国家重点实验室成功申请案例.doc

一、建设实验室的目的、意义

国家重点实验室申请报告

一、建设实验室的目的、意义（包括实验室建成后对国家和依托单位的作用、贡献等）
（一）建设实验室的目的
呼吸疾病国家重点实验室的建立，旨在结合国家中长期科技发展战略，瞄准国内外呼吸病学研究的前沿课题，解决我国主要呼吸系统疾病（突发性呼吸系统传染病、慢性气道疾病、肺癌等）的关键问题，取得标志性原创成果；在研究易患因素、发病机制的基础上，探索新的诊断与治疗手段，开发药物，建立适合国情的诊治方案，为呼吸系统疾病的防治提供技术支撑体系和创新平台。
实验室基于依托单位的强强合作，优势互补，力争创立具有中国特色的“临床医学与基础医学有机融合”的临床学科重点实验室的创新模式，充分进行资源整合，学科融合、渗透和交叉，汇聚人才，并着力于体制创新，将实验室建设成为国际知名的、具有原始创新能力的研究基地，呼吸病学高层次人才培养基地。
（二）建设实验室的意义
1、维护国民健康和社会发展的需求
呼吸疾病是严重危害人类健康的常见疾病。世界卫生组织的资料显示，全球约有10亿人患有慢性呼吸疾病，年死亡人数超过400万，如不采取有力措施，预计未来10年总死亡人数仍将上升30%。城市化、工业化进程带来的环境变化和生活方式的改变是致病的关键因素。呼吸疾病也是我国的常见病、多发病，尤其是慢性呼吸道疾病，不仅患病率高，而且致残率和致死率高。随着我国城市化、工业化进程的加速，预计呼吸疾病的发病率和死亡率仍将继续攀升，防治形势严峻。目前，我国慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者约3280万，40岁以上的患病率达8.2%。哮喘患者约1500万，发病率约为1.2%，广东省支气管哮喘的患病率达3.4%，位居全国前列。慢性咳嗽患者临床误诊误治现象突出，造成极大的资源浪费。根据我国人口疾病死因最新调查（2005）显示，呼吸疾病在农村地区疾病死因居第一位（23.5%），在城市居第四位（12.6%）。世界卫生组织全球抗击慢性呼吸疾病联盟（GARD）的调查显示，中国死亡总数的17%来自慢性呼吸疾病。同时，近二十年来，我国肺癌的发病率和死亡率均迅速增加，已居国内城市恶性肿瘤的首位。目前我国肺癌患者约50万人，居世界第一。以上呼吸疾病，不仅构成严重的公共卫生问题，也给社会和家庭带来沉重的经济负担。
近年来发生的SARS、禽流感等重大突发性呼吸系统传染病，临床症状均以呼吸系统损害为显著特征，构成严重公共卫生事件。这类疾病在初期难以诊断，感染后病死率高，如SARS在全球的病死率接近10%，禽流感更高，超过50%，引起广泛的公众恐慌，并造成巨大的经济损失。据亚洲发展银行统计，SARS事件给全球带来的经济损失高达590亿美元，中国大陆达179亿美元，占GDP1.3%，使GDP的增长率降了0.7%。若禽流感大爆发，亚洲各国的经济损失将高达1100-3000亿美元，中国大陆损失将达到280-870亿美元。应对SARS和禽流感疫情的经验证明，为了迅速消除这类新发疾病的威胁，需要启动高水平的科学合作，基础与临床合作，解决以下科学重点，包括开发有力和可靠的诊断检测方法，更好地了解传播模式，确定有效的治疗制度，开发新的疫苗或是特异性药物。这些工作将在下一次流感/禽流感大流行或在将来出现不明原因病原体的时候，发挥重要功能。
随着我国城市化、工业化进程的加快，呼吸疾病的发病率和死亡率将持续上升。在人员交往日益频繁的世界里，新的突发性呼吸道传染病不分国界地传播，这些都是直面人类生命健康和社会安定繁荣的新挑战，基于此，加强对突发性呼吸传染病的预防、控制和治疗，降低慢性呼吸疾病及肺癌的发病率和死亡率，对于维系社会发展和国民健康具有重大的现实意义。

2、探索学科发展创新模式的需求
近20年来，随着我国对科技工作的重视，政府科研经费投入、对外学术交流的不断增加，我国的科研工作取得了显著进步，已成为世界的科技大国，但相距科技强国甚远。据统计，我国SCI（科学引文索引）论文的数量居世界第5，但1994-2004年十年间论文的平均索引率却排在第120位之后；我国高校每年取得6000-8000项科技成果，但实现成果转化与产业化的不到10%。究其原因，主要是科研活动远离社会实际，重基础研究，轻应用研究，导致我国在国际科技总体实力竞争中处于弱势。目前我国的医学研究同样存在基础研究与临床研究结合不紧，临床研究薄弱的现象。在呼吸领域，相比国际先进研究机构，国内实验室明显存在着以下一些问题，即：研究课题、人才和经费分散、单个实验室研究领域和学科覆盖面狭窄。这种状况既与我国严峻的呼吸疾病防治形势不相适应，滞后于经济社会的发展和人们卫生保健的需求，也不利于取得重大创新研究成果，推动学科的发展。
