重复经颅磁刺激治疗抑郁症快感缺失研究进展_李冕.pdf

国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-388-综述 Summarize重复经颅磁刺激治疗抑郁症快感缺失研究进展李冕1，2、吴月2、李涵翛然2、朱春燕2、梁素改2【摘要】快感缺失是抑郁症的核心症状，是临床治疗的重点和难点。目前一线抗抑郁药物对快感缺失效果欠佳，重复经颅磁刺激在抑郁症快感缺失的应用得到重视。间歇性脉冲刺激作为一种较新的经颅磁刺激治疗方法受到临床关注，并应用于抑郁症快感缺失的治疗。本文介绍了抑郁症快感缺失的定义、评估和主要神经机制，综述了经颅磁刺激在抑郁症快感缺失的治疗进展。【关键词】快感缺失；抑郁症；奖赏回路；重复经颅磁刺激；间歇性脉冲刺激【中图分类号】R749.05【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2023）03-0388-04基金项目 浙江省卫生高层次人才工程。作者工作单位 1.浙江中医药大学（杭州，310053）；2.浙江大学医学院附属精神卫生中心/杭州市第七人民医院。第一作者简介 李冕（1999.06-），女，山东菏泽人，硕士在读，研究方向：临床精神病学。通讯作者 梁素改（Email：）。抑郁症是一种临床常见疾病，患病率高、致残率高，主要表现为心境低落、兴趣减退、快感缺失以及心理症状群和躯体症状群。快感缺失作为抑郁症的核心症状，存在于 5080患者中，与自杀意念增加、抗抑郁药物疗效差等有关，是临床治疗的重点和难点。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在 2008 年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Adminis-tration，FDA）正式批准用于治疗抑郁症1，rTMS 能显著改善抑郁症患者的抑郁情绪和认知功能，安全性较高。本文综述了近年来国内外抑郁症快感缺失rTMS 及其他经颅磁刺激治疗方式的进展。一抑郁症快感缺失与评估根据美国精神障碍诊断与统计手册，快感缺失被定义为体验快乐的能力下降。Treadway 等2提出快感缺失是一种多维结构模型，包括期待性快感缺失（对奖励愉悦体验的动机丧失）、消费性快感缺失（对奖励愉悦的体验感丧失）、决策性快感缺失（面对多个选择，个体在选择最优化成本-效益方面的能力下降）。Thomsen 等3定义快感缺失为“体验、追求和从奖励中学习快乐的能力受损”，是“喜欢”、“想要”和“学习”组成结构的平衡被破坏，并认为奖励过程的任一部分发生损伤均可能产生快感缺失。快感缺失症状可通过他评和自评量表评估。临床上常用的他评量表如蒙哥马利抑郁评定量表第 8项、汉密尔顿抑郁量表第 7 项和阳性与阴性症状量表第 N2 项可评估快感缺失。目前针对快感缺失症状的自评量表有如斯奈思-汉密尔顿快感量表、福塞特-克拉克快感量表、愉快情绪体验量表和多维快感缺失量表等。在自评量表中，抑郁自评量表第 1项和快速抑郁症症状自评量表第 13 项也与快感缺失有关。二抑郁症快感缺失主要神经机制抑郁症快感缺失的多维结构与多个脑区域、神经环路等有关2，3。研究显示，快感缺失与奖赏回路的功能异常关系密切，奖赏回路的异常会引起不同类型的奖励厌恶信息处理异常。中脑边缘多巴胺系统奖赏回路由伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、杏仁核及中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺神经元投射构成，介导奖赏、情绪和动机，是最重要的快感缺失中枢奖赏回路4。前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和腹侧纹状体接受来自感觉皮层的投射，计算奖赏价值，PFC 投射纤维将具有奖赏价值的信息传至 NAc，NAc 整合成本和效益，调动信息，决定不同行为所需要的努力，再投射到腹内侧前额叶皮层和背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），两者整合信息形成以奖赏效益、信息及努力为基础的决定，同时谷氨酸能神经传出纤维释放信号到 NAc，NAc 接受从 VTA 及杏仁核发出的多巴胺、谷氨酸能神经纤维的投射，最后整合信息由PFC 制定目标靶向行动。