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药剂学概论笔记
绪论：
药剂学(Pharmaceutics)：研究剂型和制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用科学，研究的对象是药物剂型和药物制剂，为疾病的治疗和预防提供安全、有效、质量可控的药品。
剂型(Dosage forms)：为满足疾病诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，如片剂、胶囊、注射剂、软膏剂等。
制剂（preparations）：按照一定的剂型要求制成的最终供用药对象使用的药品，如阿司匹林片。
剂型的分类与重要性：
1.药物剂型按给药途径分类
n 经胃肠道给药剂型：
¡ 口服制剂，包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等
n 非胃肠道给药剂型：
¡ 注射给药剂型：静脉、肌肉、皮下等多种途径注射剂
¡ 呼吸道给药剂型：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等
¡ 皮肤给药剂型：外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等
¡ 黏膜给药剂型：滴眼剂、滴鼻剂、眼膏剂、舌下片剂等
¡ 腔道给药剂型：栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂等
2.药物剂型按形态分类
n 液体剂型：溶液剂、注射剂、洗剂、搽剂等
n 气体剂型：气雾剂、喷雾剂等
n 固体剂型：散剂、丸剂、片剂、膜剂等
n 半固体剂型：软膏剂、凝胶剂、栓剂、糊剂等
3.药物剂型按分散系统分类
n 溶液型：分子分散
n 胶体溶液型：1－100nm细微粒子
n 乳剂型：>100nm乳滴
n 混悬型：>500nm微粒
n 气体分散型
n 固体分散型
剂型和制剂的重要性：
剂型和制剂是传递药物的载体，药物必须制成适宜的剂型供临床使用，合理的剂型能够提高患者的顺应性，更好地发挥药物的疗效：
剂型可以改变药物作用的性质，同一药物制成不同剂型，作用和用途可能完全不同；
剂型能调节药物作用速度，可以根据临床需要，将药物制成不同的剂型；
改变剂型可降低或消除药物的毒副作用，肠溶片可减轻药物对胃肠道的刺激；
某些剂型有定位靶向作用，如脂质体，结肠定位释药系统；
改善药物的稳定性，青霉素G口服易被胃酸破坏，溶液不稳定—制成注射用粉针剂；
剂型的理化特性直接影响药效，剂型中药物粒子的大小和药物的释放速度。

n 药剂学研究需要充分了解药物的理化性质、药理和药效特点
¡ 多肽蛋白类药物易被酶解、不易吸收——注射剂
¡ 红霉素在胃酸中分解而且刺激性大——肠溶制剂
n 必须掌握药物的体内转运过程和转运机制
¡ 链霉素在胃肠道不吸收——注射剂
¡ 扑热息痛肝脏首过效应严重——栓剂
药剂学的科学体系：
工业药剂学（核心内容），物理药剂学（理论基础），药用高分子材料学，生物药剂学，药动学，临床药学
药剂学的研究内容：
1基本理论的创建：如化学动力学，溶解和成型理论在制剂设计中的运用；
2生产技术的创新：药剂学的核心内容是设计药物制剂的处方及制备工艺，以及推广高效率的生产技术，如微粉化技术，固体分散体技术等
3新制剂、新剂型的研究开发：药剂学的主要任务，目的是降低药物的毒副作用、提高临床治疗效果、增加稳定性。发展方向：三小：剂量小、毒性小、副作用小；三效：高效、速效、长效；三定：定量、定时、定位
4新辅料、新机械的研究开发
5中药剂型的整理、研究及创新
药剂学的主要任务：
研究开发新辅料、新技术、新机械；研究开发新剂型与新制剂；药品的质量控制。
药物传递系统(drug delivery systems, DDS)：
缓释，控释制剂；靶向制剂；药物的经皮传递系统；生物技术药物制剂；粘膜给药系统。
缓释和控释系统(sustained-release and controlled-release systems)：
用药后能在长时间类持续释放药物以达到长效作用的制剂，可控制药物的释放速度，释药部位和释药时间，如结肠定位给药系统和脉冲给药系统
经皮给药系统（transdermal drug delivery systems）：
通过皮肤贴敷给药达到体内长时间稳定有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释系统，具有血药浓度平缓，比较安全和没有肝脏首过效应的特点，但一般药物吸收有限，很难达到有效治疗浓度，因此应选择适宜的药物，吸收促进方法和制备技术
靶向给药系统(targeting drug delivery systems)
经由血管注射给药，利用脂质体、微囊或微球等载体将药物有目的地传递至某特定组织或部位的系统。
液体制剂
液体制剂：药物分散在适宜的液体分散介质中制成的液态制剂，可供内服或外用。