作为发展中的大国，要以有限的资源保障国民健康，赶超国际先进水平，必须立足国情，将在基础与临床研究有机融合，这是我国医学研究发展的现实途径和可行方向。广州呼吸疾病研究所是国内成立最早的呼吸疾病研究所，已成为集科研、医疗和人才培养于一体的呼吸病学专业基地，是呼吸病学国家重点学科、广东省呼吸疾病重点实验室等依托单位。在2003年抗击SARS疫情中，在实验室主任钟南山院士的带领下，较早确立了广东SARS的病原，总结了“三早三合理”的防治措施，制定了相关的指南，取得了广东SARS患者的病死率全球最低（3.8%）的成绩，并组织了SARS和禽流感的科技攻关，组织全国大协作，开展呼吸疾病的流调和防治指南的制定，发挥了重要的学术辐射作用。中科院广州生物医药与健康研究院具有与国际接轨的科研管理体制优势，拥有一群从国外归来报效祖国的基础研究团队，主要课题责任人大多曾在世界一流院校、科研机构或跨国公司中担任过教授或高级研究员，富于科技产业开发经验。双方在2005年初就在流感/禽流感、肺癌、哮喘等项目进行了实质性的合作，并在当年建立了联合实验室。基于依托单位对临床与基础融合带来的学科交叉所产生优势互补，以及产学研一体化的发展前景，现进一步申报呼吸疾病国家重点实验室，开创一条具有中国特色的“基础医学与临床医学有机融合”的临床学科重点实验室发展道路。这种创新模式的优越性在于：一方面，将临床发现的问题及时反馈给基础研究，为基础研究提供高质量的原始科学数据和学术理论创新的依据；另一方面，将生命科学研究领域取得的最新成果、技术方法及时指导、应用于临床研究，为疾病的诊断和治疗提供新技术、新方法和新途径。
综上所述，建立呼吸疾病国家重点实验室，必将为我国科技进步、人才培养、重大呼吸疾病防治，以及国民健康、社会发展和国家安全做出基础性、战略性和前瞻性的贡献。
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二、国内外该学科（领域）最新进展
二、国内外该学科（领域）最新进展，发展趋势、应用前景
近年来出现的SARS、人禽流感等突发性重大传染病的首发症状和主要表现在呼吸系统，基本上属于呼吸系统疾病，对这些疾病的早期诊断、治疗药物及预防疫苗研究已成为呼吸系统研究的一个重要领域。由于空气污染日益严重，加之吸烟等因素，呼吸系统疾病的发病率呈逐年上升趋势，特别是慢性呼吸系统疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等越来越成为危及人们身体健康的主要疾病。据国家卫生部门统计，我国每年近三亿人感染呼吸系统疾病，40岁及以上城市人群慢阻肺的总患病率为8.2%。在我国人口疾病死因最新调查中，呼吸系统疾病已居农村地区疾病死因的首位，在国内大城市列第4位。近10年仅儿童哮喘患病率就增加了64.8%，保守估计中国哮喘患者总数至少在1500万以上。为了加强慢性呼吸疾病的防治研究，世界卫生组织于2006年正式成了慢性呼吸疾病全球联盟（GARD）。与十年前相比，我国肺癌的发病率增加了1倍，在北京、上海、广州、南京等大中城市，肺癌的发病率和死亡率已居各种肿瘤的首位，其早期诊断率、五年生存率仍然很不理想。应用现代分子生物学技术，寻找肺癌早期诊断的分子标记，实行个体化的分子靶向治疗应是研究的发展方向。
（一）突发性重大呼吸系统传染病
重大传染性疾病是危及人类生命健康的公害。呼吸系统传染病因其传播速度快、流行面广，常呈突发表现。1999年WHO公布的导致死亡前十位传染病中，就有4种属于呼吸道传染病。回顾历史，从上世纪的四次流感大流行、结核病、百日咳、军团菌，到本世纪的SARS、禽流感，这些呼吸道传染病给各个国家的经济发展、生命健康都造成了严重损失。1918年的西班牙流感大流行，死亡的人数达2千万以上，超过第一次世界大战的死亡人数；而2003年发生的SARS，全球800多人死亡，造成经济损失达到590亿美元。为此，各国政府对重大呼吸系统传染病给予了极大投入和关注。近年来在病原学、发病机制、早期诊断、预防及治疗等方面都有了不少进展。
1、病原学研究进展
新近资料显示，近30年新发现的传染病中，已明确病原体的疾病有60%是由病毒引起的，呼吸道疾病中约有50%由病毒引起，其中的典型例子就是SARS冠状病毒（SARS-CoV）和高致病性禽流感病毒。本所和其它单位联合研究发现，SARS-CoV基因组各主要片段在疾病流行过程中，对于环境的选择压力有不同的反应。S蛋白最初表现出对于正选择压力的强烈响应，随后经历选择，最后趋于稳定，由此提出SARS分子流行病学的新观点，研究结果在《Science》上发表。这种流行规律的认识对防止产生类似于2003年初的爆发流行具有重要的价值。
