新辅助化疗不同疗程数对晚期...癌患者近远期疗效的影响分析_花灵芝.pdf

现代医学Modern Medical Journal2023，Apr;51(4):513-517 收稿日期2023-01-05 修回日期2023-03-26 作者简介花灵芝(1984 )，女，江苏盐城人，主治医师。E-mail:hualingzhi111163 com 通信作者陈赛英E-mail:csydd0324126 com 引文格式花灵芝，杨斌，陈赛英 新辅助化疗不同疗程数对晚期上皮性卵巢癌患者近远期疗效的影响分析J 现代医学，2023，51(4):513-517 论著 新辅助化疗不同疗程数对晚期上皮性卵巢癌患者近远期疗效的影响分析花灵芝，杨斌，陈赛英(东部战区总医院秦淮医疗区 妇科，江苏 南京210002)摘要目的:研究新辅助化疗(NACT)不同疗程数对晚期上皮性卵巢癌的近期以及远期疗效的影响。方法:回顾性分析 2015 年 1 月至 2018 年 12 月在我科接受 NACT 联合间歇性肿瘤细胞减灭术(NACT-IDS)治疗的晚期上皮性卵巢癌的患者 42 例，按 NACT 疗程数分为 4 组，2 周期为 G1 组，3 周期为 G2 组，4 周期为G3 组，5 周期为 G4 组。观察各组患者近期疗效指标以及远期疗效，其中近期疗效指标包括 NACT 前后血清肿瘤标记 CA125 水平变化情况，无肉眼可见残留病灶(0)比率、病理缓解情况;远期疗效指标包括中位无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)情况。结果:前3 组(G1、G2、G3)NACT 后肿瘤标记 CA125 水平下降 90%，各组间比较差异无统计学意义(P 005);G4 组肿瘤标记下降 80%，与前 3 组比较，差异有统计学意义(P 0 05)。G4 组的 0 比率以及病理缓解率均较前 3 组明显下降(P 0 05);前 3 组间比较，差异无统计学意义(P 0 05)。G4 组患者的 PFS 及 OS 均较前 3 组缩短(P 0 05);前 3 组的 PFS、OS 比较，差异无统计学意义(P 0 05)。结论:通过分析不同 NACT 疗程数对晚期上皮性卵巢癌患者近期以及远期疗效的影响，有助于指导临床选择合适的手术时机，改善患者预后，避免过多 NACT 疗程给患者预后带来负面影响。关键词 晚期上皮性卵巢癌;新辅助化疗;疗程数;近期疗效;远期疗效 中图分类号737 31 文献标志码A 文章编号1671-7562(2023)04-0513-05doi:10 3969/j issn 1671-7562 2023 04 014Analysis of the impact of different courses of neoadjuvant chemotherapyon the short-term and long-term efficacy of patients withadvanced epithelial ovarian tumorHUA Lingzhi，YANG Bin，CHEN Saiying(Department of Gynaecology，Qinhuai Medical District，General Hospital of Eastern Warfare Zone，Nanjing 21002，Jiangsu)AbstractObjective:To study the impact of different courses of neoadjuvant chemotherapy(NACT)on theshort-term and long-term efficacy of advanced epithelial ovarian tumor Methods:A retrospective analysis wasconducted of 42 patients with advanced epithelial ovarian tumor who received NACT followed by intermittent tumorablation(NACT-IDS)in our department from January 2015 to December 2018 According to the number of coursesof NACT，they were divided into 4 groups:G1 group for 2 cycles，G2 group for 3 cycles，G3 group for 4 cycles，and G4 group for 5 cycles The short-term and long-term therapeutic effects of patients in each group wereobserved The short-term efficacy included changes of serum tumor marker CA125 levels before and after NACT，315ratio of 0 without gross residual tumor，and pathological remission;long term efficacy indicators includeprogression-free