影像组学及深度学习在预测乳...新辅助化疗疗效中的研究进展_董春桐.pdf

影像组学及深度学习在预测乳腺癌新辅助化疗疗效中的研究进展董春桐1，毛宁2，谢海柱2，王培源11 滨州医学院烟台附属医院医学影像科山东烟台264100;2 青岛大学附属烟台毓璜顶医院影像科山东烟台264000【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，新辅助化疗(NAC)因具有提高保乳率、使肿瘤降期等优点，成为乳腺癌治疗的主要方式。早期、准确地评估乳腺癌 NAC 疗效，可以指导临床及时调整治疗方案，对乳腺癌个体化治疗及预后至关重要。影像组学及深度学习是目前人工智能发展的热点和焦点，通过非侵入性方法从图像中提取高通量信息反映肿瘤的异质性是实现肿瘤精准医疗的重要研究方法，已逐步应用于乳腺癌的诊断与治疗相关研究中。本文就影像组学及深度学习在预测乳腺癌 NAC 疗效中的研究进展予以综述。【关键词】乳腺癌;影像组学;深度学习;新辅助化疗中图分类号:737 9;445文献标识码:A文章编号:1006-9011(2023)04-0652-05esearch progress of radiomics and deep learning in predicting the response to neoadjuvant chemotherapy for breastcancerDONG Chuntong1，MAO Ning2，XIE Haizhu2，WANG Peiyuan11 Department of Medical adiology，Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Yantai 264100，China2 Department of Medical adiology，Yantai Yuhuangding Hospital，Affiliated Hospital of Qingdao University，Yantai 264000，Chi-na【Abstract】Breast cancer is the most common malignant tumors in women Neoadjuvant chemotherapy has become the majortreatment method for breast cancer due to its advantages of improving breast retention rate and downstaging the disease Early andaccurate assessment of the efficacy of breast cancer NAC can guide the clinic to adjust the treatment plan in a timely manner，which is very important for individualized treatment and prognosis of breast cancer adiomics and deep learning are currently thehotspots and focuses of the development of artificial intelligence They extract complex imaging features from images through non-invasive methods，which are important research methods for realizing tumor precision medicine，and they have gradually beenwidely used in the treatment and diagnosis of breast cancer This article reviews the research progress of radiomics and deep learn-ing in the evaluation of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer【Key words】Breast cancer;adiomics;Deep learning;Neoadjuvant chemotherapy乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，约占女性肿瘤的42%1。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)因具有降低肿瘤分期、缓解淋巴结转移、提高保乳率等优点，已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方法2。但由于肿瘤异质性，部分患者对 NAC 不敏感甚至出现治疗后恶化的情况，因此早期准确地预测 NAC 疗效至关重要3。数字乳腺 X 线摄影、超声检查、MI、PET/CT 是乳腺常规影像学检查方式，可以对乳腺癌病灶提供全面的形态及功能信息，而影像组学及深度学习可以从图像中提取大量肉眼观察不到的特征，近几年已逐渐应用于乳腺癌的诊断及治疗相关研究中。