禽流感病毒按包膜上刺突蛋白-血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同，已经分为16个H亚型（H1-H16）和10个N亚型（N1-N10）。目前发现能够感染人类的高致病性禽流感病毒亚型有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等，其中以H5N1感染者的病情较严重，被称为高致病性禽流感病毒。由于高致病性禽流感病毒不断变异，尤其是作为药物治疗靶点的HA和NA容易变异，导致有效疫苗的研制往往落后于病毒变异的速度，这是流感病毒防治工作的一个瓶颈，如何克服这个难题，已成为当今病毒学研究的热点之一。
1997年本实验室刘劲松博士首先测定出流感病毒NS1蛋白RNA结合域高精度三维晶体结构，发现了一种独特的RNA 结合蛋白域，为进一步了解流感病毒的发病机理和流感药物的设计提供了依据。
SARS、流感、禽流感等病毒不仅通过其本身的毒力与侵袭力导致重症肺炎，而且还常继发细菌感染。文献报道，在1918年和1957年两次流感大流行中，继发性细菌感染是导致患者死亡的主要原因。由于呼吸道病毒还可通过宿主的抗感染免疫应答，内源性地导致宿主对细菌的易感性，使继发感染的病原谱有一定的特征。加拿大的一项SARS回顾性病例分析（2005）显示，金黄色葡萄球菌是继发感染的最常见病原菌；而据我所对2003年SARS继发性肺炎的病原菌构成分析，铜绿假单胞菌和真菌是主要病原体，而且继发感染者死亡率明显高于单纯SARS感染者。虽然一些高危因素（大剂量激素）可使继发感染机率增加，但根据以上研究，内源性因素（如细胞因子）仍可能存在，而且这些细胞因子可能影响感染细菌的种类，这对早期经验性地选择抗生素有重要的指导意义。
2、发病机制研究进展
无论是SARS还是高致病性禽流感病毒，其导致的临床后果都以重症肺炎为主，进一步导致全身多器官功能衰竭，使患者在较短时间内死亡。临床病理和动物实验表明，SARS重症肺炎病理上表现为急性肺损伤，病毒诱导宿主细胞发生过强的免疫病理反应可能在急性弥漫性肺损伤的病理过程中占有重要地位。高致病性禽流感病毒的致病机理尚未明确，但免疫病理和体外研究的结果提示，其与SARS诱发重症肺炎的机制有相似之处。最近本实验室徐军等（2006）对SARS病人发病各阶段的外周血及肺与淋巴组织中的细胞因子表达谱进行了动态分析，发现SARS-CoV感染导致γ干扰素可诱导IP-10表达增高，是免疫损伤的一个重要因素，并证明这一过程是通过激活炎症反应中的主要信号转导路径－JAK/STAT实现的。
国外研究已发现血管紧张素转换酶II（ACE2）和CD209L是SARS冠状病毒的细胞受体。应用ACE2中和抗体具有与JAK/STAT信号通路阻断剂相似的阻断炎症反应的效果，提示SARS-CoV通过受体介导的JAK/STAT信号通路活化诱导了弥漫性肺泡损伤相关的趋化因子表达。通过进一步研究发现能干扰免疫损伤反应的药物靶点，将有助于发展能有效控制急性肺损伤的新药研制。
与病毒相比，细菌的致病机理研究更成熟和丰富。但是，作为高致病性病毒所引起的重症肺炎背景下的细菌感染特征是一项新的领域。研究发现，人流感病毒感染不仅可增加宿主细胞相关受体对细菌黏附的易感性，而且通过一些细胞因子的变化导致对细菌毒力因子的易感性增加。因此，在病毒导致重症肺炎的同时，也内源性地提高宿主对细菌的易感性，主要是条件致病菌和高度耐药的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌等，使病情复杂化和严重化。总之，病毒、细菌和宿主三者的关系虽然复杂，但根据已有的研究和相关理论，将其作为一个有机的整体进行研究，将为临床微生物学的研究开辟一个新的领域。
3、临床诊断方法
SARS、禽流感发生后，WHO和各国都建立了重大传染病的诊断指南，其中心内容主要包括流行病学、临床表现、辅助检查三方面。本实验室2003年抗击SARS取得成功，相当程度上得益于较早地制定合理的临床诊断流程，迅速地进行了有效的治疗。2006年国家颁布的《人禽流感诊治指南》同样强调临床诊断的重要性。无论是禽流感还是SARS等，这些突发性呼吸系统传染病在临床上多以发热或重症肺炎的形式出现，SARS/禽流感病死率高，除了病毒本身高致病性外，诊断延误亦是一个重要原因。如何建立一个简单有效的诊断程序，在众多的发热和肺炎的患者人群中及时发现SARS/人禽流感患者，是实现“四早、四合理”防控策略的第一步，也是关键的一步。建立临床上可以常规应用的诊断程序，是实现将“遭遇战”转变为持久的“常规工作”的战略关键。