三rTMS在抑郁症快感缺失中的应用rTMS 是经美国 FDA 批准用于抑郁症临床治疗的一种非侵入性的脑刺激方法，通过施加在头皮上的DOI:10.13479/ki.jip.2023.03.054国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-389-综述 Summarize脉冲磁场来诱导目标区域的皮层电流，调节受刺激功能失调的皮层区域和与刺激位置有功能性连接的其他脑区、神经环路等活动。经颅磁刺激模式有单刺激、成对刺激、重复刺激模式三种，临床应用多为重复刺激模式。研究证明，rTMS 对抑郁症快感缺失患者是一种有效的治疗方法5。1rTMS 常用治疗方案rTMS作用于DLPFC是一种被临床推荐的治疗方案。在临床中，通常使用 8 字形线圈，以 DLPFC 作为刺激靶点，最常采用高频 10Hz 刺激左侧 DLPFC，对左侧刺激反应不足/不耐受患者给予低频 1Hz 刺激作用于右侧DLPFC。目前美国FDA批准的rTMS治疗推荐：每次治疗时间为 1937.5min，10Hz 刺激，静息运动阈值 120，一个疗程 2030 次，5 次/周，持续46周，通常2628次治疗效果最佳 1。目前基于临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）表明 rTMS 对抑郁症快感缺失治疗有效。Light 等6对抑郁症快感缺失患者给予10Hz 刺激左侧 DLPFC（由磁共振神经导航定位系统确定），经过 rTMS 治疗（5 天/周，每天 1 次，共 20次，静息运动阈值 120），患者快感缺失症状明显减少。Wang 等7采用功能性磁共振成像连接导向的刺激定位方法，基于左侧 DLPFC-NAc 网络，采用个体化 rTMS 针对左侧 DLPFC 给予 10Hz、静息运动阈值 100治疗抑郁症期待性快感缺失，rTMS 每天治疗 1 次，每次 25min，共 15 次，经治疗患者期待性快感缺失明显缓解，整体抑郁症状减轻 65，该个体化 rTMS 的定位选择所得治愈率高于以往传统定位方法研究。针对药物治疗无效的抑郁症快感缺失患者，Fukuda 等5采用 10Hz 刺激作用于左侧 DLPFC，经 rTMS 治疗（5 天/周，每天 1 次，共 30 次，静息运动阈值120），发现患者快感缺失症状显著改善，快感缺失症状的改善程度与抑郁症其他症状的改善程度相当；同时发现快感缺失严重程度独立于 rTMS治疗后的临床疗效。一项荟萃分析证据表明，抑郁症患者接受最常用的高频 10Hz rTMS 刺激左侧 DLPFC 治疗的平均缓解率为 29.38，这使得探索其他安全有效的刺激方式、靶点及疗程等成为必然。多项研究推荐背内侧前额叶皮层（dorsal medial prefrontal cortex，DMPFC）可以作为rTMS 治疗抑郁症的一个潜在有效治疗靶标9-11。Dunlop 等11在 RCT 中将难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）患者随机分为 1Hz、20Hz 和假 rTMS 组，基于 DMPFC 靶点，2次/天，共 30 次治疗，其中 20Hz rTMS-DMPFC 组整体抑郁症状改善明显。Downar 等10通过磁共振成像双侧引导，采用 10Hz rTMS 刺激 DMPFC 治疗抑郁症，静息运动阈值 120，经 20 次治疗，患者快感缺失症状明显改善且奖赏回路在功能磁共振成像中显示出较高连通性，整体抑郁症状有效率和缓解率达 51和43。除 rTMS，也有其他刺激治疗方案用于改善抑郁症快感缺失，主要有间歇性脉冲刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS）和加速经颅磁刺激（accelerated transcranial magnetic stimulation，aTMS）。脉冲刺激（theta-burst stimulation，TBS）是模拟大脑海马体波频率的混合刺激模式，丛内频率 50Hz，丛间频率 5Hz，3 个脉冲为一丛，比常规 rTMS 刺激强度低、刺激时间短、刺激效果好，更接近神经生理活动状态，可减少治疗所需时间、增加治疗能力、获得治愈机会。常规 rTMS 是单脉冲重复，TBS 是脉冲串重复，aTMS 是在 rTMS 每天 1 次刺激基础上给予多次刺激治疗。此外，TBS 按照有无刺激间歇分为具有兴奋作用的间歇性TBS（iTBS）和具有抑制作用的持续性 TBS。iTBS 可诱导神经功能产生长时程增强，加速 iTBS 是在 iTBS 基础上给予更多次刺激治疗。2018 年 iTBS 被美国 FDA 正式批准用于治疗抑郁症。Duprat 等12在 RCT 中对抑郁症快感缺失患者采用加速 iTBS 治疗，刺激左侧DLPFC（5次/天，每次治疗间隔为15min，共 20次，静息运动阈值 110），治疗 1 周后，在低快感缺失组奖赏回路激活减弱，高快感缺失组奖赏回路激活增加，提示根据抑郁症快感缺失程度不同，加速 iTBS 可能有差异的调节奖赏回路。