切应力变化与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂.pdf

文章编号 1007-3949(2009)17-08-0625-04#专家论坛#切应力变化与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂王 贵 学(重庆大学生物工程学院 生物流变科学与技术教育部重点实验室 重庆市血管植入物工程实验室,重庆市 400044)作者简介 王贵学,教授,生物医学工程博士,博士研究生导师,博士后合作导师,1998年 6月毕业于重庆大学生物力学专业,获工学博士学位;曾赴加拿大 Laval大学医学院魁北克生物材料研究所做博士后研究,两次赴美国密苏里-哥伦比亚大学做高级访问研究。现任重庆大学生物工程学院副院长、生物医学工程国家重点学科和/211工程0生物力学与组织工程重点学科及生物流变科学与技术教育部重点实验室年轻学术带头人,/985工程0生物流变学及基因调控新技术研究院副院长兼生物信息与仪器研究中心主任,/111计划0生物力学与组织修复工程学科创新引智基地学术骨干。兼任国家生物产业基地公共实验中心重庆负责人、重庆市血管植入物工程实验室负责人、重庆大学应用生物技术中心负责人。先后受聘为重庆市第二届学科评议组成员,重庆市首届学术技术带头人后备人选,重庆市生物医学工程学会常务理事,中国动脉粥样硬化专业委员会委员,中国生物医学工程学会介入医学工程分会常委,5中国动脉硬化杂志6编委,国际动脉粥样硬化学会会员,国家自然科学基金、科技部/8630高科技计划、支撑计划和国际科技合作计划项目评审专家。长期从事血管生物力学及动脉粥样硬化的血流动力学成因、生物组织修复材料和应用生物技术等领域的研究。先后招收培养博士后 8名,博士研究生 21名,硕士研究生 38名。先后参加或负责承担国家自然科学基金面上和重点项目、国家科技攻关计划重大项目、国家/8630高科技计划项目、国家高技术产业化发展专项、国家转基因生物新品种培育重大专项课题、科技部国际科技合作重点项目、教育部重点项目和重庆市科技攻关计划重大项目、重庆市重大产业化前期关键技术开发项目、重庆市重点高新技术项目等 20多项科研课题;获省部级科技成果二等奖 2项、三等奖 2项;参编或主编出版教材、专著 7部;作为第一发明人申请国家发明专利 15项(其中 7项已获授权)、获授权实用新型专利 2项。在 JournalofBiomechanics、Biorheology、M icrovascularResearch、Colloids and Surfaces B:Biointerfaces、Atherosclerosis Supple ments、Journal of Bio medicalM aterials ResearchPartA、Acta Biomaterialia、科学通报、中国科学、中国生物医学工程学报、中国动脉硬化杂志、生理学报、生物物理学报等国内外知名学术刊物和国际学术会议发表论文 150多篇,被 SCI/EI收录 70篇次。关键词 动脉粥样硬化;切应力;斑块形成;斑块破裂;血管重建摘 要 局部切应力改变与动脉粥样硬化斑块的发生发展密切相关。动脉粥样硬化斑块的形成以及斑块的稳定性是改变动脉粥样硬化斑块安全性的关键环节,核心内容是局部切应力改变可能导致血管扩张性重建和易损斑块的形成和发展。切应力变化可能是血管动脉粥样硬化斑块形成和发展的检测器,对采用恰当的药物或外科手术等方法来调节局部切应力,达到对动脉粥样硬化斑块预防和治疗有重要指导意义。中图分类号 R363文献标识码 A收稿日期 2009-06-10基金项目 科技部国际科技合作重点项目(2004DFA06400),教育部重 点 项 目(104158),重 庆 市 科 技 攻 关 计 划 重 大 项 目(CSTC2006AA5014-3)。动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)斑块是主要发生在大、中等动脉管腔内的慢性炎症与纤维增生性病变。其发病机制有多种学说,最主要的有脂质浸润学说、血栓形成学说、单克隆学说和损伤反应学说。