按分散情况可分为：均相与非均相液体制剂；均相分散体系——溶液（低分子溶液（真溶液） ，高分子溶液（胶体溶液）；非均相分散体系 ——溶胶、混悬液、乳浊液
按分散相大小分类：分子分散系：粒径<1nm；胶体分散系：粒径1-100nm；粗分散系：粒径>100nm

液体制剂特点：
优点：
¡ 分散度大，吸收快，起效迅速
¡ 对胃肠道刺激性大的药物，制成液体制剂可减少刺激性
¡ 便于分剂量，易于服用，尤适于小儿与老年患者
¡ 适合于多种给药途径，如注射、内服、外用
缺点：
¡ 化学性质不稳定；
¡ 贮存、携带不方便；
¡ 非均相液体制剂存在不稳定性；
¡ 水性制剂易霉败，非水溶剂有不良药理作用。
质量要求：
n 剂量准确、稳定、无刺激性，具一定防腐能力
n 口服具有良好的味道和口感，分散介质以水为最佳
n 均相制剂外观澄明、均匀
n 非均相制剂分散相粒子小而均匀
溶剂的基本要求：
n 对药物具有较好的溶解性和分散性
n 化学性质稳定
n 不影响药效和含量测定
n 安全无毒、无刺激性、无不适的臭味
根据“相似者相溶”规律选择溶剂。
常用溶剂：
n 极性溶剂：
¡ 水（首选）：广泛应用，能溶解大多数无机盐类和极性大的有机药物；易霉变
¡ 乙醇：20%以上有防腐作用，有生理活性
¡ 丙二醇：可供内服和肌肉注射，有吸收促进作用，药用1,2-丙二醇，在皮肤和粘膜有一定促渗作用
¡ 甘油：供内服或外用、30%以上有防腐作用
¡ 聚乙二醇（Polyethylene glycol, PEG） 与水互溶，稳定易水解药物，保湿作用
¡ 二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)：万能溶剂、促进药物吸收，有轻度刺激
n 非极性溶剂
¡ 脂肪油：如植物油，易酸败、皂化、多用于外用制剂，受碱性药物影响
¡ 液体石蜡：供口服和外用，胃肠道不分解也不吸收，润肠通便，可与非极性互溶，溶解生物碱挥发油
¡ 乙酸乙酯：供外用，在空气中易氧化，变色，故常加入抗氧化剂
溶解度(solubility)指在一定温度下，在一定量的溶剂中形成饱和溶液所溶解的溶质量。
影响溶解度的因素：
分子的结构和功能（相似相容），药物的多晶型影响，温度，PH，粒子大小，同粒子效应
溶解速度(dissolution rate)指单位时间内溶解溶质的量
增加溶解度的方法：
给药物接上水溶性或脂溶性基团；制成盐类；应用潜溶剂；加入助溶剂；使用增溶剂
潜溶剂：在混合溶剂中，各种溶剂在某一比例时，药物溶解度比在各种单一溶剂中的溶解度都大，出现极大值，该现象称为潜溶（cosolvency），该混合溶剂称为潜溶剂（cosolvent）
常用于与水组成潜溶剂的溶媒有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）300或400
助溶剂：加入另外一种物质时，由于形成络合物、复合物或可溶性盐等，使难溶性药物溶解度增大，称为助溶，加入的第三种物质称为助溶剂。如咖啡因→苯甲酸钠咖啡因；茶碱→氨茶碱
举例：一些有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等；酰胺化合物：尿素、烟酰胺等
增溶剂：难溶性药物水溶液中加入表面活性剂，使药物溶解度增大。增溶剂的最适HLB值为15-18
增溶原理：具有亲水亲油两种基团，可在固/液，或液/液界面定向排列，降低两相间界面张力或表面张力；表面活性剂在溶液中到达一定浓度，会形成胶束（micelle），增加药物溶解度。
非极性药物的增溶：溶解在胶束的烃核内部；半极性药物的增溶：非极性部分插入胶束的非极性中心区，极性部分插入到亲水区，定向排列，极性药物的增溶：安全分布在胶束的栅栏层（亲水基之间）中
液体制剂常用附加剂：
n 增溶剂,助溶剂,潜溶剂—增加药物溶解度
n 防腐剂
n 矫味剂
n 着色剂
n 抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等其它附加剂—增加药物与制剂的稳定性
口服药品1g或1ml不得检出大肠杆菌,不得检出活螨；液体制剂1毫升含菌数不得超过100个，霉菌和酵母菌数不超过100个；外用药品1g或 1ml不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。
常用的防腐剂：
n 苯甲酸和苯甲酸钠——有效防腐，防发酵能力强，与尼泊金类合用效果好
¡ 苯甲酸 防腐作用靠未解离的分子，离子几乎无防腐作用，pH值对苯甲酸抑菌作用影响大，降低pH有利。最适pH为4
¡ 苯甲酸钠 水中溶解度大于苯甲酸，酸性溶液中作用好，pH超过5，作用明显降低，用量应增大(不少于0.5％)
n 对羟基苯甲酸酯类（羟苯烷基酯类，尼泊金类） ，本身有协同作用
¡ 化学性质稳定，防腐作用优良
¡ 酸性、中性溶液中均有效，酸性溶液中作用强，微碱性溶液中作用减弱