确定诊断依赖于病原学诊断。当前研究的重点是建立快速而敏感的病原学诊断方法，而分子生物学方法和免疫学方法是目前的主要发展趋势。
分子生物学检查主要采用PCR和分子杂交技术展开。实时定量PCR因其敏感、快速，并减少了室内PCR产物污染的可能性，已成为主要方法。生物芯片技术是近年迅速发展的又一种新方法，它有准确、快速、高通量的特点，可以同时检测不同的病原体。现已有采用基因组芯片杂交方法检测SARS 冠状病毒。还有用60mer寡核苷酸基因芯片同时检测包括SARS-CoV在内的几十种呼吸道病原体（如流感、副流感、肺炎球菌等），因而有助于迅速准确地查明病因。现在本实验室正在与中山大学达安基因公司进行这方面的开发研究。
以抗原检测为目标的免疫学方法是早期诊断的另一个重要手段。目前使用的方法包括乳胶凝集试验、ELISA、免疫荧光法、蛋白印迹技术、胶体金层析技术和蛋白质芯片等。
总之，重大呼吸系统传染病的早期临床诊断方法必须是建立在临床和病原学多层面的基础上，两者有机结合才能达到早期诊断的目的。
4、治疗
抗生素的问世，使许多细菌性传染病都得到控制。相比而言，抗病毒药物的研究一直颇为艰难，但近20年以来，分子病毒学的发展使得寻找治疗病毒性疾病的靶点成为可能。临床上使用的抗流感病毒药物有四个：金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦及奥司他韦（达菲）。由于不少流感病毒株已对金刚烷胺和金刚乙胺产生了一定的抗药性，抗病毒药物“达菲”仅在早期发病48小时内应用有效，而且存在专利保护和价格昂贵的问题，探索新的抗流感药物成为急需解决的问题。通过阐明与流感病毒有关的细胞生物学特点、致病的分子机制及抗药性基础等，寻找潜在的药物分子靶点及其抑制剂是世界的研究热点之一。其中关于流感病毒NA和M2（离子通道蛋白）的生物结构和耐药分子机理的研究受到较多的关注。在这一方面，通过多种结构生物学手段（X-射线衍射、核磁共振、计算机模拟、电镜等）获得它们的三维结构及其与小分子药物相互作用的模型，将为理性的药物设计提供科学依据。
用免疫血清或特异性抗体治疗传染病是行之有效的方法，这在SARS、RSV等病毒感染中得到过证明。用噬菌体展示等新技术筛选具有中和功能的抗病毒鼠源单抗，并使之人源化，有望能开发出具有治疗和预防功能的新一代抗体产品。
RNA干扰技术的应用，是传染病治疗的一种新手段。设计并合成针对高致病性禽流感（H5N1）、流感和SARS病毒基因序列的系列siRNA（small interfering RNA），应用体外和体内高效导入技术，先在细胞水平筛选出能够高效抑制相应病毒复制的siRNA，进一步通过动物模型研究，筛选出能够预防和治疗相应的病毒感染的候选siRNA，为进一步的临床应用研究提供基础。
对于SARS及禽流感早期的免疫病理损伤，采取免疫调节（抑制）剂，有可能减轻其免疫炎症的发展，本实验室首次采用设立对照组的方法，证实适当剂量的糖皮质激素应用可以明显降低重症SARS患者的病死率及住院时间。
5、预防
传染病的预防原则为监测和控制传染源，切断传播途径，并倡导健康的生活方式。疫苗接种是久经考验的有效预防手段。目前由我国自行研制的SARS疫苗已进入临床试验，禽流感疫苗研究也进入I期临床试验。
由于流感流行株抗原漂移程度很高，在每个流感季节都必须制备特异的疫苗株。传统的“6+2”基因重排制备流感疫苗的方法不仅步骤繁琐，而且耗时较长，不能满足迅速应对突发性流感大流行的需要。反向遗传技术为流感疫苗的研制提供了新的技术保障，是构建疫苗株的最佳方法和有效途径，WHO推荐使用此方法进行人禽流感疫苗的研制。基因重组活载体疫苗亦是近几年来十分关注的诸多新型疫苗中的一种，改造对动物致病性很弱的病毒作为载体，构建含有免疫原性基因的重组病毒。复制缺陷型腺病毒因具有感染细胞范围广、感染效率和外源基因表达水平高、高滴度重组病毒的制备方法简便等诸多优点被广泛用作基因治疗和疫苗载体。本实验室陈凌博士课题组与美国国家科学院院士Dr Peter Palese 合作，已掌握了反向遗传技术和重组腺病毒制备流感疫苗的方法。
1997年本实验室刘劲松博士首先测定出流感病毒NS1蛋白RNA结合域高精度三维晶体结构，发现了一种独特的RNA结合蛋白域，为进一步了解流感病毒的发病机理和流感药物的设计提供了依据。
（二）支气管哮喘与慢性咳嗽