但上述诸学说并不能完全解释为何血管分叉处、血管狭窄处更易形成斑块。自 Caro1指出切应力(切应力是指血液流动时对内皮细胞产生的切线方向的张力。它的大小与血液粘度呈正比,与血管半径呈反比)是动脉粥样硬化斑块形成的重要因素的第一个证据以来已有 40年的历史。现已明确动脉粥样硬化斑块好发于人体动脉系统的某些部位,如腹主动脉,颈动脉,冠状动脉和外周动脉,即动脉血管的分叉处、弯曲处、血管狭窄处这样一些血管几何形状发生急剧变化的部位,学术界称此现象为As病灶定位(localization of atherosclerosis)。这一规律与该部位的解剖学和切应力特点有关,动脉分叉处有一定的角度和走向,对局部的内皮切应力有显著影响,在这些部位,血流受极大干扰而产生流动分离、形成涡漩区,易使层流变为湍流,对管壁冲击力增强,从而损伤血管内膜,有利于有害脂质沉积和血小板聚集,形成动脉粥样硬化斑块。随后的一些实验研究发现,血管壁的切应力减小和增大,血流形态异常(如非层流状态、湍流、边界层流场分离等)均可能与 As有关。1 切应力异常引起动脉粥样硬化斑块形成1.1 切应力对内皮细胞的影响切应力主要通过细胞膜上的受体,胞间连接信号,和基625CN 43-1262/R中国动脉硬化杂志 2009年第 17卷第 8期底粘附斑蛋白等将切应力传导进入细胞 2调控内皮细胞(endothelialcells,EC)基因的表达,调节内皮细胞增殖、迁移、凋亡等生物学行为 3,同时低切应力能诱导内皮细胞氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)的 吸 收,促 进 基 质 金 属 蛋 白 酶(matrix metalloprotease,MM P)、炎性分子、钙化基因、促血管生成因子等促动脉粥样硬化斑块形成的基因和蛋白表达上调,而抑制血管保护因子如一氧化氮(nitric oxide,NO)等的表达 4。低切应力促进内皮细胞低密度脂蛋白的合成、吸收,并增强内皮层的通透性。低切应力激活内皮细胞中固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的表达,而这个 SREBP是调节编码LDL受体、胆固醇和脂肪酸合酶基因表达的转录因子。对高脂血症患者,SREBP使得内皮细胞 LDL吸收和合成上调,同时,活化的 SREBP也能够激活白细胞介素 IL-8,诱导单核细胞的聚集,增加了局部的炎症反应。低切应力可能促使 EC有丝分裂和凋亡增加,进而使得内皮细胞之间间隙加大,即在 EC之间形成小/缺口0,伴随血流在低切应力处的停滞和LDL循环阻滞时间的延长,促进 LDL 大量渗透进入内皮之下,最终使内皮下 LDL聚集。低切应力也能激活内皮细胞核因子 JB(nuclear factor-JB,NF-JB)的表达,进而使得氧化应激增强。并且低切应力增强 NF-JB的活性而抑制内皮一氧化氮 e NOS的表达。部分内皮基因表达上调进而介导 NF-JB的活化。这些包括编码一些粘附分子的基因,例如血管细胞粘附分子(VCAM-1),细胞间粘附分子(ICAM-1)和 E-选择蛋白;趋化因子,如单核细胞趋化因子 MCP-1;和原炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子 TNF-A,白介素 IL-1和干扰素I NF-C。粘附分子在 EC表面大量表达,调节循环系统中的中性粒细胞滚动和粘附,而 MCP-1则增加中性粒细胞,特别是单核细胞迁移进入内膜。1.2 切应力与血管重建1.2.1 切应力决定血管重建方向 血管重建是指血管管腔面积及形态、血管壁结构(特别是管壁厚度及成分)和血管功能的慢性改变。血管壁细胞、胞外基质(extracellularmatrix,ECM)以及脂质浓度和分布均受血液环境的多种因素影响,其中血液流动作用于血管壁的机械刺激参与调节血管壁细胞的结构和功能,也会引起血液中脂质浓度极化以及血管通透性等发生改变。局部低切应力能引起相应部位脂质沉积、炎症反应、ECM 降解。