¡ 抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度减小（如羟基甲酯，乙酯等）
n 乙醇
¡ 含乙醇20％的制剂即具有防腐作用，中性或碱性溶液，含醇量需25％以上
n 季铵盐类
¡ 苯扎氯铵（洁尔灭）
¡ 苯扎溴铵（新洁尔灭）阳离子性表面活性剂，低温时形成腊状固体，易潮解，无刺激性
n 山梨酸
¡ 对霉菌、酵母菌抑制力好
¡ 防腐作用基于未解离分子，酸性水溶液中作用好，pH4.5最适宜

溶液型液体制剂：
小分子药物分散在溶剂中制成均匀分散，外观均匀澄清的液体制剂，可口服，也可外用
溶液剂(solution)：药物（指低分子药物）溶解于溶剂中制成的澄明液体制剂，溶质为不挥发性药物，溶剂多为水，也有用醇或油作溶剂，根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。
溶液剂制备方法：
1溶解法：一般程序为称量→溶解（1/2~1/3溶剂）→过滤→再加溶剂使成足量，搅匀→质量检查→包装。有助溶效果的溶剂可以先加入，适宜较稳定的药物的配制
2稀释法：将某些药物预先配制成浓溶液，临用前稀释至需要浓度。注意挥发性药物的浓溶液会挥发损失，易氧化药物可先将溶剂冷却后再溶解药物。
芳香水剂(aromatic waters)：芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和水溶液，亦可用水与乙醇的混合溶剂制成浓芳香水剂。制法因原料不同而异：化学药物和纯净挥发油用溶解法或稀释法；含挥发油的植物药材多用蒸馏法；多作为矫味剂
糖浆剂(syrups)：含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，糖浆剂含蔗糖量应不低于65％。蔗糖为营养物质，易染菌、进而发生酸败、变质；高浓度蔗糖含量近饱和，渗透压大，可抑制微生物生长繁殖，有防腐能力；蔗糖浓度较低时，应加入防腐剂。分类：矫味糖浆：单糖浆、陈皮糖浆；药用糖浆：止咳糖浆

分散体系中分散相大小与特征
液体类型
微粒大小
(nm)
特 征
低分子溶液剂
<1
以小分子或离子状态分散，
均相澄明溶液，体系稳定
高分子溶液剂
1～100
高分子化合物以分子状态分散，
均相溶液，体系稳定
溶胶剂
1～100
以多分子聚集体分散，
非均相体系，热力学不稳定
乳剂
>100
以小液滴状态分散，
非均相体系，热力学和动力学不稳定
混悬剂
>500
以固体微粒状态分散，
非均相体系，热力学和动力学不稳定

胶体溶液及其制剂
胶体分散体系包括高分子溶液和溶胶，分散相质点大小均在1～100nm
亲水胶（高分子溶液）：均相分散体系；稳定体系，不需加稳定剂；粘度与渗透压大；分散相与分散介质之间有亲和力；Tyndall效应不明显；小量电解质无反应，大量时能引起盐析；易形成凝胶
疏水胶（溶胶）：多相分散体系；不稳定体系，需加稳定剂；粘度与渗透压小；分散相与分散介质之间没有亲和力；Tyndall 效应明显；小量电解质即可引起沉淀；易发生聚集沉淀。
高分子溶液的结构和性质：
1牢固的水化膜 稳定的主要因素
分子中含有大量亲水基团（如－COOH，－OH，－NH4等极性基团），能发生水化作用，在分子周围形成牢固的水化膜，阻止质点相互聚集；少量电解质不会发生聚集；大量电解质或脱水剂(乙醇,丙酮等)破坏水化膜，发生沉淀
2荷电性 稳定的另一主要因素
3蛋白质的等电点，另外还有较高的渗透压，凝胶型和触变性，动力学不稳定和热力学稳定体系
高分子溶液的稳定性：
n 盐析 高分子溶液中加入大量电解质后,由于电解质强烈的水化作用，破坏了高分子的水化膜，使高分子发生沉淀
n 脱水 加入脱水剂(乙醇,丙酮等)能破坏水化膜，发生聚集
n 复凝聚 带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。
¡ pH4.5 明胶带正电，阿拉伯胶带负电
高分子溶液的制备：
胶溶 形成高分子溶液的过程称为胶溶
溶解过程：有限溶胀→无限溶胀→溶解，易将胶体粉末撒于水面上另其充分吸水自然膨胀而胶凝，如直接把水加到粉末上，则往往粘结成团，难制成高分子溶液，有的高分子溶液有限溶胀非常缓慢，需要加热来加速溶解，如明胶及琼脂
有限溶胀 表面亲水基团发生水化，体积膨胀，形成水化膜，不可搅拌
无限溶胀 水分子继续向内渗入, 进一步溶胀，可以搅拌
溶解 完全分散在水中形成高分子溶液

溶胶(Sol)：
由固体药物微细粒子（多分子聚集体）分散在液体分散介质中形成的胶体分散体系，质点小，分散度大，具强烈布朗运动，热力学不稳定体系，易发生聚集，聚集后可能形成沉淀。
溶胶的结构：
1具有双电层结构 固体微粒自身解离或吸附溶液中的离子而带有电荷，这些电荷再吸引带相反电荷的离子，在微粒表面形成吸附层和扩散层
2具有电动电位（ζ电位） 吸附层与扩散层带有相反的电荷，当胶核运动时，二者之间产生电位差。ζ电位高低与稳定性有关
3具有水化膜 胶粒外形成水化膜
溶胶的稳定性：
电解质作用 过量的电解质可使扩散层变薄，ζ电位降低，胶粒易合并聚集
