重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎：附1例死亡病例.pdf

免疫检查点抑制剂（ICI）通过与免疫检查点分子或其配体结合，诱导T细胞激活、逆转免疫逃逸实现肿瘤杀伤效果 1。近年来其临床应用益广，相应免疫治疗相关不良反应（irAEs）2 报道益多。irAEs最常发生于肠道、内分泌、皮肤及肝脏，而中枢神经系统、心血管系统、肌肉骨骼系统及血液系统罕有发生 3。ICI相关结肠炎发病率为10%20%，主要临床表现为腹泻，轻症患者暂停ICI可缓解，中重症患者经激素或生物制剂治疗亦可缓解，致死病例罕有报道 4。本研究报道我院接诊的1例ICI相关结肠炎患者，经一线激素及二线英夫利昔单抗治疗后肠黏膜明显好转，但出现血小板减低、消化道出血、心肌损伤等罕见irAEs，最终临床死亡。重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例临床罕见，具体报道如下。1 临床资料患者59岁男性，主因“腹痛、腹泻1月，加重3 d”于2022年3月7日收入我科。1月前（2022年2月9日）患者受凉后出现腹痛、腹泻，为持续性绞痛，大便由23次/d增至67次/d，100200 mL/次，为黄色糊状便，排便后腹痛无明显缓解，无恶心、呕吐，无发热、寒战，无皮疹、口腔溃疡、关节痛、光过敏等不适，自行口服“止泻药”无效。此后逐渐出现血便、粘液便，应用抗感染及对症治疗无好转。3 d前（2022年3月4日）排便增至20+次/d，伴血便、粘液便，表现为腹痛-排便-排便后腹痛稍缓解，为进一步诊治收入我科。近1月体质量下降5 kg。既往史：2021年9月确诊鼻咽顶后壁中分化鳞癌cT3N3M0a期，EGFR（3+）、EBER（+）、PD-L1（CPS=70）。至起病前应用化疗、局部放疗、靶向治疗及免疫治疗替雷利珠单抗3次（2021年10月11日、2021年11月1日、2022年2月15日）。高血压病史、冠心病史、高脂血症、2型糖尿病、胆囊切除术后。饮酒及吸烟史。入院查体：血压A case report:death due to severe immune checkpoint inhibitor-induced colitisZHOU Shiming,HUANG Qing,LIU Jinzhe,REN Yutang,JIANG Xuan,JIANG BoDepartment of Gastroenterology,Beijing Tsinghua Changgung Hospital,School of Clinical Medicine,Tsinghua University,Beijing 102218,China摘要：免疫检查点抑制剂相关结肠炎为最常见免疫治疗相关不良反应之一，主要临床表现为腹泻。免疫检查点抑制剂相关结肠炎内镜表现为红斑（93.5%）、脆性（58.6%）、充血（48.2%）和溃疡（37.9%），超98%免疫检查点抑制剂相关结肠炎可累及远端结肠。本文报道1例重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例，主要临床表现为腹痛、腹泻，内镜可见黏膜粗糙、水肿，血管纹理消失，既往免疫检查点抑制剂应用病史。经一线激素及二线英夫利昔单抗治疗，患者虽内镜表现好转，但相继出现血小板减低、消化道大出血、心肌损伤等免疫治疗相关不良反应。重度免疫检查点抑制剂相关结肠炎死亡病例临床罕见，本例患者肠道免疫治疗相关不良反应应用激素及英夫利西单抗肠道疗效可，但依然未能逆转患者病程进展，相继发生其余器官免疫治疗相关不良反应最终导致临床死亡。免疫治疗相关不良反应诊治仍需更多临床探索。关键词：免疫检查点抑制剂；结肠炎；英夫利昔单抗Abstract:Immune checkpoint inhibitor-induced colitis is one of the most common immune-related adverse events,whichclinical feature is diarrhea.The endoscopic feature of immune checkpoint inhibitor-induced colitis are erythema(93.5%),brittleness(58.6%),congestion(48.2%)and ulcer(37.9%).More than 98%of immune checkpoint inhibitor-induced colitis couldaffect the rectum.Here we report a case of death due to severe immune checkpoint inhibitor-induced