低切应力引起血管壁细胞金属基质蛋白 酶合成 加剧,内 弹力板(internal elastic la m ina,IEL)降解,为血管平滑肌细胞(vascular s mooth muscle cells,VSMC)从中膜进入内膜提供便利。VS MC进入内膜后,在切应力因素作用下的表型会发生改变 5,大量合成 ECM 促使斑块增大,而同时炎症细胞聚集到斑块处分泌大量 MM P降解胶原纤维和弹力纤维等胞外基质,从而引起壁面和内腔的扩张。而血管扩张可能维持甚至加剧局部低切应力环境,进而促进斑块处血管壁组成结构发生改变,引起局部脂质沉积、炎症反应、氧化应激加剧、内弹力板降解。血管向外扩张性重建的结果是维持局部低切应力,甚至使切应力进一步下降,容易形成易损斑块,其可能引起高风险斑块的形成 4,6。特别是在身体有高血脂、高血糖、高血压疾病的情况下,局部低切应力、炎症反应和扩张性重建形成的恶性循环可能使早期动脉损伤转化为高风险的粥样斑块。而大鼠心肌肥厚模型发现高切应力也引起血管扩张性重建,可能是高血压引起周向拉伸应力增加,进而导致中膜增厚和纤维化,并引发血管的扩张性重建 7。1.2.2 切应力参与血管重建的机制 随着对切应力与As的形成和发展关系研究的深入,发现切应力改变将导致动脉粥样硬化斑块脂质跨壁传输的改变8,进而导致循环血液中脂质沉积、血小板聚集,最终引发内膜增生等血管性疾病。并且脂质在血管壁中大量沉积会引起血管结构发生改变,进而引起血管壁力学性质发生改变而引起血管重建。Deng等9,10在数值模拟和离体检测血管内壁表面低密度脂蛋白(lo w density lipoprotein,LDL)浓度分布以及总结前人研究的基础上,提出的 As切应力成因的理论假说能较好地解释 As的病灶定位:致 A s性脂质,如 LDL等在血管内壁表面的浓度会高于本体流中的浓度,产生工程上熟知的浓度极化现象;浓度极化现象的产生,使得在整个人体动脉血管树中,即使有害脂质的本体浓度均一,该类脂质在血管内壁表面上的浓度并不一定是均一的,它将会受到局部血流流场的影响;致 A s脂质的壁面浓度的局部差异是引发动脉粥样硬化斑块病灶定位的一个很重要的因素,它对此病变的影响也许甚于或至少等于壁面切应力。王贵学等 9-11对 LDL在动脉狭窄血管段内的质量传输进行数值模拟和动物实验。结果表明,无论是在定常流还是在脉动流条件下,LDL 都将聚积于血管狭窄处峰口附近的血流分离点,LDL壁面浓度在此处最高。实验数据还表明,在动脉狭窄后的流动分离点处,血管壁的脂质吸收率大大高于狭窄血管段的其它部位。有研究也显示切应力改变能引起脂蛋白浓度分布改变和使血管表面的低密度脂蛋白受体表达改变。因此,流动分离点处脂质吸收率的增加可能是由该区域脂质浓度的局部升高和LDL受体表达上调引起的。切应力作用于血管还引起血管重建关键物质 NO 和MMP表达改变。动脉粥样硬化斑块形成时,斑块上游切应力随斑块增大而增加,刺激血管内皮细胞合成 NO,而斑块下游低切应力使血管内皮 NO合成下降。NO激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶使平滑肌松驰来维持管腔的直径。但NO 表达下调可能导致内皮 功能紊乱和凋亡,引起血管VSMC增生、肥大,导致血管刚度增加 12,血管刚度增加又使得内皮细胞功能继续下降,形成一个恶性循环。MMP是降解 ECM 最重要的酶类,通过降解细胞外基质,使 As斑块由/稳定斑块0向/不稳定斑块0转变,从而诱发斑块破裂,导致急性冠状动脉综合症 ACS发生。切应力介导巨噬细胞在斑块处聚集,分泌致炎因子经 MAPKs途径和转录因子激活促使 MMP(MM P-2和-MMP9)基因表达上调。低切应力也可通过整合素 p38MAPK或 ERK1/2-NF-kappaB两条信号途径引起内皮细胞的 MMP-9的表达剧增 13。NO 也能激活 MMP的表达来促进胶原的降解14。因此,低切应力条件下血管通过调节 NO 的表达和金属基质蛋白酶的表达来促进血管626ISSN 1007-3949 Chin JArterioscler,Vol 17,No 8,2009重塑。分析国外在该领域的研究,起步较早,涉及面广,但总体上看,仍未形成有说服力而系统的可用于临床的结论。