅可上调 SCAP 进而激活 SEBP，也可促进 SCAP SEBP 结合及其向高尔基体的转运，使得细胞内胆固醇生成显著增加。相反，通过衣霉素诱导的小鼠模型发现，GP73 低表达可减少 SEBP 活化和缓解肝脂肪变性，可能为 NAFLD 患者的脂代谢调节提供新的方向。但出乎意料的是，最近的研究32 表明，尽管 SCAP/SEBP 途径抑制可显著减少肝脂肪变性，但却加剧了 NASH 患者的肝细胞损伤和纤维化程度，这可能与磷脂酰胆碱合成减少所致的 ES 和肝细胞损伤有关，对 NASH 治疗具有重要的临床意义。3 2HSC 活化HSC 及由其转化而来的肌成纤维细胞(也称为活化的 HSC)是肝纤维化形成过程的主要效应细胞，慢性肝损伤可促使 HSC 活化，引起细胞外基质过度堆积而导致肝纤维化33。有研究34 报道，HSC 异常活化、增殖和分泌细胞外基质的过程中伴随着大量 GP73 分泌释放入血。Iftikhar 等11 的研究表明，不论病因如何，纤维化可能是 CLD 患者 GP73 表达的主要驱动力，活化的 HSC 可能是 GP73 的潜在来源;而且受损肝细胞和活化 HSC 分泌 GP73 的量取决于细胞损伤和纤维化程度35。在 CCl4诱导的小鼠肝纤维 化 模 型 中 进 一 步 发 现34，胰 岛 素 生 长 因 子2 mNA结合蛋白 3 可能是 HCS 表达 GP73 的潜在调控因素。33ES内质网是真核细胞蛋白质合成的主要场所，当内质网中错误折叠的蛋白质累积过多导致内质网平衡遭到破坏，细胞将启动未折叠蛋白反应，进而诱导 ES 的发生。一项探讨 sGP73 对 HCC 发展作用的研究36 发现，ES 可使 GP73 分泌增加，继而激活邻近巨噬细胞中的 ES 信号，并诱导释放细胞因子和趋化因子，在 HCC 的发展中发挥重要作用。鉴于内质网功能失衡引发的 ES 可造成肝脂质代谢紊乱和肝细胞凋亡，最终导致 NAFLD 的发生发展37，由此推测 NAFLD 中也可能出现 GP73 基因表达上调和血清水平增加。3 4GP73 的 GAP 活性ab 蛋白是 as 超级家族成员的小 GTP 酶，在 GAP 的作用下能够结合并水解GTP，从而调节真核细胞囊泡运输的各个环节。有研究38 发现，抑制 ab23 和 ab1b 对肝脏中载脂蛋白和白蛋白的分泌有不同的影响。一项非肥胖性 NAFLD的相关研究39 显示，GP73 对 ab 具有 GAP 活性尤以ab23 最高，两者相互作用，从而减少载脂蛋白 B 的分泌并抑制极低密度脂蛋白的合成，进而重塑肝细胞的脂质代谢，促进并加速非肥胖性 NAFLD 发展。另外，相关小鼠研究39 观察到，肝细胞 GP73 慢性上调诱发了小鼠的非肥胖性 NAFLD，且高度依赖于其 GAP活性，由此证实了非肥胖性 NAFLD 中 GP73 异常表达的发病机制可能主要取决于其 GAP 活性。引人注意的是，二甲双胍能够以剂量依赖性的方式抑制 GP73的这一活性，以明显改善 GP73 过表达所致的高血糖和血脂异常，为其提供了一个有效的治疗策略。3 5IL 6/STAT3 信号IL 6 是一种参与肝脏坏死性炎症的促炎症细胞因子，而 STAT3 作为 IL 6 信号传导最重要的下游介质之一，其活性形式可增加GP73 蛋白和 Furin 蛋白酶基因的启动子活性，进而上调 GP73 的转录并促进 Furin 蛋白酶的表达25。这表明了 IL 6/STAT3 信号通路可能是肝纤维化或肝硬化患者 sGP73 升高的发生机制，而 STAT3 和 GP73 启动子的结合位点可能是未来干预的潜在靶点。36NF B 通路NF B 是一种具有转录激活功能的核蛋白因子，当受到细胞外刺激后，可被激活转入细胞核内与靶基因启动序列结合，调控多种基因的转录和炎症因子表达。一项对 CLD 患者 sGP73 升高机制的研究40 发现，脱氧胆酸通过激活 NF B 通路，使得 NF B P65 直接与 GP73 的启动子结合，从而增加了 GP73 的 mNA 转录和蛋白质表达;此外，脱氧胆酸引起部分细胞的高尔基体结构分解可能是促进 GP73 释放的另一种机制，这预示着调节胆汁酸或NF B 通路可能是治疗 CLD 的新思路。4小结与展望综上所述，NAFLD 患者的 sGP73 与肝损伤程度有关，随炎症活动及纤维化进展而出现不同程度的升高。然而，对 NAFLD 相关 HCC 中 sGP73 的潜在作用研究甚少，需加强相关研究并考虑到对照人群的异质性。虽然 GP73 有望应用于 NAFLD 患者的管理，但目前该方面的研究尚且有限，且多数研究均属于单中心、横断面研究，未来应设计更多高质量的前瞻性多中心纵向研究，以评估和验证 sGP73 作为 NAFLD 血清学标志物的潜在用途。此外，作为一种无创、便066临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023捷、易重复的检测方法，sGP73 在 NAFLD 中发挥作用的具体机制尚未完全清楚，深入研究并阐明其相关机制，可能为调控其相关靶点进而治疗 NAFLD 提供新的选择。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:张航负责收集文献，撰写论文;刘近春负责拟定写作思路，指导撰写文章，最后定稿。参考文献:1 POWELL EE，WONG VW，INELLA M Non alcoholic fattyliver diseaseJ Lancet，2021，397(10290):2212 2224DOI:101016/S0140 6736(20)32511 3 2 CHALASANI N，YOUNOSSI Z，LAVINE JE，et al The di-agnosis 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