以神经系统症状为首发的血栓性血小板减少性紫癜26例分析[1].pdf

论著*北京宣武医院神经内科(北京100053)通讯作者(E-mail:wixt yahoo com)以神经系统症状为首发的血栓性血小板减少性紫癜 26 例分析樊春秋*赵弘*黄小钦*武剑*【摘要】目的分析以神经系统症状为首发的血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)的临床特点，以提高 TTP 的早期诊断率。方法收集 2002 2010 年国内以神经系统症状为首发的 TTP 患者26 例，其中 5 例为首都医科大学宣武医院神经内科和血液科住院患者，21 例来源于 7 篇文献报道，对临床特点进行分析;根据是否进行血浆置换治疗进行预后分析。结果首发症状表现为神经系统症状的 TTP，早期分别被诊断为病毒性脑炎、脑血管病和流行性出血热;疾病早期大多数患者即有不同程度血小板减少，并随着疾病发展进行性下降;头部影像学检查可表现为正常、脑梗死、脑出血和脑白质病变。结论不典型脑炎和脑血管病患者，尤其伴有血液系统异常时，应想到 TTP 的可能，及早进行外周血涂片并监测血常规和肾功能，早期明确诊断，进行血浆置换治疗。【关键词】血栓性血小板减少性紫癜神经精神症状临床特点诊断【中图分类号】R554+6;R741【文献标识码】ANeurological manifestations as initial presentations of thrombotic thrombocytopenic purpura:clinical analysisof 26 cases FAN Chunqiu，ZHAO Hong，HUANG Xiaoqin，WU Jian Department of neurology，xuanwu hospital，capitalmedical university，No 45 Changchun Street，Beijing 100053，China Tel:[phone]【Abstract】ObjectiveTo analyze thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)presenting neurological manifesta-tions as initial symptoms MethodsClinical data of 26 patients from 2002 to 2010 were analyzed including，5 cases fromdepartments of neurology and hematology of Xuanwu hospital of capital medical university and 21 cases from literatureResultsPatients were usually diagnosed with having Encephalitis，Cerebral Vascular Disease and Epidemic HemorrhagicFever during early stage Platelet reduction appeared in early stage and gradually deteriorated over time Brain imagings ofpatients could be normal，cerebral infarction，cerebral hemorrhage or abnormal white matter Compared with non plasma ex-change group，the mortality rate in plasma exchange group was reduced apparently ConclusionsPatients with atypicalencephalitis and cerebral vascular disease with platelet may be possible TTP If TTP is confirmed，the first-line treatment ofplasma exchange should be initiated to save the patients life【Key words】Thrombotic thrombocytic purpuraNeuropsychic symptomsClinical featuresDiagnosis血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocyticpurpura，TTP)是在某些因素作用下，血小板发生异常聚集导致血栓形成和血小板消耗性减少，引起一系列临床表现，包括血小板减少、微血管溶血性贫血、神经系统症状、发热和肾脏损害。疾病早期，60%患者以神经系统症状为首发临床表现，就诊于神经内科1，同时，因 TTP 临床表现复杂多样，导致一部分 TTP 患者早期容易被诊断为神经系统疾病。而如果对 TTP 早期认知不足延误诊治，TTP 死亡率可高达 79%2。