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治疗老年痴呆药物的研究进展摘要：老年痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimers disease,AD) ，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。近年来，AD 的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。阿尔茨海默病的药物治疗包括：胆碱酯酶抑制剂、改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护疗法等。关键词：老年痴呆症；发生机制；治疗药物前言：痴呆病(Dementia)是一种持续性的智能障碍，病因十分复杂，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发，可引起痴呆的疾病高达百余种1。这是一种慢性进行性的神经退行性疾病，早期表现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑神经细胞功能逐渐丧失，造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行为和人格方面的改变，最终在510 年内导致病人死亡2。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。现代医学上把老年性痴呆主要分为阿尔茨海默氏病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆（AD 合并VD）和其他痴呆（OD）。其中，AD 和VD 是老年痴呆症中最为常见的两种类型，这两种类型占到老年期痴呆的80%以上,AD 更常见，且研究的更多3。AD 非常顽固难治，其发病机制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈该病的有效方法4。目前AD 一线治疗药物，比如乙酰胆碱酶（AChE）抑制剂，只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。因此寻找具有治疗作用（disease-modifying）的抗AD 药物成为当前药物开发的热点5。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基础研究不断深入，导致AD 药物的研究和开发不断取得阶段进展，但大多集中在临床前研究。最近几个寄予厚望的新药， 如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研发策略，主要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面6。本文将对AD 的发病机制作简单介绍，并回顾基于这些机制的药物，希望从这些成功和不成功的案例中得到启发，为今后AD 药物的开发和研究提供思路和方向。1 发病机制老年痴呆症是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病7。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少8。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%9。 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白片段（包括淀粉样前蛋白的片段）10。 目前公认的发病机制主要有两种11：1.由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。 2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。2 治疗老年痴呆的药物2.1 胆碱能药物胆碱脂酶抑制剂（AchE1）为目前临床上治疗AD 最常用的药物。胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度老年性痴呆（AD）。乙酰胆碱酯酶抑制剂以他克林（tacrine）为代表，目前在临床使用的药物主要有多奈哌齐（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、石杉碱（Huperzine A）等，这些都是改善胆碱系统的药物12。2.1.1他克林四氢氨基吡啶是一种中枢神经系统内有活性的氨基活性的氨基吡啶，为1993年第一个获美国FDA批准用于治疗AD 的可逆性非选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁胆碱酯酶抑制剂13。本品通过抑制乙酰胆碱减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解，从而增加乙酰胆碱的浓度，改善AD 病人的认识功能，绝对生物利用度17%，患者年龄和肾脏不影响代谢物的清除率，半衰期为24 小时。2.1.2 多奈哌齐本品属六氧吡啶类氧化物，常用其盐酸盐，为1997 年第二个获FDA 批准的治疗AD 的特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250 倍，而丁酰胆碱酯酶主要存在中枢神经之外14。2.1.3 加兰他敏加兰他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱，20 世纪60 年代它证明具有抗胆碱酯酶活性，且作用持久、毒性低，用于逆转神经肌肉阻滞，可治疗重症肌无力，肌营养不良、小儿麻痹后遗症等，亦作为箭毒类药物中毒和手术后的催醒剂。20 世纪90 年代研究发现，加兰他敏具有改善小鼠记忆功能，由此推测其对中枢胆碱能障碍可能有效15。