survival(PFS)and overall survival(OS)esults:After NACT，the level of tumor marker CA125in former three groups(G1，G2，G3)decreased by more than 90%，and there was no significant difference amongthese groups(P 0 05);The tumor markers in G4 group decreased by 80%，which was statistically differentfrom the former three groups(P 0 05)The 0 ratio and pathological remission rate in G4 group weresignificantly lower than those in the former three groups(P 0 05);There was no significant difference among theformer three groups(P 0 05)PFS and OS in G4 group were lower than those in the former three groups(P 0.05);There was no significant statistical difference between PFS and OS in the former three groups(P 0 05)Conclusion:By analyzing the impact of different NACT courses on the short-term and long-term outcomes ofpatients with advanced epithelial ovarian tumor，it is helpful to guide the clinical selection of appropriate surgicalopportunities，improve the prognosis of patients，and avoid the negative impact of excessive neoadjuvantchemotherapy courses on the prognosis of patients Key words advanced epithelial ovarian tumor;neoadjuvant chemotherapy;number of courses of treatment;short term efficacy;long term efficacy卵巢癌位居妇科恶性肿瘤之首，晚期卵巢癌预后差，尤其是晚期上皮性卵巢癌预后更差，即便科技发展已进入基因诊断、基因治疗时代，晚期卵巢癌 5 年生存率一直在 30%以下。研究证实，不论是初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery，PDS)加化疗，抑或是新 辅 助 化 疗 联 合 间 歇 性 肿 瘤 细 胞 减 灭 术(neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulkingsurgery，NACT-IDS)加化疗，这两种模式均不能改善患者 的 生 存 预 后，两 种 模 式 的 中 位 无 进 展 生 存 期(progression-free survival，PFS)或 总 生 存 期(overallsurvival，OS)均 相 当1-2。无 肉 眼 可 见 残 留 病 灶(residuce zero，0)是影响卵巢癌患者预后的重要因素，NACT-IDS 因其可以提高手术切净率、减少术中出血、缩短手术时间、降低围手术期并发症等优点，目前被国内外多个指南推荐应用于不能直接行 PDS 的晚期上皮性卵巢癌患者。但是，目前对于 NACT-IDS 模式的治疗也存在诸多争议，其中包括 NACT 疗程数以及肿瘤细胞耐药等问题。卵巢癌对初始化疗敏感，过多 NACT 疗程数可能通过诱导 TP53 基因的二次突变、增强癌细胞的干细胞性等导致铂类耐药3-4，进而导致治疗失败。目前就使用多少 NACT 疗程数量既能使NACT 发挥其优势，又能避免患者耐药，从而使患者收益最大化这一问题，国内外指南尚无统一标准。鉴此，本文回顾性分析不同 NACT 疗程数对晚期上皮性卵巢癌患者的近期以及远期疗效的影响，进而探讨有利于改善患者生存预后的 NACT 疗程数，避免疗程过多或不足对患者的预后造成不利影响。1资料与方法1 1资料来源选取 2015 年 1 月至 2018 年 12 月在我科接受不同 NACT 疗程数再行 IDS 的晚期上皮性卵巢癌患者共42 例，均经组织学或细胞学确诊。其中期 38 例，期 4 例。浆液性腺癌 36 例，黏液性腺癌 2 例，子宫内膜样腺癌 2 例，透明细胞癌 2 例。所有患者均按 FIGO分期，经盆腔包块穿刺活检或腹水脱落细胞学检查诊断。患者平均年龄 57(43 71)岁。按 NACT 疗程数分为 4 组:2 个疗程为 G1 组(10 例)，3 个疗程为 G2组(12 例)，4 个疗程为 G3 组(11 例)，5 个疗程为G4 组(9 例)。