1、哮喘发病机制
支气管哮喘（哮喘）是一种由多个易感基因和环境因素共同作用的复杂性状的遗传性疾病，表现为反复发作性气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性气道炎症，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。
通过全基因组扫描，目前确定与哮喘发病相关性最强、最稳定的基因位于5、6、12和13号染色体。一般认为哮喘最重要的免疫学异常在于Thl/Th2亚群数目和（或）功能失衡，过度的Th2免疫应答是哮喘的主要发病机制。然而，近年来发现伴有严重气道重塑的重症哮喘患者气道表达高水平的干扰素诱导蛋白10（IP-10）。IP-10作为Th1淋巴细胞、单核细胞的强大趋化因子，主要引起Th1炎症反应。此外，一些病毒、支原体以及衣原体感染时，表现为Th1细胞因子IFN-γ水平增高以及相关趋化因子IP-10释放增加，这些病人可伴随严重喘息及气道高反应的发生。以上临床发现均提示Th1炎症亦与气道重塑相关，可能诱导或促进气道高反应的发生发展。
近年研究表明，Toll样受体（TLRs）家族是识别入侵病原体的主要先天免疫受体分子。TLRs信号能通过诱导促炎细胞因子的产生，并上调共刺激分子的表达迅速激活先天免疫，而且最终激活获得性免疫。研究发现TLRs参与树突细胞诱导成熟、促进T细胞分化和调节肥大细胞反应，成为联系天然免疫和适应性免疫的桥梁，从而在哮喘免疫调控中起重要作用。
随着人类基因组计划（HGP）的基本完成和表达序列标记（EST）数据库的不断完善，RNAi在从基因到药物的研究中地位越来越重要，已经成为研究基因功能和靶标筛查及确认的重要技术。因为siRNA干扰技术能同时关闭几条或几十条基因的表达，为快速、方便地确定基因功能和靶标确认提供了一种全新的方法，对进一步研究支气管哮喘的发病机制发挥重要作用。
气道重塑是哮喘气道高反应性的结构基础，发病机制尚未明确。α-SMA作为哮喘细胞重塑的一个重要标志，其转录激活在炎症环境中常呈一过性表现，通常的研究方法难以记录和全面捕捉其活化的信息。本实验室已成功开发了α-SMA－Cre/R26R转基因小鼠，利用该动物模型，可以示踪不同免疫偏移介导的慢性气道炎症与气道结构细胞α-SMA活化的关系。
2、慢性咳嗽发病机制与病因诊断
不同原因慢性咳嗽是临床上常见病症，涉及呼吸、消化、耳鼻咽喉、心血管等多个系统疾病，无论是何种系统的疾病，多数慢性咳嗽均是气道炎症所致。根据气道炎症的不同，可以分为感染性气道炎症、变应性气道炎症和神经源性气道炎症。对感染性气道炎症、变应性气道炎症诱发的慢性咳嗽目前均有针对性的治疗方法，但对神经源性炎症引起的慢性咳嗽尚无有效的治疗药物。我们研究发现很多慢性咳嗽如感冒后咳嗽的发病与神经源性气道炎症密切相关。目前对气道变应性炎症的发生及机制调节的研究较为深入，但对气道神经源性炎症的发生机制及调控，特别是其与慢性咳嗽的关系研究较少，深入探讨慢性咳嗽与神经源性炎症的关系，研究神经肽的合成、释放及分解代谢等环节，在此基础上研制特异性神经肽受体拮抗剂，将为神经源性炎症介导的慢性咳嗽的治疗提供新的途径。
嗜酸细胞性支气管炎（EB）具有与哮喘相似的嗜酸细胞性气道炎症，却不具有气道高反应性和可逆性气流阻塞等哮喘特征，造成这种显著差别的具体机制至今尚未明确。通过研究比较EB和哮喘气道炎症的本质差别，对探讨哮喘气道高反应性和气流可逆性的发病机制，不仅具有重要的理论意义，还有望为支气管哮喘的早期干预找到新的靶点。
临床上不同原因慢性咳嗽的病人被大量误诊误治。美国对慢性咳嗽的病因诊断及发病机制的研究已有20多年的历史，欧洲和日本亦从上世纪90年代开始了这方面的研究，相继制定了慢性咳嗽的诊断与治疗指南。本实验室近年来在国内率先开展了慢性咳嗽发病机制、病因诊断及治疗的研究，并有初步结果，并于2005年牵头制定了《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》。如何完善《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》，使之进一步符合中国国情，还有很多工作要做。
临床上对咳嗽的病情及疗效判断尚缺乏比较客观有效的方法，目前咳嗽频率监测、咳嗽敏感性及气道炎症检查有可能用于临床病因诊断、病情判断或指导临床用药，国内尚缺乏咳嗽敏感性及诱导痰细胞学检查的正常值，目前国外和本实验室正在进行这方面的研究。
3、支气管哮喘的免疫调节及治疗