colitis.The main clinicalmanifestations of the patient were abdominal pain and diarrhea.The endoscopy showed that the mucosa was rough andedematous,and the vascular texture disappeared.The patient had previously received immune checkpoint inhibitor.Aftertreatmentwithglucocorticoidandinfliximab,althoughtheendoscopicperformanceofthepatientimproved,thrombocytopenia,massive gastrointestinal bleeding and myocardial damage occurred.Death due to severe immunecheckpoint inhibitor-induced colitis are rare in clinical practice.In this case,glucocorticoid and infliximab were effective,butthey still failed to reverse the progress of the patient,resulting in clinical death.The diagnosis and treatment of immune-related adverse events needs more clinical exploration.Keywords:immune checkpoint inhibitor;colitis;infliximab重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎重度免疫检查点抑制剂相关的结肠炎：附附1 1例死亡病例例死亡病例周仕明，黄 勍，刘金哲，任渝棠，蒋 绚，姜 泊清华大学附属北京清华长庚医院消化内科，清华大学临床医学院，北京 102218收稿日期：2023-03-06作者简介：周仕明，在站博士后，医师，E-mail:通信作者：黄 勍，博士，主治医师，E-mail:；任渝棠，博士，副主任医师，E-mail:分子影像学杂志,2023,46(4):731-735doi 10.12122/j.issn.1674-4500.2023.04.27 731偏低：101/56 mmHg；精神弱，贫血貌，慢性病容；心肺查体未见明显异常；右上腹可见陈旧手术瘢痕；腹软，下腹压痛明显，无反跳痛及肌紧张，未触及腹部包块，肠鸣音6次/min。辅助检查：血常规：WBC 10.78109/L，NE72.4%，EO 8.5%，HGB 96 g/L，PLT 378109/L，Ret2.8%；CRP 42 mg/L，ESR 72 mm/h，PCT 0.243 ng/mL（正常0.05）；凝血功能：TT 15.4 s，PT 14.9 s，PT%63.1%，PTR 1.27，INR 1.3，APTT 29.6 s，Fib 3.83 g/L，D-dimer 0.79 mg/LFEU，FDP 2.98 mg/L，TnT-hs0.008 ng/mL，便常规：WBC 510/HPF，RBC满视野，OB 阳性；EBV-DNA 3.41103copy/mL（正常400），EBV-IgG（+），EBV-IgM（-），CMV-IgG（+），CMV-IgM（-），CMV-DNA（-）；血培养、便培养、便找寄生虫、便找阿米巴、难辨梭菌培养、难辨梭菌毒素、PPD试验、TB-SPOT、结核抗体、G/GM试验、IgE均无明显异常。完善腹部CT：全结肠管壁增厚、水肿，结肠袋消失（图1A）。肠镜：乙状结肠至直肠黏膜粗糙，水肿，血管纹理消失，可见黏膜出血，附着较多白色粘液，冲洗后靛胭脂染色：可见类绒毛样改变，活检4块（图1BC）。病理（直肠黏膜）：大肠黏膜组织急慢性炎，局灶黏膜上皮糜烂，隐窝萎缩、密度减少，黏膜肌增厚，固有层及黏膜下层见多量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及组织细胞浸润，黏膜下层神经节细胞增多。免疫组化：CMV(-)。原位杂交：EBER(-)。特染：抗酸(-)。