故本文对 2002 年以来国内报道的以神经系统症状为首发的26 例 TTP(5 例为我院就诊患者，21 例来源于文献报道)患者进行临床分析，以助于临床医生尤其是神经内科医生加深对此病的了解，提高 TTP 早期诊断率。1一般资料26 例 TTP 患者，5 例来源于宣武医院，21 例来源于文献报道。88Chin J Nerv Ment DisVol 37，No 2February 201111本院 5 例 TTP 患者为首都医科大学宣武医院神经内科和血液科住院患者。诊断标准采用张之南血液病诊断及疗效标准3 病例 1:男，43 岁，主因“发热、头痛伴发作性言语不利，右手麻木10 d，精神异常，右侧肢体无力6 h”，外院以“病毒性脑炎”就诊于我院神经内科。既往有糖尿病和大量饮酒史。入院时查体:血压140/100 mm Hg，烦躁不安，不配合查体。双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，左侧肢体可见自主活动，右侧肢体少动。双侧病理反射可疑。头部 MRI:脑干多发片状长 T1、长 T2异常信号。血小板31 109/L，血红蛋白85 g/L。外周血涂片可见大量红细胞碎片。诊断为 TTP，入院给予血浆输注治疗，入院 8 h 后患者死亡。病例2:男，66 岁，主因“精神异常1 d”就诊于我院神经内科。既往有肺大泡病史。入院时查体:神志清楚，违拗状态，不配合查体，与外界无交流。双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，四肢少量活动，未引出病理反射。脑膜刺激征阴性。头部 CT 未见异常。初步诊断“病毒性脑炎?”。患者出现血尿，血小板 22 109/L，血小板 96 g/L，诊断为 TTP，转入血液科治疗，1 d 后出现癫痫持续状态死亡。病例 3:女，55 岁，主因“发热、头痛 11 d，意识不清5 d”外院以“病毒性脑炎”转入我院神经内科。既往高血压和糖尿病。查体:贫血貌，双侧巩膜黄染。中度昏迷状态，双侧瞳孔不等大，左侧瞳孔直径 6.5 mm，左侧瞳孔直径 1 mm，瞳孔对光放射均消失。四肢肌张力低，疼痛刺激无反应，双侧病理反射阳性。头 CT 脑组织弥漫性肿胀。腰穿(昏迷前，外院):压力 330 mmH2O，白细胞 11 106/L，蛋白 27 mg/L。血常规:血小板162 109/L，血红蛋白75 g/L。入院诊断“病毒性脑炎?TTP?”。请血液科会诊，诊断为 TTP，转入后 7 h死亡。病例 4:女，55 岁，主因“反复发作言语不清，右侧口角流涎 1 周”，外院以“短暂性脑缺血发作”就诊于我院神经内科。入院后查体:贫血貌，下肢皮肤散在出血点。神经系统未见阳性体征。血小板 22 109/L，血红蛋白 67 g/L，血液科会诊，诊断为 TTP，收入血液科行血浆输注治疗，入院后第 2 天患者出现癫痫持续状态，死亡。病例 5:男性，30 岁，主因“发热、头痛，发作性抽搐5 d”就诊于我院神经内科，初步诊断为“病毒性脑炎?”。既往体健。查体:意识模糊状态，烦躁不安，不配合查体。双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏。四肢可见自主活动，未引出病理反射。头部 CT 未见异常。腰穿脑脊液压力 155 mm H2O，白细胞 0 106/L，蛋白72 mg/L。血常规:血小板 11 109/L，血红蛋白 74 g/L。请血液科会诊，诊断考虑 TTP，转入血液科血浆输注治疗，好转出院。1 2文献报道的 21 例 TTP 患者21 例来源于 7 篇文献报道(核心期刊或统计源期刊，病例均为三级甲等医院住院患者)。诊断标准同前。21 例患者中男 8例，女 13 例，年龄 19 76 岁，平 均 年 龄(43.39 14.45)岁。1 2 1临床症状首发症状包括发热(7 例)、头痛(9例)、精神异常(8 例)、肢体瘫痪(8 例)、意识障碍(5例)、言语障碍(2 例)。9 例患者早期并发内科系统症状，包括贫血 2 例、出血点 3 例、血尿 3 例，黄疸 1 例。1 2 2辅助检查21 例患者就诊时均有不同程度的血小板减少，血小板计数 9 109 70 109/L，平均(27.45 17.60)109/L;21 例患者中，20 例肾功能正常，1 例肾功能异常;头部影像学检查:8 例患者头部CT 表现为脑梗死、2 例患者头部 CT 示脑出血、余11 例头部影像学未见异常，其中包括 9 例头部 CT，2 例头部MRI。1 2 3早期诊断神经系统疾病分类病毒性脑炎 10例、脑梗死 5 例、短暂性脑缺血发作 2 例、脑出血 2 例、流行性出血热 2 例。1 2 4预后治愈 12 例，死亡 9 例。1 3方法13 1临床资料分析分析 26 例 TTP 患者的临床特点，包括首发症状、实验室检查结果、影像学表现和早期诊断疾病。1 3 2分组与统计学方法将 26 患者根据是否进行血浆置换分为血浆置换组和未血浆置换组，对两组患者预后进行分析，统计学方法采用 2检验。检验水准=0.05。2结果2 1临床特点首发症状表现为神经系统症状的TTP，早 期 诊 断 神 经 系 统 疾 病第 一为病 毒性 脑 炎(53.8%，14/26)、其次为脑血管病(38.5%，10/26)，最后为流行性出血热(7.7%，2/26);(96.2%，25/26)患者早期即有不同程度血小板减少，并随着疾病发展进98中国神经精神疾病杂志2011 年 第 37 卷 第 2 期行性 下降;92.3%(24/26)患者 早 期 肾 功 能 正 常;42.3%(11/26)的 TTP 患者伴发内科系统症状;TTP 患者发病早期头部影像学检查可以为正常(57.7%，15/26)、脑梗死(30.8%，8/26)和脑出血(7.7%，2/26)、脑白质病变(3.8%，1/26)。