已知血管重建在如高血压、糖尿病和冠状动脉闭塞中有着重要作用,但对于能调控切应力与血管重建的结构、功能变化相联系的药物的力学信号感受、转导和分子水平转录、调控研究还十分缺乏。国内很多学者在这方面做了大量的工作,王桂清等 15发现切应力异常是脑血管结构和功能损害的综合反映,是卒中发病最重要的独立危险因素。姜宗来等16发现血流切应力显著降低会在短期内引起血管重建,并且认为 VSMC凋亡和去分化可能是低切应力导致血管重建的早期事件之一。应大君等 17研究发现切应力是内皮细胞组织因子基因表达上调的触发因素之一,切应力激活 TF 与转录因子 Egr21和Sp21介导有关。作者通过硅胶管套环模型也发现切应力是As形成和发展的关键环节 18并且分析国内外的工作总结出血管系统是一个多层次的非线性大系统,在器官、组织、细胞和分子等不同层次上的应力-生长关系可能有不同的规律。并且大部分流体切应力的计算是在简单流动条件的假定下得到的,而实际情况是血管系统中存在大量的分支血管,弯曲血管和变截面血管,在这些血管中特别是在某些局部区域,血流速度剖面远远偏离 Poiseuille分布,并且在血管的分支和弯曲等处,存在分离再附流动区域19,20。2 切应力与动脉粥样硬化斑块破裂2.1 易损性斑块的形成和发展易损性斑块与稳定性斑块的主要区别在于易损性斑块内有大量炎症细胞聚集,S MC含量低,脂质池大,纤维帽薄及胶原纤维含量低。研究发现低切应力是易损性斑块形成的显著刺激因素,并且发现较低的切应力是高危斑块的独立预测因子 21。趋化因子在切应力引起的动脉粥样硬化斑块形成和发展中起重要作用,特别是内皮细胞表达的一种趋化因子 Fractalkine是易损斑块形成的关键趋化因子22。低切应力导致了内皮细胞的凋亡,也增加了内皮细胞跟炎症细胞黏附分子 VCAM-1和 ICAM-1的表达,同时降低了炎症细胞在内皮层上的滚动速度。氧化型低密度脂蛋白和低切应力均能激活整合素 23促使内皮细胞捕获单核细胞,随后单核细胞分化为巨噬细胞并促进动脉粥样硬化斑块的形成,并且巨噬细胞的大量存在也是血管组织强度下降演变为易损斑块的主要原因。随着斑块的形成和发展并向内腔扩张,狭窄血管近心端将形成高切应力区域,高切应力可能通过抗炎性反应使得内皮层增厚,抑制平滑肌细胞的增殖,促进平滑肌细胞的凋亡,MM P大量表达,进而大量降解 ECM,氧化型低密度脂蛋白、泡状巨噬细胞及 MMP聚集 24。高切应力使得 MM P聚集的原因可能是内皮层大量分泌 P lasm in的聚集 25(一种巨噬细胞分泌特定金属基质蛋白酶前体蛋白的强特异激活剂)。斑块上游高切应力区域易形成具薄纤维帽结构的易破裂斑块。高切应力能够促进内皮细胞和血小板表达上调,从而促进动脉粥样硬化斑块的发展26。长时间高应力作用会削弱斑块机械强度致使纤维帽损伤,诱导内皮表达单核细胞趋化蛋白-1,促进单核细胞粘附和浸润,最终导致斑块的不稳定。国内在切应力对斑块破裂的研究主要集中在临床数据的收集和整理,包括动脉粥样硬化斑块内血管新生的密度和表达的分布等。有作者研究了血管狭窄段的生物力学特性,并从蛋白和基因水平探讨兔高脂血症动脉粥样硬化斑块模型中斑块处趋化因子包括 I L-8、MCP-1和 Fractalkine表达的变化规律;并阐述趋化因子在 As中的作用。2.2 斑块破裂的力学机制在阐明了易损斑块的发展后,大量的研究关注斑块破裂的具体位置和破裂的力学机制,临床表明斑块破裂发生在斑块两肩的几率比发生在斑块中心的几率高得多,并且易损斑块局部切应力的改变并不明显,而斑块两肩的张应力显著增加,易损斑块的周向应力与稳定性斑块有高度相关性,斑块的破裂区与应力集中区高度吻合,除了对斑块横断面形态特征的研究外,通过尸检以及临床病理学对斑块沿动脉纵向分布特征的研究显示,斑块破裂主要发生在血管狭窄部位的上游区域 27。高切应力的斑块上游,血管损伤处血压降低,单轴张应力增加,压力急剧降低可能使得斑块急剧变形,同时产生一个明显的单轴应变。数值模拟结果显示加载在斑块纤维帽上的张应力将高达 134 kPa,远远超出了纤维帽的破裂应力(非溃 疡性斑块为 75 kPa 溃疡性斑 块仅为 20kPa)28。而在 75%的血管狭窄部位,因斑块上游壁面切应力比血液周期性搏动产生的张应力小得多,所以狭窄血管前端增加的张应力可能是纤维帽破裂的重要原因 29。