本文就影像组学及深度学习在不同影像模态中预测乳腺癌 NAC 疗效中的研究进展进行综述。基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:82001775);山东省自然科学基金面上项目(编号:Z2021MH120)作者简介:董春桐(1997-)，女，滨州医学院影像医学与核医学专业在读硕士研究生，主要从事医学影像学诊断工作通信作者:王培源E-mail:wangpeiyuan1640163 com1乳腺癌 NAC 的概述NAC 又称术前化疗，是 20 世纪末提出的以减小肿瘤体积为目的的一种新的乳腺癌治疗策略4，尤其适用于晚期乳腺癌患者，可以使肿瘤分期降低，增加手术机会或保乳率，减少远处转移的机会，并可以根据治疗效果评估个体预后。通常认为，病理完全缓解(pathological complete response，pC)是评估患者 NAC 治疗预后的代替终点，CTNeoBC 将 pC 定义为乳腺癌患者经 NAC 治疗后，乳腺和腋窝淋巴结中没有浸润性癌和原位癌5。临床指南建议在治疗第 2 个周期末，即计划第 3 个周期之前全面评估疗效，目前术前评估化疗疗效的方法主要是根据实体瘤疗效评价(ECIST1 1)标准6:即在 NAC 前后对肿瘤直径进行影像学测量来评价疗效。但由于肿瘤之间具有异质性，不同患者对化疗药物的敏感性也有差异，因此，NAC 后病变的影像学特征可能也会存在差异。若早期评估患者对 NAC 敏感，则可以按计划继续进行原定的化疗方案;反之，对于 NAC 无效的患者，则可以早期手术256医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023避免不必要的不良反应，以免耽误手术时机。因此，早期准确的评估 NAC 的疗效，是实现乳腺癌个体化治疗的关键。2影像组学及深度学习概述影像组学是指从影像图像中高通量提取成像特征，发现医师肉眼看不到的特征，如形态学、直方图、纹理及变换特征，对这些特征进行建模分析，以用于辅助临床决策，其基本方法框架包括五个部分:图像的采集与预处理、图像分割、特征提取、特征选择、建立模型7。影像组学改变了传统的医学影像诊断模式，可以在影像图像水平上表征肿瘤的异质性，弥补有创活检及基因组学方法的局限性，重新定义了影像数据在精准医疗发展中的重要作用。深度学习是目前人工智能发展的焦点和热点，其概念源于人工神经网络，通过模拟具有丰富层次结构的人类神经系统，建立与之相类似的简单而非线性的深度分层模型结构，最终使机器能够像人一样具有分析学习的能力。其模型种类众多，目前卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)在医学影像领域的应用最为广泛，常用的层包括输入层、卷积层、池化层、全连接层、输出层等8。与传统的影像组学相比，基于深度学习的影像组学构建的模型能够实现对图像特征的自动识别与筛选并进行预测，从而更全面、更深入地挖掘出图像中的信息。近几年来，影像组学及深度学习飞速发展，相关研究已逐渐应用于乳腺癌、肝癌、肺癌等肿瘤性疾病的诊断及预后预测中，其提供的许多肉眼无法识别的信息，克服了传统的阅片经验所造成的主观局限性，两者结合能帮助临床医师根据早期图像得到有利于诊断的信息，从而做出更好的临床决策，减轻患者的负担。3影像组学及深度学习在乳腺癌 NAC 中的应用3 1乳腺数字 X 线摄影乳腺 X 线摄影因其便捷、价格便宜等优点，已成为乳腺癌常规检查方式，临床研究9 表明通过检测乳腺致密程度的变化可以早期评估 NAC 预后。但乳腺 X 线摄影检查的局限性在于不能判断多中心癌灶的变化趋势，且在致密性乳腺中灵敏度较低，因此对评估 NAC 后疗效效果有限。对比增强能谱乳腺 X 线摄影(contrast-enhance spectral mammography，CESM)是在数字乳腺造影的基础上，利用对比剂进行检查的一种新型成像技术，通过高、低能减影可清晰显示高血流灌注的区域10，具有灵敏度高、检查时间短、成本低等优点，在乳腺疾病诊断中的应用价值逐渐受到研究者们的关注。灰度值(CESM grey values，CGV)可以量化 CESM 的增强程度，Xing 等11 对 NAC 第二周期后的 CESM 进行了定量分析，发现灰度值减少百分比(CGV)可作为早期预测 pC的定量指标，这表明 CESM 除了可以显示肿瘤的大小变化，还可以评估 NAC 治疗期间血管生成的变化。Mao 等12 将CESM 和影像组学相融合，并将瘤周及瘤内特征纳入研究，结果证实从瘤内区域及 5mm 瘤周区域提取的特征在预测 NAC效应方面表现出最佳性能(AUC=0 85)，表明 CESM 影像组学技术在预测乳腺癌 NAC 疗效中具有应用潜力，同时，瘤周微环境信息也可以提高 pC 判断的准确度。目前，深度学习在乳腺数字 X 线摄影预测 NAC 疗效的研究报道较少，Skarping 等13 提取肿瘤周围及对侧参考图像中的相应位置两个图像块分别输入到分类网络，建立了基于乳腺 X 线摄影图像的深度卷积神经网络预测乳腺癌 NAC 后的治疗反应，其模型预测效能有待提高(AUC=0 71)，这表明深度学习算法仍需要优化与革新。