高分子化合物的保护作用 溶胶中加入亲水性高分子，可吸附在溶胶粒子表面形成保护层，使胶粒不易聚集，提高了溶胶稳定性。这种胶体称为保护胶体。
混悬型液体制剂（suspensions)
难溶性固体药物以较胶粒大的微粒分散在液体介质中形成的非均相分散体系
分散相微粒一般在0.1μm～10μm之间，也可达50μm，干粉形式，临用时加水分散
下列情况可考虑制成混悬剂：
n 要求的剂量超过了溶解度不能以溶液剂给药
n 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用
n 两种溶液混合时溶解度降低的药物
n 为了产生长效作用或提高在水溶液中稳定性的药物
n 掩盖口服药物的不良味道
不宜制成混悬剂的药物
n 毒剧药
n 剂量小的药物
混悬剂的质量要求：
n 符合一般液体制剂的质量要求
n 颗粒应细腻均匀，颗粒大小符合给药途径的要求
n 微粒不应迅速沉降，沉降后不应结成饼状，经振摇能迅速再均匀分散
混悬剂的稳定性：
n 化学稳定性 取决于主药性质
n 物理稳定性 既是热力学不稳定体系，又是动力学不稳定体系
n 处方设计应考虑微粒沉降与聚集
减小粒度r（最有效）；增加介质粘度η ；调节介质密度以降低（ ρ1－ρ2）
混悬微粒的荷电与水化：混悬微粒表面的电荷与介质中的反离子之间可构成双电层，产生ζ电位，微粒周围形成水化膜，微粒的电荷与水化膜均能阻碍微粒的合并；加入电解质时，ζ电位与水化膜发生改变，稳定性受到影响，疏水性药物对电解质更敏感。
絮凝：向混悬剂中加入适当电解质，使ζ电位降低到一定程度（一般在20~25mV)，混悬颗粒变成疏松的絮状聚集体沉降，这一过程称为絮凝，絮凝沉淀物振摇后容易再分散成为均匀混悬液。
混悬剂中的稳定剂：
混悬剂属于不稳定的分散体系，为保持其稳定，需加入各种稳定剂；稳定剂主要起润湿、助悬或絮凝的作用
润湿剂(wetters)：疏水性药物配制混悬剂时，必须加入润湿剂；润湿剂应具有表面活性的作用，能被吸附在微粒表面，增加其亲水性。
常用的润湿剂：HLB值介于7～11的表面活性剂，如吐温、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆等
助悬剂（suspending agent)：能够增加混悬剂中分散介质的粘度，降低药物微粒的沉降速度；能够吸附在微粒表面形成保护膜，防止微粒聚集或结晶的转型；有些助悬剂能够使混悬剂具有触变性；静置后，形成凝胶，不易沉降。振摇时可以从凝胶转为溶胶，容易倾倒；
常用的助悬剂：
低分子助悬剂：糖浆,甘油 (供外用)
高分子助悬剂：天然：阿拉伯胶,西黄耆胶,琼脂；合成或半合成：纤维素衍生物如甲基纤维素(MC),羧甲基纤维素钠(CMC-Na),卡波姆、聚维酮(PVP)
硅酸盐类：胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土
触变胶：单硬脂酸铝植物油溶液
絮凝剂：同一电解质因用量不同，可以起絮凝作用，也可起反絮凝作用；常用絮凝剂主要有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、一些氯化物（三氯化铝）
制备方法：
分散法：
亲水性药物（如氧化锌）药物干磨至一定程度→加水或与水极性相近的分散介质→研磨至适宜分散度→加入其余液体至全量
疏水性药物（如硫磺） 先将药物加润湿剂研磨→其它液体研磨→ 加水稀释至全量
物理凝聚法：通过溶剂转换使药物析出细小的结晶
混悬剂的质量评价方法：
微粒大小及其分布，显微镜法、库尔特计数法、光散射法等
沉降容积比和絮凝度测定，沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比
重新分散性和ζ电位测定
乳剂
指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。
由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成，为热力学不稳定性，需加入乳化剂
乳剂的分类
按形成过程：水包油（O/W)型 ；油包水（W/O)型 ；复乳W/O/W ；O/W/O
按乳粒大小：
(1)普通乳(emulsion)　—1~100mm； 乳白色不透明液体。
(2)亚微乳 (Submicroemulsion) —　0.1~1.0mm ； 常作胃肠外给药载体，静注乳剂(0.25~ 0.4 mm )
(3)纳米乳（nanoemulsion)　—　 ≤100nm ；光线可透过乳剂而不折射，肉眼可见为透明液体，可称纳米乳或微乳（microemulsions）
乳剂的特点：
n 液滴分散度大，吸收快，起效迅速
n 剂量准确，使用方便
n 可掩盖药物不良臭味
n 外用乳剂可改善对皮肤、黏膜渗透性，减少刺激性
n 静脉注射乳剂分布快，药效高，有靶向性
n 静脉营养乳剂可作为高能营养输液
决定乳剂类型的因素：
n 乳化剂的种类