但是尽管切应力的绝对值不足以直接破坏纤维帽结构,但局部切应力升高可能是纤维帽破裂的初发因素30。所以,当细胞外脂质池超过管壁的 45%时,纤维帽上将形成一个应力集中区,在这个区域里若胶原含量减少且富含巨噬细胞时,纤维帽极易破裂。3 切应力对临床动脉粥样硬化治疗的指导意义动脉粥样硬化斑块形成和发展与切应力直接相关,但是动脉粥样硬化斑块的研究目前对血管本身的力学生物学特性的研究与切应力特性处于脱节的阶段,在动脉粥样硬化斑块的力学机制的研究过程中,以往把主要精力集中在切应力的研究上,对血管本身的力学性质及血管的特性关注较少,血管壁的组成成分及其力学特性对血管细胞的增殖和分化具有相当重要的意义。特别是在研究斑块破裂方面血管壁的厚度、弹性模量等是斑块破裂引发血栓不容忽视的因素。目前动脉粥样硬化斑块的治疗主要是药物治疗和介入治疗,不论是药物治疗还是支架介入治疗在一定程度上均可能通过改变血管的力环境来达到治疗或者是抑制动脉粥样硬化斑块的目的。临床上使用的其他通过降低狭窄程度和降脂药物也直接或间接地通过改变血管的力学微环境或改变了斑块的组成成分来达到治疗目的。因此,今后重点在于采用多种离体和在体的实验模型,模拟多种力、复杂流动对斑块稳定性的影响。加强动脉斑块的力学环境的基础和627CN 43-1262/R中国动脉硬化杂志 2009年第 17卷第 8期临床研究是一项长期和艰巨的任务,研究者只有充分地了解斑块形成和破裂的机制,才能更好地服务于临床。总之,从切应力角度研究动脉粥样硬化斑块的形成和发展是一个重大的机遇,同时也面临着严峻的挑战。挑战主要来自两个方面,一是认识层面,二是来自于技术层面。正如R ichter31的一篇评述给予广大研究者启发:心脏病学与流动密切有关;心血管系统的作用就是驱动、控制和维持血液输送到身体的各个部位。今后的研究应该进一步集中注意力在更具普遍性的问题上,以便研究者能重新认识到心脏病学确实是关于最优化流动的学问。研究者要时刻铭记心血管系统就是个流动系统,局部的切应力发生改变,会导致整个心血管系统切应力发生改变。在使用药物治疗、介入治疗等手段时,不仅改变了局部的切应力,对整个心血管系统的切应力也是一个改变。参考文献 1 Caro CG,Fitz-Gerald J M,Schroter RC.Arterialwall shear and distribu-tion of early atheroma in man J.Nature,1969,223(5 211):1 159-160.2 Davies PF.Hemodynam ic shear stress and the endothelium in cardiovascu-lar pathophysiology J.NatClin P ractCard iovascM ed,2009,6(1):16-26.3 杨永宗.5动脉粥样硬化性心血管病基础与临床6M.北京:科学出版社,2004;537-551.4 ChatzizisisYS,Coskun AU,JonasM,et a.l Role of endothelial shearstress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular re mode-ling:molecular,cellular,and vascular behavior J.JAm CollCardiol,2007,49(25):2 379-393.5 Bentzon JF,W eileC,Sondergaard CS,et a.l Smooth muscle cells in ath-erosclerosis originate from the localvesselwall and not circu lating progenitorcells in ApoE knockoutm ice J.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(12):2 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