1 2化疗方法确诊患者 NCAT 均采用紫杉醇脂质体联合卡铂方案化疗，均采用静脉化疗。具体第 1 天为紫杉醇脂质体 175 mgm2;第 2 天卡铂 5 0 mgml1。每疗程化疗间隔 21 d。IDS 术后继续按原方案化疗 6 个疗程。紫杉醇脂质体静脉滴注前，给予地塞米松注射液5 mg 肌肉注射预防过敏。1 3观察指标1 3 1近期疗效指标NACT 前后外周血 CA125 水平以及变化情况:使用电化学发光免疫分析法检测患者 NACT 前后外周血 CA125 水平，CA125 的阴性参考值为35 Uml1。0 比率以及术后病理缓解情况。病理缓解分为 3 类:(1)完全病理缓解(completepathological remission，cP):术时肉眼以及术后病理诊断均无病理残留病变;(2)镜下病理缓解(microscopicpathlolgic response，microP):术时肉眼未见病变，术后病理诊断发现病理残留病变;(3)肉眼病理缓解415现代医学(Modern Medical Journal)2023 年 4 月，51(4)(macroscopic pathologic response，macroP):术时肉眼以及术后病理诊断均可见病变。1 3 2远期疗效指标所有患者在所有治疗完成后采用门诊、住院、电话或微信等方式随访，第 1 年每 3个月随访 1 次，第 2 年开始半年随访 1 次，随访至复发或死亡。分别计算各组患者的 PFS 和 OS。随访内容主要包括妇科检查、阴道超声、肿瘤标记 CA125、HE4，必要时行 CT 以及磁共振检查等。1 4统计学处理数据采用 SPSS 19 0 统计软件进行数据分析。计量资料用均数 标准差表示，组间比较用 t 检验或方差分析;计数资料用例表示，组间比较用 2检验。生存分析应用 GraphPad Prism 5 软件，采用 Kaplan-Meier、Log-rank 检验进行组间比较。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 14 组 NACT 前后血 CA125 下降情况比较NACT 前，4 组患者的肿瘤标志物 CA125 差异无统计学意义(P 0 05);NACT 后，4 组的 CA125 均较NACT 前明显下降，差异有统计学意义(P 0 05);但G4 组的 CA125 水平下降低于前 3 组，差异有统计学意义(P 0 05)。前 3 组的 CA125 下降率 90%，而G4 组 CA125 下降率 80%，见表 1。表 14 组 NACT 前后血 CA125 下降情况比较组别nCA125 水平/Uml1NACT 前NACT 后t 值P 值CA125 下降率/%G110578 42 52 3456 34 5 7410 230 02190 26G212632 63 49 5645 67 4 3612 170 01992 78G311593 45 60 9837 35 5 3311 540 03293 71G49631 59 52 35188 36 14 35a8 370 03970 172值1 2072 561P 值0 3190 013a 与 G1、G2、G3 组比较，P 0 052 24 组 0 比率以及病理缓解情况比较前 3 组患者 NACT 后的 0 比率分别为 80 0%、83 3%以及72 7%，明显高于 G4 组的44 4%，差异有统计学意义(P 0 05)。前 3 组的 cP 以及 microP的比率明显高于 G4 组，而 G4 组 macroP 的比率则明显高于前 3 组，差异有统计学意义(P 0 05)，见表 2。表 24 组 0 比率以及病理缓解情况比较组别n疗程0 比率/%病理缓解情况/例cPmicroPmacroPG110280 01(10 0)7(70 0)2(20 0)G212383 42(16 7)8(66 7)2(16 7)G311472 71(9 0)7(63 6)3(27 4)G49544 4a0a4(44 0)a5(55 0)a2值12 09613 3419 01314 567P 值0 0170 0360 0060 018a 与 G1、G2、G3 组比较，P 0 05注:括号内为所占百分比515花灵芝，等 新辅助化疗不同疗程数对晚期上皮性卵巢癌患者近远期疗效的影响分析2 34 组远期疗效情况比较4 组 PFS 分别为 14 7 个月、15 4 个月、15 3 个月以及 12 1 个月，G4 组的 PFS 短于前 3 组，与前 3 组比较，差异有统计学意义(P 0 000 1)，见图 1。4 组 OS分别为 47 个月、48 1 个月、46 2 个月以及 39 5 个月，G4 组同样缩于前 3 组，差异有统计学意义(P=0 0132)。而前3 组无论是 PFS 还是 OS 比较，差异均无统计学意义(P 0 05)。见图 2。图 14 组 PFS 情况比较图 24 组 OS 情况比较3讨论NACT 应用于卵巢癌一直贬褒不一，支持者认为NACT-IDS 模式更容易达到满意的减瘤效果，有利于患者预后5-6;反对者认为临床很多 NACT-IDS 尽管能获得满意的减瘤率，但很快会因肿瘤细胞对紫杉醇/铂类药物的耐药出现病情进展7-8。