n 两相的比例（相体积比或相体积分数)
理论上，分散相的最大体积分数为75％ 实际上， 一般为25％～50％，过大过小，均不稳定
乳化剂（emulsifying agent，emulsifier）能显著降低油/水两相之间的界面张力，并在分散相液滴表面形成牢固乳化膜
乳化剂的分类：
n 表面活性剂类 分子中有较强的亲水/亲油基，在乳滴周围形成单分子层乳化膜
n 高分子溶液 主要来自天然动植物及纤维素衍生物，形成多分子膜
n 固体粉末 一些不溶性固体粉末，能被吸附在油水界面形成乳化膜
离子型表面活性剂类：
n 高级脂肪酸盐类
¡ O/W型如硬脂酸钠（钾）
¡ W/O型如硬脂酸钙
¡ 十二烷基硫酸钠：常与鲸蜡醇合用
n 磷脂 乳化能力强，用量少，形成O/W型乳剂；可内服或外用，纯品可作注射用
非离子型表面活性剂：
最常用，不解离，不易受电解质和溶液pH值影响，配合使用可得到不同HLB；司盘类（spans) HLB3～8，W/O型乳化剂；吐温类（tweens) HLB值8～16，O/W型乳化剂；其它：泊洛沙姆（poloxamer）
高分子溶液：
种类多，亲水性强，一般为O/W型乳化剂，在乳滴周围形成多分子乳化膜。
常用品种：
明胶 O/W型乳化剂，形成的乳化膜因pH值变化而带不同电荷，易受溶液电解质或pH影响产生凝聚作用
阿拉伯胶 常与西黄耆胶、琼脂合用，阿拉伯胶适宜乳化植物油或挥发油，可用于内服。
西黄耆胶 O/W型乳化剂，乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合用，增加乳剂的粘度
固体粉末：
一些能够被油水两相润湿的不溶性固体微粒，可吸附在两相界面形成乳化膜，防止分散相液滴接触合并。
常用品种：
o/w型：易被水润湿者，如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土
w/o型：易被油润湿者，如氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁
应根据乳剂的使用目的、药物性质、处方组成、乳剂类型、制备方法等因素综合考虑选择乳化剂
乳剂的稳定性：
分层（乳析）：乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。
产生原因：分散相和分散介质之间的密度差造成。可逆性
絮凝：分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。可逆性
产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。
转相：某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。
合并与破裂：乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。
酸败：乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等，导致酸败、发霉、变质的现象。添加防腐剂可改善
乳剂的制备：
油中乳化法；水中乳化法；机械法；纳米乳的制备（含有大量乳化剂HLB值介于15～18）；复乳的制备
灭菌与杀菌
哪些给药途径的制剂需要进行灭菌或无菌操作：直接注射到体内；直接接触创面；直接接触黏膜
灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
无菌制剂：指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
防腐（antisepsis）：指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖。
消毒（disinfection）：指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物。
灭菌制剂与无菌制剂的种类：
注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针
眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂
植入型制剂：埋植型的缓释制剂（如可生物降解微球）和给药装置
创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏和气雾剂
手术用制剂：止血海绵
灭菌与无菌技术：
物理灭菌法：利用蛋白质与核酸遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线辐照和过滤的方法，杀灭或除去微生物。
化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。
无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