同时，多中心、大样本量、全自动分割方法以及影像组学与深度学习方法的集成是未来研究的预期方向。3 2乳腺超声检查超声检查是乳腺癌 NAC 评估治疗反应的常规成像手段。与传统的 B 型超声不同，定量超声(quantitative ultrasound，QUS)可以利用在细胞水平上的内源性组织弹性特性，反映组织微观结构，在预测乳腺癌 NAC 效果方面极具潜力14。Dicenzo 等15 将机器学习模型应用于弹性成像的定量分析，并比较了基于 Fisher 线性判别(Fisher linear Discrim-ination，FLD)、k 最近邻(K-NearestNeighbor，KNN)和支持向量机(support vector machine，SVM)的三种机器学习算法的效能，发现 KNN 模型对预测乳腺癌 NAC 的反应，具有较高的灵敏度(91%)和特异度(83%)。在上述研究的基础上，Osapoetra 等16 将瘤周 5mm 纹理特征纳入研究，瘤周及瘤内特征相结合可提高对 NAC 疗效的预测能力。Quiaoit 等17 在一项多中心研究中将 QUS 及相关的纹理分析融合，比较了 NAC 治疗前及治疗期间其对疗效的预测效能，结果发现治疗期间获得的 QUS 数据与基线特征相比预测效能更佳，这表明 QUS 影像组学可以反映肿瘤治疗微环境的持续变化，凸显了持续治疗监测的重要性。基于超声图像的深度学习方法已逐渐应用于乳腺癌NAC 的预测研究中。Byra 等18 提出了一种基于超声检查的深度卷积神经网络预测 NAC 的早期反应，并研究了两种迁徙学习模型的可行性，收集了 39 个肿瘤的超声图像，评估了化疗前和第一、二疗程后超声图像之间的差异，性能较好的深度学习模型 AUC 达到了 0 797 和 0 847，这表明基于超声检查的迁徙学习与神经网络相结合用于预测 NAC 早期反应的可行性。Gu 等19 选取了三个时间点(NAC 前、第二个疗程后和第四个疗程后)的超声图像，开发了两个深度学习影像组学(deep learning radiomics，DL)模型(DL-2 和 DL-4)，并利用级联模型构建了深度学习影像组学通道(DLpipeline，DLP)来早期预测 NAC 的反应，结果显示 DL-2AUC 值为 0 812，DL-4 在 NAC 的较晚阶段进一步提高了性能(AUC=0 937)，这表明基于深度学习的超声图像可以反应肿瘤状态在 NAC 进展中的变化，可以及时修改治疗策略，实现个体化治疗。治疗前基线图像与肿瘤原发特征相关，治疗后图像可直接代表反应状态，如 NAC 后肿瘤细胞缺氧、碎片化，留下纤维化和胶原组织等20，这与手术后的病理更接近，因此该研究也进一步指出使用治疗后的超声图像可以提高模型预测 pC 的可靠性。但由于超声技术和操作经验的356医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023限制，有些残余肿瘤的体积过小，超声检查无法对其进行精确地诊断，因此目前关于超声检查的影像组学及深度学习方面研究较少。3 3MI多参数 MI 不仅可以准确评估乳腺癌 NAC 后残留病灶的大小范围，而且可通过结合 DWI、PWI、DCE-MI 等功能学成像，在多个层面提供肿瘤发展过程中潜在的致癌特征和异质性的具体信息，为临床提供及时有意义的信息21。Liu等22 进行了一项多中心研究预测 NAC 后 pC，比较了影像组学模型和临床影像联合模型两者之间的预测优势，结果显示后者效能更为显著，这表明临床信息可以辅助影像组学模型提高预测效能。乳腺癌 NAC 后肿瘤呈现不同的消退模式，其与手术方式及预后密切相关23。Zhuang 等24 建立了一个联合影像临床特征的诺谟图来预测乳腺癌患者的消退模式并证实其具有良好的性能(AUC=0 826)，这表明影像临床联合模型可以在 NAC 前预测肿瘤消退模式，提供了修改治疗方案的机会。目前许多研究探索了影像组学预测NAC 的 pC 的效能，但缺乏潜在生物因素与 pC 的内在关联。Pesapane 等25 研究表明乳腺癌的不同分子亚型与对NAC 的灵敏度相关，与 luminal A 亚型相比，HE-2 阳性和三阴性乳腺癌对 NAC 的灵敏感更高，高 Ki-67(20%)的肿瘤对 NAC 的灵敏感高于低 Ki-67(20%)的患者，这表明基因学能够辅助影像组学模型，提高模型对 NAC 的预测效能，可以辅助临床选择适合 NAC 的乳腺癌患者，以避免不必要的治疗。由于恶性肿瘤内部结构的高度异质性和复杂性，化疗前后的影像学特征在显微结构上存在明显差异。Eun 等26 对 136 例患者在 NAC 前和治疗 3 4 个周期后分别在多序列上分析治疗前、中期以及二者之间的变化差异建立 pC 预测模型，并与多种分类器建立的模型进行比较，结果发现治疗中期的 DCE-MI 序列、随机森林分类器对 pC 显示出最高的诊断效能。这表明不同化疗周期的影像学模型及 Delta影像组学模型可以对乳腺癌 NAC 的疗效进行有效预测，引入时间变量，更容易反映肿瘤的异质性随治疗的发展趋势，可提高预测效能。深度学习方法通过对原始图像进行分析和提取更高层次的信息，并利用非线性模块对图像进行分类和识别。