ABC图1 结肠弥漫性溃疡病变Fig.1 Diffuse ulceration of colon.A:CT showedthat the wall of the whole colon was thickenedandedematous,andthecolonicpouchdisappeared.B:Colonoscopy showed that themucosa from the sigmoid colon to the rectumwas rough,edematous,and the vascular texturedisappeared.Mucosa hemorrhage could be seen,and white mucus could be attached.C:Indigocarmine staining:cashmere like changes couldbe seen.入院后积极抗感染治疗1周无效，结合病史考虑免疫检查点抑制剂相关结肠炎。于2022年3月11日开始甲泼尼龙60 mg静脉滴注，1次/d（1 mg/kg），治疗后患者腹痛、腹泻、便血症状明显好转，由肠外营养过渡肠内营养期间出现症状反复，以夜间腹痛为著。激素治疗1周后（2022年3月18日）复查肠镜示黏膜病变控制欠佳（图2），考虑激素不完全应答。应用二线治疗英夫利昔单抗300 mg（5 mg/kg）治疗（0-2-6周），为减少机会性感染风险，于1周内逐步减停激素。激素减停后患者腹痛、便血逐渐加重，ESR进行性升高至107 mm/h。2022年4月6日复查肠镜黏膜病变较前加重（图3），考虑为激素减停后病情反复。图2 激素治疗期间肠镜Fig.2 Colonoscopy during methylprednisolonetreatment.分子影像学杂志,2023,46(4):731-735http:/www.j- 732经全科疑难病例讨论，决定重新加用甲泼尼龙60mg静脉滴注，1次/d，1周后更换为等剂量口服甲泼尼龙。治疗期间患者症状逐渐好转，逐步恢复饮食并肠内营养支持，排黄色糊状便，无便血、腹痛；炎症指标好转，2022年5月6日复查肠镜黏膜明显好转（图4），嘱患者出院，甲泼尼龙每周减4 mg。在激素减量过程中，患者逐渐出现腹痛、腹泻。2022年5月25日甲泼尼龙减量至48 mg，患者出现便血，总量约 800 mL，收入我科。查体血压：80/40mmHg，心率120次/min，可见双下肢散在瘀点瘀斑，余查体大致同前。辅助检查：血常规：WBC 9.25109/L，NE 90.9%，HGB 65g/L，PLT 95109/L，生化：ALB 20g/L，凝血功能：TT 18 s，PT 11.4 s，PT%109%，PTR 0.97，INR 0.97，APTT 29.9 s，Fib 2.46g/L，D-dimer 1.49 mg/LFEU，FDP 4.06 mg/L，TnT-hs 0.0217 ng/mL。考虑患者肠炎复发，入院予甲泼尼龙60 mg静脉滴注，1次/d，予全肠外营养支持、液体复苏、输血、升压等治疗。2022年5月30日下午患者突发心慌、大汗，心电图提示II、III、aVF、V3-V6 导联 ST 段弓背向上型抬高 0.30.5mV。急请心内科会诊，考虑患者急性心肌梗死（广泛前壁、下壁）可能性大，不排除免疫检查点相关性心脏损害，但患者消化道出血未控制，存在抗栓禁忌，暂予保守治疗，未行冠脉造影。2022年5月31日凌晨患者心跳骤停，对药物抢救应答欠佳，持续逸博心律，血压、血氧、呼吸测不出，向家属告知病情，家属放弃一切有创抢救及药物抢救，签署知情同意书，办理自动离院。2 讨论ICI与免疫检查点分子或其配体结合，诱导T细胞激活、逆转免疫逃逸最终促进肿瘤细胞死亡 1。ICI可引起机体正常免疫耐受缺失，造成器官损伤，称为irAEs 2。irAEs最常发生于肠道、内分泌、皮肤及肝脏，而中枢神经系统、心血管系统、肌肉骨骼系统及血液系统罕有发生 3。应用抗 CTLA-4 抗体irAEs发生率及严重程度均高于抗PD-1抗体，不同肿瘤间irAEs谱存在差异 5。ICI相关结肠炎为最常见irAEs之一，发生率为10%20%6，发病时间距离末次ICI输注中位数为1114 d 7。主要临床表现为腹泻 4，按症状轻重可分为G1G4：G1为排便次数6次/d有结肠炎症状且影响日常生活，G4为合并危及生命如血流动力学不稳定等需紧急干预指征。内镜表现为红斑（93.5%）、脆性（58.6%）、充血（48.2%）和溃疡（37.9%），超98%ICI相关结肠炎可累及远端结肠 8。黏膜病理可见淋巴细胞和中性粒细胞混合浸润伴凋亡黏膜上皮细胞及隐窝脓肿，常见浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，由于病程较短因而上皮结构常完整 7。ICI相关心脏损害罕见，但呈现暴发性及致命性 9。其临床表现具有多样性 10，心电图可有传导阻滞、室上性心律失常、室性心律失常、ST段抬高、ST段压低等 11，诊断需排除其他原因（例如急性冠脉综合征）并结合心脏成像和心肌活检。ICI相关血小板减少症罕见且临床表现无特异性，易发生消化道出血，可应用口服激素及艾曲波帕治疗 12。