常见的灭菌方法：
干热灭菌法：用高温干热空气灭菌
适用范围：耐高温的玻璃和金属制品；湿气不易穿透的油脂类：如油性软膏基质、注射用油等；耐高温的粉末状化学药品
不适用于：橡胶、塑料；大部分药品，具有热穿透力差，需长时间加热的特点
湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。具有穿透力强，灭菌效率高，最常用的优点
可以分为：热压灭菌；流通蒸汽灭菌；煮沸灭菌；低温间歇灭菌
影响湿热灭菌的主要因素
微生物的种类与数量：耐热、耐压的次序为芽孢>繁殖体>衰老体；蒸汽性质：应采用饱和蒸汽；药品性质和灭菌时间：必须考虑药品的稳定性，在保证灭菌效果的前提下，尽量降低灭菌温度和缩短灭菌时间；介质pH和有无营养物质
热压灭菌法：用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法，具有灭菌效果好，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢的优点
适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂；玻璃容器、金属容器、瓷器；橡胶塞、滤膜、过滤器（灭菌效果最好的一种灭菌方法）
流通蒸汽灭菌法：在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。消毒和不耐高热制剂的灭菌，但不能保证杀灭所有的芽孢。
煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌效果差，必要时可加入适量的抑菌剂
低温间歇灭菌法：将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。灭菌效率低、效果差
过滤灭菌法：采用过滤法除去微生物的方法。适用于对热不稳定的药物溶液、水等物品的灭菌。灭菌条件：0.22µm或0.3µm微孔滤膜滤器和G6号垂熔玻璃滤器，在无菌条件下操作
其他的还有：
辐射灭菌法，紫外线灭菌法，化学灭菌法；气体灭菌法；杀菌剂；药液灭菌法
无菌操作法：指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂和创伤制剂的制备，按无菌操作法制备的产品可再进行灭菌。
冷冻干燥（Lyophilization）是把含有大量水分的物料预先进行降温，使其在冰点以下冻结成固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气的形式除去，从而得到干燥产品的一种技术（经过恒压降温，恒温降压，恒压升温过程）

注射剂
注射剂的分类
¡ 溶液型：包括水溶液和油溶液，如干扰素γ-1b 注射液和促红细胞生成素注射液
¡ 混悬型：难溶于水或要求延长药效的药物，如鱼精蛋白胰岛素和乙型肝炎疫苗
¡ 乳剂型：不溶于水的药物，如环孢素亚微乳
¡ 注射用无菌粉末：以固体状态存在，临用前配制成溶液，如重组人生长激素（rhGH）、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素(IL-2) 冻干粉针等
注射剂的给药途径：
n 皮内注射（ID）：剂量<0.2ml，常用于过敏性试验或疾病诊断
n 皮下注射（SC）：1～2ml，主要为水溶液，吸收相对较慢
n 肌肉注射（IM）：1～5ml，油溶液、混悬液和乳浊液，吸收相对较慢
n 静脉注射（IV）：几毫升至几千毫升，主要为水溶液和<1µm的乳浊液
n 其他注射途径：脊椎腔、动脉、心内、关节内、滑膜腔内注射等
注射剂的优点：
n 药效迅速、作用可靠：吸收快，作用迅速；静脉给药适用于抢救危重病人；剂量准确，不受消化系统及食物影响
n 可用于不宜口服给药的患者：昏迷、抽搐、惊厥状态的病人；消化系统障碍的患者
n 可用于不宜口服的药物：特别适合酶、多肽和蛋白质等生物技术药物；不易被胃肠道吸收；易被消化液破坏
n 可发挥局部治疗作用：如局麻药
注射剂的缺点：
n 使用不方便且给药时造成肌体损伤：需要开发长效注射剂以降低给药频率；应根据医嘱由技术熟练的人注射
n 质量要求高，生产过程复杂，成本和价格高：直接入血，质量要求高；需对注射剂及其容器进行严格的灭菌
注射剂的质量要求：
n 无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢
n 无热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质称为热原（pyrogen）；含有热原的注射液注入体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。
n 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物

n 安全性：不得有组织刺激性或发生毒性反应