目前以长期吸入糖皮质激素和b2受体激动剂为代表的哮喘规范治疗方案，可以有效地减轻哮喘气道炎症，但对哮喘病程没有根本的作用，而且部分中重度患者接受此治疗效果不佳。1997年WHO规范文件指出，免疫治疗是唯一可以影响变应性疾病自然进程的治疗方法，并强调特异性免疫治疗必须采用标准化的变应原疫苗，以保证免疫治疗的疗效和安全性。变应原的免疫治疗开展已有90余年的历史，中国开展变应原免疫治疗的医院多达1000家，但国内变应原的制备混乱，目前尚无标准化的变应原，其中的主要变应原组分不能保持稳定，有些单位使用自制的变应原后出现严重的副作用。现在国内使用的标准化变应原需依赖于国外进口，价格昂贵，而且国外的变应原疫苗抗原性不一定和中国完全相同。因此，探讨国内变应原的免疫特性，研制中国的标准化变应原疫苗，具有重要的科学意义及经济效益。尽管标准化变应原疫苗在疗效、安全性方面均较粗制变应原提取物有了显著的提高，但仍然存在起效慢、治疗时间长、注射不方便等缺点，新一代的变应原疫苗，如纳米尘螨疫苗、基因重组疫苗等将是支气管哮喘特异性免疫治疗的发展方向。
我国还有相当部分低收入人群，特别是农村患者在接受目前的哮喘规范治疗时仍是一个较大的经济负担。目前发展中国家急需解决的是要研究与开发能为广大低收入人群接受的、简易而有效的治疗方法。老药新用及中药有效组分的基础研究与开发应用将是一个有广阔前景的领域。我们在国家“九五”攻关课题中，已经对小剂量茶碱（作为气道舒张剂的呼吸道老药）的临床应用进行了初步探讨。尽管在西方发达国家，已不把茶碱作为哮喘治疗的一线药物，但茶碱的抗炎作用得到了国内外研究充分肯定。发达国家正在开发特异的磷酸二酯酶抑制剂，目的在于更好地利用茶碱的抗炎效应。然而事实上，我们初步研究已经发现氨茶碱（非特异的磷酸二酯酶抑制剂）具有抑制气道平滑肌细胞在趋化因子作用下向上皮下迁徙的功能，较之其他现有的抗哮喘药物作用更为突出。有必要进一步研究传统茶碱抗炎与抗气道重塑的分子机制与临床应用方案，在哮喘治疗指南中增加适合发展中国家的分级治疗药物。
流行病学调查显示儿童BCG迟发反应强度与支气管哮喘、特应症患病率呈负相关，结核菌素阳性者的变应症发生率、血清IgE和Th2细胞因子水平显著低于阴性者。国内外动物实验已经证实BCG可以抑制气道高反应性和嗜酸细胞气道炎症，然而，完整的BCG反复用于人体副反应大，存在安全隐患。在中国BCG相关组分用于支气管哮喘的治疗已有多年的历史，临床证实有一定的疗效，但维持时间较短。目前我们正在进行BCG相关组分治疗哮喘的基础研究和临床研究，明确BCG相关组分的免疫作用，在此基础上对BCG相关组分（核酸、多糖及胞外蛋白）进一步优化组合，为研制新一代的BCG生物制剂奠定基础。
（三）慢性阻塞性肺病（COPD）
1、发病机制
COPD发病机制很复杂，环境因素和遗传因素共同作用影响COPD发生和发展。目前认为氧化/抗氧化失衡、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡与细胞凋亡等因素在COPD发病机制中起着重要的作用，吸烟是COPD发病的最主要原因，约80-90%以上的COPD患者源于吸烟。香烟及/或污染空气中的有害物质刺激易感人群气道炎症细胞等释放大量（前）炎因子和蛋白酶类，导致肺内氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等一系列改变，最终出现慢性支气管炎和肺气肿。COPD患者存在遗传易感因素，仅约15-20%的吸烟人群（我国为24%）最终患COPD。a1-抗胰蛋白酶缺乏是最早认识的COPD发病的遗传易感因素，但进一步研究发现只有不到1%COPD患者存在a1-抗胰蛋白酶缺乏，说明COPD是多基因相关性疾病。
COPD患者最重要的并发症是低氧性肺动脉高压（HPH）与慢性肺源性心脏病，肺动脉高压无论在男性还是女性都是主要致死原因。不同种类的、多重基因、分子和体液异常都参与了肺动脉高压的发病机制。一些异常改变，如骨形成蛋白II型受体（BMPR2）突变可以出现在所有的血管平滑肌细胞中，然而发病时仅出现在肺动脉血管床，在存在BMPR2和5-羟色胺受体（5HTT）遗传性突变的基础上伴随着电压-门控K+（KV）通道突变，将激发严重的肺动脉高压。增殖与凋亡之间的平衡失调，以及血管收缩引起血管张力紊乱，将导致远端的肺小动脉中层肥厚、血管管腔狭窄、PVR增加以及肺动脉高压形成。但是，其准确的机制仍然需要进一步研究。