此患者肠炎完善检验检查可排除感染性肠炎、自身免疫疾病、缺血等常见病因，应用ICI后即出现全结肠黏膜损害，黏膜病理可见多种免疫细胞浸润，提示ICI相关结肠炎可能性大。ICI相关结肠炎与炎症性肠病具有相似临床表现及内镜表现，临床鉴别困难。本患者急性病程，应用激素及英夫利西单抗治疗后黏膜明显好转，病程却出现血小板减低、消化道大出血、心肌损伤等多器图3 激素减停后肠镜Fig.3 Colonoscopy during methylprednisolone cessation.图4 激素联合英夫利昔单抗治疗期间肠镜Fig.4 Colonoscopy during treatment with methylpred-nisolone and infliximab.http:/www.j-分子影像学杂志,2023,46(4):731-735 733官损害，不符合炎症性肠病。炎症性肠病患者多为慢性消化道失血 13，急性消化道大出血罕见，其相关心血管事件虽可发生但为血液高凝、血小板活化导致 14，与本患者血液系统及心血管系统表现相悖。本患者血小板减少、心肌损害病程较短，继发于ICI相关结肠炎，追问病史无补充，入院检验检查亦未提示新发疾病，且其病情轻重与肠道irAE症状平行，因此考虑同为irAEs。irAEs可见于多种器官，除肠道外其余系统irAEs症状多不特异 5。irAEs症状等级可能与内镜及组织学观察到的结肠炎严重程度无关 2，建议G2以上irAEs患者接受内镜检查 2，尽早内镜检查利于早期识别、干预irAEs。美国国立综合癌症网络指南 15 推荐ICI相关结肠炎G1患者停用ICI，G2患者停用ICI并与0.51 mg/（kgd）泼尼松/甲泼尼龙，G3及G4患者建议停用ICI并给予12 mg/(kgd)泼尼松/甲泼尼龙。应用激素有效后需46周减停使用激素，72 h无应答或7 d无完全应答应考虑二线方案 16。英夫利西单抗可迅速缓解结肠炎症状，并减少糖皮质激素相关潜在感染风险 17。英夫利西单抗初始剂量为5 mg/kg，首剂治疗后症状未改善可2周后应用第2剂英夫利西单抗 18。应用2次英夫利西单抗疗效欠佳患者，可考虑更换维得利珠单抗。维得利珠单抗与英夫利西单抗临床缓解率相似 19-21，但维得利珠单抗复发率低且使用糖皮质激素少 21。此外研究报道吗替麦考酚酯 22、托法替布 23、乌司奴单抗 24 以及粪便菌群移植 25 对ICI相关性肠炎有效。ICI相关结肠炎治疗前必须排除感染性病因，如CMV、EBV、难辨梭菌、结核、肝炎等，以防免疫抑制加重感染。免疫抑制治疗期间可出现感染再激活，治疗效果欠佳时需再次鉴别感染性肠炎。本例患者诊断ICI相关结肠炎，应用激素症状反复，复查肠镜示黏膜病变控制欠佳，考虑激素不完全应答。合并应用二线治疗英夫利昔单抗，复查肠镜黏膜明显好转，但未能逆转患者病程进展。应用激素期间相继出现血液系统、心血管系统irAEs，最终导致临床死亡。免疫治疗相关不良反应诊治仍需更多临床探索。参考文献：1 Li B,Chan HL,Chen PP.Immune checkpoint inhibitors:basics andchallenges J .Curr Med Chem,2019,26(17):3009-25.2 Thompson JA,Schneider BJ,Brahmer J,et al.NCCN guidelines in-sights:management of immunotherapy-related toxicities,version1.2020 J .J Natl Compr Canc Netw,2020,18(3):230-41.3 Postow MA,Hellmann MD.Adverse events associated with im-mune checkpoint blockade J .N Engl J Med,2018,378(12):1165.4 Abu-Sbeih H,Ali FS,Naqash AR,et al.Resumption of immunecheckpoint inhibitor therapy after immune-mediated colitis J .JClin Oncol,2019,37(30):2738-45.5 Khoja L,Day D,Chen TW,et al.Tumour-and class-specific patternsof immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors:a systematic review J .Ann 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