目前，其作为胆碱酯酶抑制剂已获FDA 批准用于AD 治疗，宏观世界既能抑制胆碱酯酶又能调节脑内的烟碱乙酰胆碱受体。2.1.4 石杉碱甲石杉碱甲系从植物千层塔中分离得到的生物碱，为我国自行研制的第二代胆碱酯酶抑制剂。与其胆碱酯酶具有完美的嵌合作用。本品通过血脑屏障进入中枢16。对皮层、海马区胆碱酯酶作用比其它脑部强。其抑制性、选择性高于他可林和加兰他敏，是一种很有发展前途的用于治疗老年痴呆的药物，此外，还具有明显的抗B 沉淀样蛋白神经毒性和抗氧化作用，从而保护神经脑细胞。2.2 改善脑循环或脑代谢的药物改善脑代谢、增加脑部营养可以缓解AD 症状或延缓疾病进程。此类药物主要分为脑循环促进剂和改善脑组织代谢剂两类。目前临床使用的脑循环促进剂有尼麦角林（脑通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（脑加强）、氢麦角碱（海得琴、喜得镇）。改善脑组织代谢的药物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（脑复康）、回拉西坦（三乐喜）以及萘非西坦、丙戊茶碱、爱维治、施普善（脑活素、脑蛋白水解物）等17。2.2.1 尼麦角林尼麦角林是二氢麦角碱的半合成衍生物，具有较强的受体a 阻滞作用，其血管扩张作用较强，能增加脑血流量，加强脑细胞能量的新陈代谢，增加血氧及葡萄糖的利用，改善脑功能障碍及抗血小板集聚作用18。2.2.2 阿米三嗪和萝巴新阿米三嗪和萝巴新组成的复方制剂，商品名为“都可喜”，是法国施维雅药厂研究开发的，该药于1986 年进口在中国上市，继而国内也有二家生产，它主要药理作用是提高动脉血氧分压和在组织的水平促进氧的利用，许多动物实验证实都可喜能带给脑组织更多的氧19。改善脑循环，最终维持神经元的完整性，挽救半暗带细胞，加快神经功能的恢复，明显增加急慢性缺血性卒中患者的血氧含量。2.2.3 茴拉西坦本品是新一代-内酰胺类脑功能改善药，为脑代谢增强剂。它可以通过血脑屏障选择性作用于中枢神经系统，对脑细胞代谢具有激活、保护神经细胞作用。谷氨酸是参与记忆过程的主要神经递质，并与神经保护作用有关。本品可影响谷氨酸受体系统而产生促智作用。它能刺激中枢神经系统中一些谷氨酸受体，尤其-氨基-3-羟基-4-异噁唑丙酸（AMPA)和亲代谢的受体。AMPA 受体在学习过程，以及在形成学习基础的“长期增效”神经元过程的维护相中起关键作用，并引导蛋白质合成和新的突触形成。小鼠被动回避记忆损害等试验显示抗记忆损伤和增强记忆再现作用为脑复康48 倍。能阻止东莨菪碱引起的逆行性遗忘20。能拮抗因电休克、环己酰亚胺、亚硝酸钠等引起脑缺氧动物模型的记忆减退。对正常大鼠辨别学习的记忆再现过程有良好的促进作用。此外，还有吡拉西坦、奥拉西坦等。2.3 神经保护药物目前抗氧化剂和自由基清除剂正在进行AD 及相关症状的临床试验。维生素E 和单胺氧化酶抑制剂司来吉林（selegiline）是重要的抗氧化剂，具有一定的神经保护作用，可能缓解和延缓AD 病程21。银杏叶提取物是较强的自由基清除剂，还可以扩张脑血管，增加脑血流量，可用于AD 的辅助治疗，且副作用少。其他自由基清除剂还有褪黑素、去铁胺等。2.4 抗氧化剂抗氧化剂药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞的退化，使用抗氧化剂治疗老年痴呆症被认为是一种有效任务途径22。常用的抗氧化剂维生素E 可消除自由基，保护其被氧化的物质，减少过氧化脂质生成来古兰是选择性单胺氧化酶抑制剂，可抑制多巴胺的氧化脱氨基作用，预防自由基形成和随后的神经元破坏，轻、中度AD 患者单用或合用VitE 均可有效延缓痴呆症的出现。2.5 AD中药研究中医认为老年痴呆其本在肾，病位在脑，其病机主要是本虚标实。本虚也即在于肾精不足，清阳不升，髓海亏虚；标实则在于瘀血、痰浊蒙蔽脑窍。五脏虚衰是老年痴呆的根本发病原因，而肾虚精亏贯穿始终23。中医治疗多注重整体规律，以填精益髓为主，同时兼以活血化瘀、补心健脾、祛痰开窍等。处方中使用频率较高的有丹参、熟地黄和石菖蒲，这三味药是活血化瘀药、补益肾虚药和化痰开窍药的典型代表24。目前，根据从单味药中研究有效成分的方法，已寻找开发出的治疗AD 的新药有银杏叶提取物、石杉碱甲，经临床验证有效的芹菜甲素、黄皮酞胺、人参皂苷等25。其他有效的单味药有鹿茸、西洋参、丹参、酸枣仁等。另外，研究发现非甾体抗炎药物、雌激素、神经营养因子（NTF）也有助于预防和治疗AD 病，目前正处于临床研究阶段。卡巴拉汀对比较严重的患者能改善认知功能，但不良反应也较重，剂量较高时出现副作用的频率增加，但进食时服药有助于减少其副作用，需于于早餐和晚餐时服，若中间间断数天，则需重新从小剂量开始26。加兰他敏因能激动烟碱型胆碱受体（N 受体）而具有神经保护作用27。石杉碱甲具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，对痴呆患者的记忆障碍有改善作用。改善脑循环和脑代谢的药物，神经保护药物具有不同程度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，仍在进一步的研究中。3 结论总之，AD 的病程是渐进和非可逆的，且发病机制主要是胆碱能神经损伤和基因突变较为复杂，目前临床尚未有针对的特效药。乙酰胆碱酯酶抑制剂具有良好的疗效，改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护药物也对老年痴呆病具有不同程度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，目前正在进一步研究当中。另外，具有多种作用机制的药物，通过协同作用，可能比基于单个靶点或单种作用机制的药物更具前景。虽然，辉瑞的Dimebon(Latrepirdine)最近临床失败，但该药物通过多种机制， 调节线粒体的功能而发挥治疗作用，这种靶向整个器官的新思路应该受到重视。参考文献【1】胡起超，于 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