n 渗透压：与血浆的渗透压相等或接近
n pH：与血液相等或接近，一般控制在4～9的范围内
n 稳定性：具有必要的物理和化学稳定性
n 降压物质：不得含有引起血压异常下降的物质
注射剂的处方组成：
n 注射用原料：必须采用注射用原料；必须符合药典或国家药品质量标准
n 注射用水
n 纯化水：作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
n 注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。可配制注射剂。
n 灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水。主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
n 注射用油：油性注射剂只能供肌肉注射。易氧化，可考虑加入抗氧剂。
n 植物油：由植物的种子或果实中提炼制得。
n 芝麻油：比较稳定，是最适合的注射用油
n 花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油等
n 油酸乙酯；苯甲酸苄酯
n 注射用非水溶剂：注射剂中可加入少量能够与水混溶的溶剂，以增加药物的溶解度或稳定性。
¡ 乙醇：浓度超过10%可能会有溶血作用或疼痛感。如氢化可的松注射液中含有一定量的乙醇。
¡ 丙二醇：溶解范围较广，常用量为10%~60%，可供静注或肌注。有局部刺激性。如苯妥英钠注射液中含40%丙二醇。
¡ 聚乙二醇：常用规格为PEG400。如塞替派注射液以PEG400为溶剂。
¡ 甘油：黏度和刺激性较大，常用浓度1%~50%，大剂量会导致惊厥、麻痹、溶血。常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂。
n 普鲁卡因注射液的溶剂含95%乙醇20%、甘油20%、注射用水60%。
n 重组人生长激素冻干粉针临用前用含0.3%甲酚和1.7%甘油的溶液溶解。
n 注射剂中的主要附加剂：除主药和溶剂外的其他物质
附加剂的作用及分类
¡ 调节pH和渗透压 pH和渗透压调节剂
¡ 增加药物的理化稳定性 稳定剂
¡ 增加药物的溶解度 增溶剂
¡ 抑制微生物生长 抑菌剂
¡ 减轻疼痛或对组织的刺激性 局麻剂
¡ 防止药物或油性溶剂氧化 抗氧剂
注射剂的等渗与等张调节：
¡ 渗透压：溶剂通过半透膜从低浓度一侧向高浓度一侧转移所产生的压力。
¡ 等渗溶液（isoosmotic solution）：指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
n 0.9%的氯化钠溶液、5%的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液
¡ 等张溶液（isotonic solution）：指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
不同给药途径肌体能够耐受的渗透压范围
¡ 肌肉注射：浓度为0.45%~2.7%的氯化钠溶液
¡ 静脉注射：尽量调节至等渗；渗透压低于0.45%氯化钠溶液将发生溶血；注入高渗溶液导致红细胞萎缩
¡ 脊髓腔内注射：必须调节等渗
调节渗透压的方法
¡ 冰点降低数据法
¡ 氯化钠等渗当量法

冰点降低数据法的原理：血浆的冰点值为-0.52℃。任何溶液，如果其冰点降低到-0.52℃即与血浆等渗。
计算公式：
W：配制等渗溶液需加入渗透压调节剂的百分含量
a：药物溶液的冰点下降度数
b：浓度为1%的渗透压调节剂溶液的冰点下降度数
氯化钠等渗当量法的原理：
若已知与1g药物呈等渗的氯化钠质量（氯化钠等渗当量），即可求算调节其溶液等渗所需氯化钠的用量
等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在设计注射剂时，为了安全用药，应进行溶血试验。
注射剂的制备：
注射剂的制备工艺流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四部分组成
热原：
热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），主要成分是脂多糖。（还有蛋白质和磷脂组成）；大多数细菌、霉菌甚至病毒都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌。
热原的性质：
¡ 耐热性：100℃加热不降解，采用热压灭菌法不易破坏。
¡ 可滤过性：体积小（约为1～5nm），一般的滤器均可通过，但可被活性炭吸附。
¡ 水溶性：能溶于水，在蒸馏时可被水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。
¡ 稳定性：能被强酸、强碱和强氧化剂破坏，超声波和某些表面活性剂能使之失活。
热原的去除方法