文献27 报道基于治疗前的 M 图像，利用 CNN 预测乳腺癌NAC 后的反应，取得了 88%的总体准确性，并发现 HE-2 阳性和三阴性肿瘤的 pC 水平明显高于 luminal A 亚型。EI等28 基于 DCE-MI 训练开发了多个深度学习神经网络对pC 和非 pC 患者进行识别，与进行图像分割的模型相比，未进行图像分割的 NAC 前后组合模型表现出最佳的准确性和预测效能(AUC=0 91)，这也进一步表明肿瘤周围的区域可能是预测 pC 的决定性因素。Joo 等29 开发了一个深度学习模型用于融合高维 MI 特征和临床信息来预测 pC，结果表明与没有融合方法的深度学习模型相比，使用临床信息和 MI 深度学习的多模式融合方法具有更高的预测性能。值得一提的是，该研究是首次应用 3D-CNN 模型从三维双侧全 M 图像中提取特征，图像覆盖双侧腋下和胸壁，包括了病灶外的所有信息，除此之外，该研究还证实了整个图像训练模型的性能优于先前研究中采用的裁剪 M 图像训练模型，这可能是由于包含了肉眼看不见的特征，或者发现的腋下或其他器官中遗漏了有意义特征。以上研究均表明深度学习在早期预测 NAC 反应是可行的，是一种特别有前途的技术，但为了避免过拟合，需要在足够大的数据集上训练模型，以能够跨越疾病之间的生物异质性。3 4PET/CTPET/CT 是利用正电子核素(如8F、11C 等)标记葡萄糖等药物作为示踪剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化，呈现病变的位置、形态、大小和代谢功能，对疾病进行诊断，是肿瘤科常用的检查手段。PET/CT 在预测乳腺癌新辅助化疗 pC 方面发挥重要的临床作用。Antunovic 等30 建立不同的模型来预测局部晚期乳腺癌患者 NAC 后的pC，结果表明基于 PET/CT 的影像组学对 HE-2 阳性和三阴性的乳腺癌预测效能优于其他分子亚型，可以作为乳腺癌患者 pC 的潜在预测因子。Li 等31 通过回顾性分析构建了基于 PET/CT 影像组学模型来预测 pC 并对模型进行了前瞻性研究，发现所提取的影像组学特征与乳腺癌 T 分期及组织病理学参数相关。oy 等32 应用基于 PET/CT 的机器学习算法，利用人源肿瘤组织移植模型(patient-derived tumorxenografts，PDX)表达异质性，来预测三阴性乳腺癌对 PDX的治疗反应，构建了可靠稳定的 FDG-PET 影像组学预测评估模型。上述研究均表明 PET/CT 能评估肿瘤活性，一定程度上可以作为预测乳腺癌 pC 的潜在生物学指标，但同时也有费用高、空间分辨率低且易出现假阴性的缺陷，目前应用相对较少。4小结与展望综上所述，在大数据的时代背景下，影像组学及深度学习作为一个医工交叉的研究领域，已有大量的研究证实其在乳腺癌 NAC 疗效评估、预后预测以及个性化临床决策中具有较大发展潜力，有利于推动精准医疗的发展。同时，也面临以下挑战:1)其高通量特点决定了它对数据量需求巨大，尤其是对于深度学习方法，目前研究所使用的数据集不够大，无法评估其全部潜力;2)还需要建立更加标准化和透明的方法来验证正在开发的机器学习模型，在前瞻性研究中，在临床实施之前需要进行严格测试;3)影像组学大部分采取人工勾画 OI，不但耗时耗力，还存在主观因素的干扰，因此其准确性和可重复性受到挑战;4)不同设备获取乳腺图像缺乏统一标准，机器型号或参数等都可能对预测模型产生影响。虽然面临些许挑战，随着人工智能和大数据平台的发展，在未来，伴随着大数据库的不断扩充和优质的图像资料、分割方法的迭代精准以及验证方法的更加标准化，影像组学及深度学习有望在乳腺癌 NAC 患者的科学化、精准化、个性化等临床决策系统中发挥关键性作用;同时，多模态、多维度、多中心研究也是未来的发展趋势。相信随着人工智能的不断成熟，影像组学和深度学习在乳腺影像诊断及临床诊疗456医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023方面会有新的突破。参考文献:1Miller KD，Nogueira L，Devasia T，et al Cancer treatment andsurvivorship statistics，2022J CA Cancer J Clin，2022，72(5):409-436 2Spring LM，Fell G，Arfe A，et al Pathologic complete responseafter neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer re-currence and survival:a comprehensive meta-analysis J ClinCancer es，2020，26(12):2838-2848 3Xiong Q，Zhou X，Liu Z，et al Multiparametric MI-based ra-diomics analysis for prediction of breast cancers insensitive to neo-adjuvant chemotherapy J 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