22预后分析2 2126 例患者中有 12 例进行了血浆置换治疗，9例治愈，3 例死亡;14 例患者未进行血浆置换，4 例治愈，10 例死亡。血浆置换组死亡率 25.0%，未血浆置换组死亡率为 71.4%，两组间有统计学差异，P 0.05。2 22未进行血浆置换的原因血浆输注治疗(5例)、明确诊断时病情危重来不及血浆置换(6 例)、经济原因(2 例)、不明原因(1 例)。3讨论1924 年首次 Moschowitz4 报道了 1 例血栓性血小板减少性紫癜(TTP)患者，之后，世界各地陆续出现报道。TTP 是由于某些因素作用下，von Willebrand 因子 金属蛋白裂解酶(ADAMTS13)功能异常，导致 vWF(von Willebrand 因子)多聚体分解障碍，vWF 多聚体异常增多，继而引起血小板在内皮下层大量粘附，血栓广泛形成。TTP 患者体内 ADAMTS13 功能异常的机制包括 ADAMTS13 抑制性抗体的存在5 和 ADAMTS13 基因表达异常6。另外，内皮细胞损伤也可以是导致vWF 多聚体增多的原因7。TTP 的临床表现包括五大主征:血小板减少、微血管溶血、神经精神症状、发热和肾功能异常。神经精神症状在某些患者中为首发突出临床表现。神经精神症状出现的基本病理生理改变是中枢神经系统内广泛微小血管损伤、透明样血栓形成，引起脑组织不同程度的缺血缺氧反应8。神经精神症状包括头痛、头晕、肢体麻木无力、抽搐发作、语言障碍、精神行为异常、视力障碍和意识不清等。头部影像学检查并无特异性，早期可为正常，随着病情进展，头部 MRI 可以出现颅内多发小片状长 T1、长 T2异常信号，病灶弥散，同时累及幕上和幕下脑组织9。本文收集的 26 例 TTP 患者，早期分别被诊断为病毒性脑炎、脑血管病和流行性出血热，分析原因可能如下:神经系统症状首发且为突出临床表现，26 例患者分别以发热、头痛、癫痫发作、精神异常、意识障碍和肢体麻木无力起病，神经系统症状突出且严重;不伴有内科系统症状或伴发内科系统症状轻微，42.3%患者伴发内科系统症状，包括贫血貌和出血点，大部分(92.3%)患者早期肾功能正常;辅助检查缺乏特异性，TTP 早期患者血液学检查可以只表现为贫血和或血小板减少;头部影像学检查大多无明确病灶;临床医生对此病缺乏足够的了解和重视，TTP 是临床相对少见疾病，临床表现复杂多样，导致许多医生特别神经科医生对此病认识不足。尽管上述病例由于诸多原因早期易被诊断为神经系统疾病，但仍有如下线索提示 TTP 的可能:临床症状重而脑脊液改变轻，14 例诊断为病毒性脑炎患者，12 例行腰穿检查，当时均有不同程度意识障碍，但脑脊液表现轻微，脑脊液压力正常(10 例)或轻度升高(2例)，脑脊液白细胞正常(5 例)或轻度升高(7 例)，脑脊液蛋白正常(6 例)或轻度升高(6 例);病情进展迅速，不能用单纯神经系统疾病来解释，26 例患者中有 17 例在发病 1 周内即出现意识障碍，病情演变不能完全用所诊断的神经系统疾病来解释;早期诊断为缺血性脑血管病的患者(脑梗死和 TIA 发作)，与常见血管病相比，发病年龄早，多无脑血管病危险因素，病变定位提示多条血管损伤。2 例早期诊断为脑出血的患者，非高血压和脑动脉硬化脑出血的常见部位，1 例为多灶出血;血液系统异常，26 例患者的血常规均提示不同程度的贫血和血小板减少，用神经系统疾病不能解释。以往文献报道，早期进行血浆置换治疗有效率可以达到 79%。本研究 12 例患者进行了血浆置换，9 例患者治愈，死亡率为 25%，而未进行血浆置换组，死亡率高达 71.4%，两组间有明显的统计学差异，进一步证实了血浆置换的有效性。本组 26 例患者，治愈率仅为 50%，考虑原因如下:以往的研究发现 TTP 患者出现神经系统并发症往往提示预后较差;早期诊治延误，患者未能及时进行血浆置换治疗。因此，临床医生接诊不典型脑炎和脑血管病患者，尤其伴有血液系统异常时，应想到 TTP 的可能，及时进行外周血涂片，另外，即使早期结果正常，也要监测血常规和肝肾功能，尽早明确诊断，进行血浆置换治疗。参考文献 1Meloni G，Proia A，Antonini G，et al Thrombotic thrombocytope-nic purpura:prospective neurologic，neuroimaging and neurophys-iologic evaluationJ Haematologica，2001，86(11):1194 1199 2Sarodic R，Gottschall JL，Aster RH，et al Thrombotic thrombocy-topenic purpura:early and late responders J A M J Heamatolo-09Chin J Nerv Ment DisVol 37，No 2February 2011gy，1997，54(2):102 107 3张之南，沈悌 血液病诊断及疗效标准M 第三版 