Bodn 等13基于 RCT 研究显示采用加速iTBS 刺激 DMPFC，经过治疗（2 次/天，共 10 天，静息运动阈值 90），抑郁症组快感缺失和动机不足症状显著改善，靶向 DMPFC 对以明显快感缺失为特征的抑郁症是有效的，这契合 DMPFC 在奖赏和动机功能方面的作用机制14，提示 iTBS 作用于 DMPFC靶点可有效改善抑郁症快感缺失和动机不足。2rTMS 与 iTBS 比较一项随机非劣效性试验15表明，iTBS 对 TRD 的疗效不差于10Hz rTMS，两种治疗方案有相似的安全性、副作用和耐受性。Bulteau 等16在 RCT 探究中，对TRD患者左侧DLPFC 随机给予iTBS或10Hz rTMS国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-390-综述 Summarize治疗，1 次/天，分成 4 周，共 20 次；结果显示 iTBS组和 10Hz rTMS 组有效率为 36.7和 33.3，缓解率为 18.5和 14.8，整体抑郁症状明显改善，比较发现iTBS比常规rTMS更节省时间和成本效益，对长期改善患者整体抑郁症状和生活质量有临床意义。Blumberger 等17基于 RCT 研究，探讨 iTBS 每日一次和每日两次对改善整体抑郁症状是否有统计学差异，针对左侧 DLPFC 靶点给予 60 个疗程，共 30 天，治疗间隔 54min，研究发现每日一次与两次 iTBS 的疗效无明显差别，这与iTBS在1200脉冲时会抑制大脑运动皮层兴奋性相符，提示 iTBS 最佳脉冲数、刺激靶点及疗程等可能是治疗TRD临床有效的关键点。3联合rTMS 治疗抑郁症快感缺失症状通常对一线抗抑郁药物疗效欠佳。基于循证医学证据，推荐治疗药物有阿戈美拉汀、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮、伏硫西汀等作为治疗快感缺失的一线药物，同时推荐 rTMS 作为药物治疗早期无效患者增效治疗的一线选择。2016 年美国临床经颅磁刺激学会在 经颅磁刺激治疗重度抑郁症共识建议 指出：rTMS 对符合临床诊断的重度抑郁发作患者，可在同时使用或未用抗抑郁药物或其他抗精神药物的情况下进行18，但目前 rTMS 很少单独治疗抑郁症快感缺失。一项临床研究表明，一线抗抑郁药物结合rTMS，可显著改善包括快感缺失症状在内的整体抑郁症状，见效快，疗效优于单独使用抗抑郁药物治疗19。在原抗抑郁药物不变或更换成其他抗精神药物的基础上，对重度抑郁发作患者采用 rTMS 联合认知行为治疗，具有一定的优越性，且 rTMS 联合心理治疗在重度抑郁发作患者中有较高缓解率，疗效优于单独使用rTMS20。4rTMS 安全性评估研究表明 rTMS 最常见的副作用是头皮压痛、头痛等，严重副作用有癫痫发作、治疗相关的急性躁狂或轻躁狂发作等1。基于多项临床随机对照试验的荟萃分析，rTMS 临床疗效及安全性被研究认同，其优势在于降低抑郁症自杀意念21，加速并增强抗抑郁药物疗效，是急性期缓解后的维持治疗方法，在预防疾病复发方面优于抗抑郁药物，且转躁风险增加不明显22。参考文献1 McClintock SM，Reti IM，Carpenter LL，et al Consensus recommendations for the clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）in the treat-ment of depression J J Clin Psychiatry，2018，79（1）：16cs109052 Treadway MT，Zald DHReconsidering anhedonia in de-pression：lessons from translational neuroscience J Neu-rosci Biobehav Rev，2011，35（3）：537-5553 Thomsen KR，Whybrow PC，Kringelbach MLRecon-ceptualizing anhedonia：novel perspectives on balancing the pleasure networks in the human brain J Front Behav Neu-rosci，2015，9：494 Nestler EJ，Carlezon WAThe 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