¡ 容器与用具：高温法和酸碱法
¡ 注射剂和注射用水：活性炭吸附法、离子交换法、凝胶过滤法、反渗透法和超滤法等
注射液的配制：
n 浓配法
¡ 将全部药物加入部分溶剂中配制成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。
¡ 可滤除溶解度小的杂质
n 稀配法
¡ 将全部药物加入所需溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤。可用于优质原料
n 注意事项
¡ 所用器具及原料尽可能无菌，以减少污染。
¡ 配制毒剧药品注射液时，应严格称量与核对。
¡ 配制不稳定药物的注射液时，应注意调配顺序。如先加稳定剂或通入惰性气体，有时要控制温度与避光操作。
¡ 对于不易滤清的药液可用0.1%~0.3%活性炭处理。
¡ 配制油性注射液，常先将注射用油在150℃干热灭菌1～2h，冷却至适宜温度，趁热配制、过滤。
注射液的过滤：
n 对过滤介质的要求
¡ 应由惰性材料制成，不与滤液起反应，同时很少吸附滤液中的有效成分；
¡ 耐酸、耐碱、耐热，适用于过滤各种溶液；
¡ 过滤阻力小、滤速快、易清洗；
¡ 应具有足够的机械强度。
n 常用的过滤材料和装置
¡ 滤纸、织物介质、垂熔玻璃过滤介质、多孔陶瓷（砂滤棒）、微孔滤膜
¡ 在注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用砂滤棒、垂熔玻璃滤器或预滤膜等粗滤后再用滤膜精滤。
n 助滤剂
¡ 在过滤时，为防止形成致密的滤饼增大过滤阻力，加入有助于形成疏松滤饼的固体颗粒。
¡ 常用助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉
注射剂的质量检查：
n 澄明度检查：防止注射剂中混有微粒
n 热原检查：
¡ 家兔法：家兔对热原的反应与人体相同
¡ 鲎试剂法：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。
n 无菌检查
n 其他检查：含量、有关物质、降压物质、异常毒性、渗透压、pH等
输液
由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。
特点：用量大，一次给药在100ml以上；不含防腐剂或抑菌剂；质量要求高
输液的分类及临床应用：
n 电解质输液：用于补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。
n 营养输液：用于不能口服吸收营养的患者；糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液
n 胶体输液：用于调节体内渗透压
n 含药输液：用于治疗
输液的质量要求：
n 与注射剂基本一致
n 无菌、无热原及澄明度：注射量较大，需特别注意
n pH：尽量使pH接近人体血液pH，过高或过低都会引起酸碱中毒
n 渗透压：等渗或偏高渗，不得引起血象的任何异常变化
输液的质量检查：
n 澄明度与微粒检查
n 热原与无菌检查
n 含量检查
n pH与渗透压检查
可能存在的问题及解决方法
n 澄明度
¡ 原料与附加剂：
n 不同的原料与附加剂可能引入不同的杂质。
n 杂质含量较多会影响输液的澄明度并影响药物的稳定性
n 严格控制原辅料的质量
¡ 输液容器与附件：
n 选择适宜的、质量符合要求的附件
¡ 生产工艺以及操作：
n 严格遵守标准操作规程（SOP）
¡ 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题：
n 安置终端过滤器（0.8µm的滤膜）
n 染菌
¡ 使用染菌的输液将造成脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡
¡ 减少生产过程中的污染，严格控制灭菌条件，严密包装
n 热原反应
¡ 严格处理注射用水
¡ 使用一次性的输液器
输液处方与制备工艺举例

注射用无菌粉末
又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。
特点
1适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
2一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求。
注射用无菌粉末的分类：
n 注射用冷冻干燥制品 ：
¡ 将药液灌装在玻璃容器中进行冷冻干燥后得到；常见于生物制品，如各种多肽和蛋白药物
n 注射用无菌分装产品 ：
¡ 将无菌药物粉末在避菌条件下分装而得；常见于抗生素药品，如青霉素
注射用无菌粉末的质量要求：
n 粉末无异物，配成溶液后澄明度检查应符合要求
n 无菌、无热原
n 粉末细度或结晶度应适宜，便于分装
处方前工作
n 物料的热稳定性：以确定产品最后能否进行灭菌处理
n 物料的