目前的共识是，对于经专业的团队评估后 PDS 无法达到 0 切除的晚期卵巢癌患者，经 NACT-IDS 模式效果与 PDS 效果相当。因此 NACT 在合适的患者中得到了妇科肿瘤医师的青睐。但是，具体 NACT 疗程数目前尚无统一认识，究竟多少个疗程数既可以提高 0 切除率，又可以最大程度的降低肿瘤细胞对紫杉醇/铂类类化疗药物的耐药性，不同研究的结果不同。Loizzi 等 9 报道，NACT 疗程数3 或 3 个预后差异无统计学意义，而 Le 等 10 研究认为，如超过3 个疗程肿瘤缩小不满意，再增加疗程数无益。CA125 是卵巢癌特异性、敏感性均比较高的血清肿瘤标志物，其水平高低能反映肿瘤负荷大小，其下降程度亦是表示对肿瘤敏感的指标11-13。马倩倩等14 把 CA125 下降 80%作为预测能否达到满意减瘤效果的一个重要指标，晚期卵巢癌 NACT 治疗后 CA125下降的比值越大，越能够达到满意的减瘤效果。本研究发现 NACT 疗程数分别为 2、3、4 个疗程的患者NACT 后 CA125 下降均 90%，IDS 术中探查发现这 3组患者 0 比率以及术后病理缓解率均明显升高，与G4 组相比，差异有统计学意义。而 NACT 疗程数5 个者，NACT 后肿瘤标志物下降不满意，CA125 下降率 80%，与前 3 组比较差异有统计学意义。说明过多疗程数的 NACT 并没有达到进一步降低患者的肿瘤负荷、缩小病灶的近期目的，反而可能增加化疗相关的毒副作用，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能的损伤等，进而降低患者的免疫功能，出现病情进展。疗程数分别为 2、3、4 个的前 3 组，尽管疗程数不同，但在评估手术时机时结合 CA125 的下降程度以及影像学检查结果，均提示病灶明显缩小时即为 IDS 时机。而 G4 组因治疗后 CA125 下降不满意或影像学检查提示肿瘤缩小不明显而选择手术，术中探查该组患者化疗后的病灶缩小程度以及组织间隙的满意度均不及前 3 组，进一步比较 0 比率以及术后病理缓解率，较前 3 组均显著降低。NACT-IDS 模式提高卵巢癌患者生存预后，但未能从分子型别或基因层面去规避化疗耐药等问题15-16。尽管 NACT-IDS 模式相较于 PDS 模式的近期疗效优势较显著，但远期疗效是否能获益，还有待探索。本研究结果显示，疗程数分别为 2、3、4 个的前 3组患者的 PFS 或 OS 比较，差异无统计学意义(P 0.05)，但均显著长于 G4 组;G4 组患者的 PFS 以及 OS分别为 12 1 个月和 39 5 个月，与前 3 组比较，有差异统计学意义(P 0 05)。说明过多疗程数的 NACT 非但不能使患者生存获益，反而缩短了患者的 PFS 以及OS，未改善患者生存预后。基于以上的研究结果，我们认为准确判断 NACT 疗程数、及时行 IDS 对改善患者的预后至关重要。当肿瘤标志物下降满意度 80%即可以选择手术，可获得满意的肿瘤细胞减灭、病理缓解率以及满意的生存预后;如果肿瘤标志物下降不满意应该考虑肿瘤耐药可能，及早手术，防止过多疗程的化疗影响患者预后。基于本研究结果，我们推荐4 疗程NACT，综合患者的 CA125 下降情况以及影像学检查结615现代医学(Modern Medical Journal)2023 年 4 月，51(4)果，选择合适的 IDS 时机。但本文为回顾性研究，纳入的样本样偏少，可能对研究结果产生偏差，未来将在后续的临床研究中扩大样本量，进一步深入研究。目前卵巢癌的治疗已经进入基因诊断、基因治疗的时代，我们希望通过研究不同疗程数 NACT 对患者预后的影响，进一步从基因层面了解 NACT 耐药的机制，从而探索更有效的方案，进一步改善晚期上皮性卵巢癌患者的近期以及远期预后。参考文献 1ZHAO D，WU L Y，WANG X B，et al ole of neoadjuvantchemothreapy in the management of advanced oarian cancer J Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(6):2369-2373 2葛录倩，孙文洲，赵欣瑶，等 新辅助化疗联合间隔肿瘤细胞减灭术对晚期卵巢癌耐药性和生存时间的影响及耐药影响因素分析 J 实用妇产科杂志，2017，33(1):43-47 3 KAIPIO K，CHEN P，OEING P，et al ALDH1A1-relatedstemness in high-grade serous oravrian cancer is a negativeprognostic indicator but potentially targetable by EGF/mTO-PI3K/aurora kinase inhibitors J J pathol，2020，250(2):159-169 4ZHANG G N，LIU H，HUANG J M，et al TP53 K351Nmutation-associated platinnum resistance after neoadjuvantchemotherapy in patients with advanced ovarian cancerJ Gynecol 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