北京:科学出版社，2008 4Moake JL Moschowitz，multimers，and metalloproteaseJ NEngl J Med，1998，339(22):1629 1631 5Tsai HM，Lian EC Antibodies to von Willebrand factor-cleavingprotease in acute thrombotic thrombocytopenic purpuraJ N En-gl J Med，1998，339(22):1585 1594 6Studt JD，Kremer Hovinga JA，Alberio L，et al von Willebrandfactor-cleaving protease(ADAMTS13)activity in thrombotic mi-croangiopathies:diagnostic experience 2001/2002 of a single re-search laboratoryJ Swiss Med Wkly，2003，133(23 24):325 332 7Romani DE，Fijnheer R，Brinkman HJ，et al Endothelial cell ac-tivation in thrombotic thrombocytic purpura(TTP):a prospectiveanalysis J Br J Haematology，2003，123(3):522 527 8Case records of the Massachusetts general hospital，Case 30-1991NEJM，1991，325(4):265 9Moake JL，Chow TW Thrombotic thrombocytic purpura:Under-standing a disease no longer rare AMJ Med Sci，1998，316(2):105(收稿日期:2010 07 06)(责任编辑:李立櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆)(上接第 87 页)瞳孔直径约 3.5 mm，对光反射迟钝，晶体及玻璃体透明，眼底视盘圆，色淡红，界清，C/D 大约 0.3，A:V=2:3，视网膜无出血、渗出、水肿，黄斑中心凹反光不清。眼球运动正常，无眼震。神经科体检:颅神经检查正常，四肢肌张力、肌力正常，双上肢腱反射(+)，右下肢腱反射(+)，左下肢腱反射(+)，双侧巴氏征阴性，胸 4 水平以下痛觉减退，双侧指鼻试验及跟膝胫试验正常，左侧腹壁反射较右侧减弱，左侧提睾反射较右侧减弱。入院考虑:球后视神经炎，视神经脊髓炎待排。入院后予甲基强的松龙抗炎，金纳多改善循环，弥可保、VitB1、肌苷营养神经，核黄素等治疗，2 周后患者视力轻度改善，右眼 0.06，左眼 0.15，眼底无明显变化。神经科查体基本同前。12辅助检查:血尿粪常规、生化大致正常。腰穿:压力 145 mmH2O，常规:无色，透明，潘氏试验:阴性，白细胞计数:0 106/L，红细胞:无，未检出隐球菌。生化:葡萄糖:3.99 mmol/L(外周血糖:5.3 mmol/L)，氯:118.1 mmol/L，蛋白:345 mg/L，免疫球蛋白IgG 指数:0.65，寡克隆区带电泳:阴性。视野检查:左眼:生理盲点旁绝对性暗点较著，右眼:中心较大片绝对性暗点。视觉诱发电位:双侧视觉传导通路功能异常(视交叉前)。棋盘翻转刺激:全视野刺激:左右眼波形分化差，左右眼 P100 波幅侧差小于50%;左右半视野刺激眼间差:左半视野:左右眼分化一般，左右眼 P100 波幅侧差小于 50%。右半视野:左右眼分化欠佳，左右眼 P100 波幅侧差小于 50%。视野刺激眼内左右侧间差:左右半侧视野 P100 波幅侧间差小于50%;左右半侧视野 P100 波幅侧间差大于 50%;闪光刺激:左右眼波形分化欠佳。MRI 检查:颅脑及视神经 MRI 平扫:颅脑 MRI 平扫未见明显异常;眼球、眶内未见占位病变;视交叉、视束及鞍区未见明显异常(如图 1)。胸椎 MR 平扫:未见明显异常(如图 2)。13基因诊断:131基因组 DNA 提取抽取患者及无关正常个体 2 mL 外周静脉血，采用 TIANamp DNA 抽提试剂盒(北京，TIANGEN)提取外周血白细胞基因组 DNA(内含线粒体 DNA)，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。132PCR 扩增及突变检测引物序列见表 1。反应总体积为25 L，包 括 基 因 组 DNA100 ng、10 PCR 缓 冲 液 2.5 L、10 mmol/L dNTP 0.5 L 和 Taq 酶1.25 U;反应条件为94 变性10 min，94 变性 1 min，60 退火 1 min，72 延伸 2 min，共 30个循环，最后72 延伸7 min。所得 PCR 产物进行测序发现患者线粒体 11778 位点突变:由 G 突变为 A;线粒体 3460、14484 位点未见突变(如图 3)。确诊为 LHON。图 1颅脑及视神经 MRI图 2胸椎 MR 平扫(下转第 96 页)19中国神经精神疾病杂志2011 年 第 37 卷 第 2 期