呼吸肌的功能状况直接影响COPD病情发展与预后，因此呼吸肌生理和病理生理学研究成为COPD研究领域的热点之一。近年来，建立了一系列呼吸肌功能检查指标，使一些因呼吸肌功能不全所致的气促和呼吸衰竭得到诊断，呼吸肌功能检查也从单纯检测呼吸肌力量发展到同时检测呼吸肌力量和耐力，发展了一系列呼吸肌疲劳的诊断方法。呼吸肌功能检查从原来的必须依赖病人合作所测的指标发展到独立于病人努力程度的指标（如颤抽性跨膈肌压，膈肌动作电位），使结果更客观。其发展趋势是建立完善的呼吸肌功能检查项目，包括机械功能（如收缩力，耐力）和电功能（如膈肌动作电位，自主呼吸膈肌肌电），对累及呼吸肌的神经肌肉疾病的诊断，不明原因气促的诊断有重要价值，对探讨呼吸衰竭的原因，研究呼吸肌疲劳有重要意义。
COPD患者肺功能特别通气功能均受到不同程度的影响，慢性阻塞性肺疾病全球防治创议（GOLD）将肺功能检查定为诊断COPD的金标准。但是，肺功能检查并未受到广泛认识，我国仅有6.5%的COPD患者进行过肺功能检查，加强肺功能研究十分必要。目前在肺功能检查上强调检查技术的标准化，并相应制订了检查规范，我国至今尚无有关的检查技术标准，影响到检查质量和临床上的应用。肺功能发展方向包括开发新的（如超声技术、体表流量传感技术）呼吸流量/容量传感器及检查仪器；开发减少受试者配合需求的检查技术（如静息呼吸状态下的气道阻力测定、负压吸引呼气流量技术）；开发远程监护技术等。临床工作中的许多问题，如肺功能如何评估外科手术中的风险及预测指标、肺功能如何应用于肺康复（特别是慢性阻塞性肺疾病等慢性肺功能损害）中的运动处方的设定和指导等都没有得到很好解决，需要系统研究。
2、流行病学及易感因素
COPD是一种常见的慢性呼吸系疾病，患病人数多，病死率高，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患病率整体呈上升趋势，欧洲40～69岁人群COPD的患病率为9.1%，1998年美国成年人COPD患病率为8.2%。1965年～1998年间，全美COPD的患病率上升163%，是唯一呈持续上升的常见病。2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD。本实验室近期完成的一项流行病学调查显示，我国40岁以上人群COPD患病率为8.2%。全国COPD患者约有2500万。在我国城市人口十大死因中呼吸疾病（主要是COPD）占2.6%，居第四位，在农村占23.5%，居第一位，全国每年因COPD死亡的人数达100万，致残人数达500-1000万。
COPD的危险因素包括遗传和环境两类，其中吸烟是引起COPD的主要危险因素，粉尘和理化刺激因子与COPD关系密切。都市污染的急剧增加、空气中微粒的浓度与COPD的死亡率和住院率增加有关，慢性暴露（空气污染）与慢性支气管炎和肺气肿的增加相关。长期暴露于污染空气中的儿童肺功能发育迟缓，成人的肺功能下降更快。近年来，室内空气污染与COPD患病率的联系日益受到关注。面包烘烤、地毯编织、生物燃料是肺疾病的重要危险因素，家禽饲养、使用煤油、气体燃料是相对危险因素。取暖造成的污染与COPD患病率有关，居室环境的灰尘污染也可引起COPD的发生。
3、预防和治疗
COPD早期干预对减缓患者肺功能下降、降低死亡率等具有重要意义。早期诊断是早期干预的关键。目前COPD漏诊率很高，尤其在农村，大多数COPD病人都是在出现中重度症状和体征后才被诊断。法国一项调查显示，慢性支气管炎患者中只有44%进行过肺功能检查，有呼吸道症状的伊朗人群中42.9%有气流受限（FEV1/FVC<70%），其中只有不到25%的病人以前诊断过慢性支气管炎或COPD。
合理的治疗对缓解病情，提高生活质量十分重要。支气管舒张剂在COPD症状治疗中起主要作用。抗胆碱能药物不良反应少，长期应用无耐受性，是治疗有持续症状的COPD患者的第一线药物，b2-受体激动剂被认为是目前最有效的支气管扩张剂，作用快而强，其长效制剂或控释片对缓解夜间与清晨症状有效。黄嘌呤类药物扩张支气管作用相对较弱，近年研究表明茶碱具有抗炎及免疫调节作用，能增加呼吸肌收缩力和耐受力，增加心肌收缩力，降低血管阻力和利尿等，因此，我国仍将其作为第一线药物使用。吸入糖皮质激素加长效b2-受体激动剂及噻托溴氨联合治疗COPD不但有叠加作用，还有协同作用，效果较好。
预防缓解期病人的急性发作是COPD早期干预的重要内容。卡介苗多糖核酸、流感疫苗具有预防COPD患者呼吸道感染的作用。避免暴露环境危险因素如吸烟和职业粉尘接触，改良居住环境，使用污染少的燃料可降低COPD的患病率。目前我国在COPD早期系统防治方面尚缺乏成熟方案，值得深入研究。
（四）支气管肺癌
1、发病机制-化学致癌
职业和生活环境中存在许多可引起肺组织和细胞癌变的有害化学物质，如多环芳烃、NNK、镍等。目前认为化学因素引起肺癌的机理是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。人们接触的大多数化学致癌物均是间接致癌物，它们在细胞内经过酶系统的代谢激活，形成终致癌物。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞的癌变。本实验室证实苯并芘、二恶英、镍、镉等化学物致癌作用与多个癌基因和抑癌基因突变有关，发现了几个特异性的癌基因或基因序列。
由于环境中间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物，所以遗传因素对酶体系活性的影响将影响到终致癌物的代谢活化。近年来有大量的研究文献报道致癌物代谢和DNA修复基因多态性与肺癌易感性的关系，为阐明癌变通路以外的基因变异对肿瘤易感性的影响提供了重要依据。
2、早期筛查与诊断
肺癌诊断和预后主要的挑战是早期检测原发肿瘤和复发。目前国际上主要的肺癌筛查项目主要是以低剂量螺旋CT联合其它方法进行肺癌筛查，但是目前国内外进行的低剂量螺旋CT肺癌筛查项目并没有降低肺癌的死亡率，肺癌筛查的入选标准以及发现结节时如何干预都是需要确定的问题。肺癌筛查对象的确定需要建立一个风险评估体系，风险可以是年龄、吸烟史、肺癌家族史，以及职业接触史这些因素的函数，其他的生理指标（如肺功能和染色体脆性分析）也可帮助风险评估。基因测试，如识别某种代谢酶基因的多态性是目前国际上的研究热点。基因表达模式的信息可以潜在帮助决定哪些通过CT扫描发现的结节需要被切除，哪些结节可以继续随访。
3、侵袭与转移的机理
肺癌的局部复发和远处转移是肺癌高死亡率的主要原因。肺癌的侵袭和转移主要涉及肺癌细胞的黏着、基质成分的降解、肺癌细胞的迁移步骤等，肺癌细胞对外基质的降解是肺癌侵袭和转移的必要条件。目前的研究表明，基质金属蛋白酶（MMPs）是最重要的一种，在调节ECM内稳态的过程中起着至关重要的作用，影响着肿瘤的转移过程，因此对MMPs的研究成为了目前全球对肿瘤侵袭和转移的主要研究热点之一。
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类多重结构域、锌依赖型的蛋白质水解酶，目前发现有24种，其中有6个MMPs家族的蛋白锚定于细胞膜的表面，被称为膜型基质金属蛋白酶（MT-MMP），在多种人类肿瘤中均发现MT-MMP有较高的表达。目前的研究已经对膜型金属蛋白酶（MT-MMP）的功能进行了初步的定义，裴端卿博士首先提出了金属蛋白酶在细胞内被激活的原理，因此进一步揭示膜型金属蛋白酶的多重功能、调控方式、及MT-MMP家族蛋白之间的相互作用等方面在肿瘤侵袭和转移中的影响，将成为未来研究的发展重点，这为我们开发用于肿瘤治疗的MT-MMP小分子抑制剂奠定了重要的理论基础和线索。
4、生物靶向治疗
在肺癌的临床治疗方面，以肺癌生物靶向治疗进展最大。表皮生长因子受体（EGFR）和肿瘤血管生成为靶点的药物已使很多东方人种肺癌患者受惠。目前国内外学者都在这方面进行深入研究，其中以EGFR和VEGF为靶点的药物占总数的60%，共计80多种，其中肺癌生物靶向治疗药物约有50多种。
目前由于国际上靶向药物临床治疗结果的跨越式进步，促使了生物靶向药物研发飞速发展，但是同时也带来了一些问题。在西方国家应用Iressa治疗肺癌基本无效，而在东亚却有较好的治疗效果，通过对其作用靶点EGFR基因的研究，发现外显子18-21的突变决定对Iressa的反应率和效果。因此如何预测肺癌患者生物靶向治疗敏感性已成为国际上研究的热点。
通过候选基因及基因组方法发现肺癌累计20种以上克隆起源和后生性阶梯式改变的证据，这些改变包括经典的肿瘤抑制基因异常失活和生长启动癌基因的过度激活，为研究肺癌靶向治疗效果提供了基础。
鉴于上述遗传学的差异，外国公司开发的靶向药物对于我国的肺癌可能出现不同的反应和效果，因此我国迫切需要研究中国人种的肺癌靶向药物。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路作为药物筛选靶点，发现选择性作用的新型抗癌药物已成为当今我国抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）功能的失调能够引发生物体内的一系列疾病，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，各国药物开发机构在该方面投入了大量的人力物力。